Streszczenie

pęcherz nadreaktywny jest częstym i uciążliwym schorzeniem. Leki antymuskarynowe, jako klasa, są podstawą leczenia pęcherza nadreaktywnego. Oferują one znaczną poprawę objawów i jakości życia pacjentów. Antymuskaryny są na ogół dobrze tolerowane z łagodnymi i przewidywalnymi skutkami ubocznymi. Dostępne leki przeciwmuskarynowe mają niewielkie, ale istotne statystycznie, różnice w ich skuteczności i profilach tolerancji., W praktyce klinicznej, znalezienie środka, który oferuje optymalną równowagę skuteczności i skutków ubocznych dla indywidualnego pacjenta pozostaje głównym wyzwaniem.

1. Wprowadzenie

pęcherz nadreaktywny (OAB) jest schorzeniem dolnych dróg moczowych, charakteryzującym się objawami parcia naglącego, z lub bez parcia na nietrzymanie moczu, zwykle z częstością i oddawaniem moczu w nocy. Ten kompleks objawów znacząco wpływa na jakość życia pacjenta. W większości przypadków podstawową patofizjologią jest mimowolne skurcze wypieracza w fazie przechowywania cyklu pustego .,

prawidłowy skurcz pęcherza moczowego podczas oddawania moczu polega na stymulacji receptorów muskarynowych mięśnia wypieracza przez acetylocholinę (Ach). Rola Ach w patogenezie mimowolnych skurczów w fazie magazynowania jest nieuchwytna. Pomimo faktu, że detrusor może kurczyć się samoistnie, w wyniku wewnętrznej aktywności miocytu lub małych jednostek komórek mięśni gładkich, Ach jest nadal uwalniany z nerwów lub ze źródeł nienieurogennych, takich jak urothelium. Należy wziąć pod uwagę bezpośredni lub pośredni wpływ Ach ., Receptory muskarynowe znajdują się również na przedsynaptycznych zaciskach nerwowych do pęcherza moczowego, uczestnicząc w regulacji uwalniania nadajnika. Obecnie coraz więcej dowodów wskazuje na istotną rolę szlaków afferent w patofizjologii mimowolnych skurczów wypieraczowych . Leki przeciwmuskarynowe, które blokują receptory muskarynowe, są leczeniem z wyboru w przypadku pęcherza nadreaktywnego od dziesięcioleci. Wpływają one na kontrolę efferent na skurcz wypieracza, ale coraz więcej dowodów sugeruje również rolę w regulacji afferent pathways.,

istnieje kilka podtypów receptorów muskarynowych. Ludzki detrusor zawiera głównie podtypy M2 i M3 . Dostępne leki przeciwmuskarynowe różnią się selektywnością receptorów muskarynowych.

oksybutynina , Tolterodyna , propiweryna , solifenacyna , daryfenacyna , trospium i fezoterodyna są lekami przeciwmuskarynowymi dopuszczonymi do stosowania w leczeniu OAB. Dowody na skuteczność i bezpieczeństwo tych czynników jako klasy jest przegląd tutaj, a kwestie dotyczące ich zastosowania klinicznego są omówione.

2., Materiały i metody

aktualna literatura na temat skuteczności i bezpieczeństwa antymuskarynek została przejrzana przez Medline / PubMed w poszukiwaniu odpowiednich artykułów, opublikowanych w języku angielskim w latach 1980-2010.

3. Wyniki i dyskusja

3.1. Antymuscarinics
3.1.1. Oksybutynina

oksybutynina jest pierwszą antymuskaryną stosowaną w leczeniu OAB. Oprócz działania antymuskarynowego, oksybutynina w dużych dawkach wywiera działanie zwiotczające mięśnie i miejscowe znieczulenie .,

oksybutynina jest teraz dostępna w postaci doustnej, natychmiastowej (IR) i o przedłużonym uwalnianiu (ER), a także w dwóch postaciach przezskórnych, plastrze i żelu. Badano również dopęcherzową postać oksybutyniny .

preparat oksybutynina IR był pierwszą, która weszła do praktyki klinicznej. Pomimo zadowalającej skuteczności, znaczna częstość występowania suchości w jamie ustnej, najczęstsze i uciążliwe działanie niepożądane oksybutyniny o natychmiastowym uwalnianiu, ograniczyły jego tolerancję. Nowsze preparaty mające na celu wyeliminowanie szczytów stężenia oksybutyniny i jej metabolitów w celu zmniejszenia związanych z tym skutków ubocznych.,

preparat oksybutyniny w postaci ER zapewnia płynny profil stężenia w osoczu w ciągu 24-godzinnego okresu dawkowania, ułatwiając podawanie raz na dobę. Stąd, biorąc pod uwagę ogólną skuteczność/tolerancję i elastyczność dawkowania, oksybutynina ER stanowi alternatywę w pierwszej linii farmakoterapii dla OAB . Ogólnie rzecz biorąc , jak wykazano w badaniu OPERA, oksybutynina ER ma umiarkowanie większą skuteczność niż tolterodyna ER w najczęściej przepisywanej dawce., W badaniu OBJECT, oksybutynina ER była skuteczniejsza niż tolterodyna IR w punktach końcowych nietrzymania moczu, całkowitego nietrzymania moczu i epizodów częstości oddawania moczu .

preparat transdermalny oksybutynina (OXY-TDS) oferuje pacjentom z nietrzymaniem moczu skuteczną, bezpieczną i dobrze tolerowaną opcję leczenia objawów pęcherza nadreaktywnego . Ponieważ OAB przyczynia się do zmniejszenia wydajności pracy z powodu przerw w pracy, a także zmęczenia, stosowanie OXY-TDS może spowodować poprawę wydajności, gdy pacjenci otrzymują 3.,9 mg/dobę poprzez nałożenie systemu transdermalnego dwa razy w tygodniu przez okres do 6 miesięcy .

żel do stosowania miejscowego z chlorkiem oksybutyniny (OTG) został zatwierdzony w styczniu 2009 roku przez Amerykańską FDA. OTG został zaprojektowany w celu zapewnienia stałego stężenia oksybutyniny w osoczu podczas codziennego stosowania, korzystnie zmieniając krążący metabolit N-desetylooksybutyniny na stosunek oksybutyniny, minimalizując w ten sposób niekorzystne działanie antymuskarynowe preparatów doustnych. Zastosowanie biokompatybilnego systemu podawania zmniejszało również reakcje skórne w miejscu podania związane z innymi dostępnymi formami podawania przezskórnego., OTG stanowi skuteczną, bezpieczną i wygodną alternatywę dla innych preparatów oksybutyniny i doustnych środków przeciwmuskarynowych do leczenia OAB .

Co ciekawe, wszystkie wyżej wymienione preparaty oksybutyniny okazały się bardziej skuteczne niż oksybutynina IR w odpowiednich badaniach.

3.1.2. Tolterodine

Tolderodine jest powszechnie przepisywany antymuskarynowe i, to był pierwszy specjalnie opracowany do leczenia OAB. Tolterodyna nie jest selektywna dla żadnego podtypu receptora muskarynowego, ale wykazuje selektywność dla pęcherza moczowego nad gruczołami ślinowymi in vivo .,

preparat IR był dostępny najpierw, ale ER, podawany raz na dobę, preparat został później zaprojektowany. Jego skuteczność i tolerancja zostały udowodnione w wielu badaniach . Tolterodine oferuje znaczną poprawę objawów nadreaktywności pęcherza moczowego i jakości życia, mając jednocześnie korzystny profil bezpieczeństwa. Wkrótce stał się złotym standardem w klasie, lekiem, z którym wszystkie inne są porównywane, podczas ich rozwoju klinicznego.,

oksybutynina i tolterodyna, do stosunkowo niedawnych lat najczęściej przepisywane leki przeciwmuskarynowe, okazały się mieć podobne skuteczność w ogólnych populacjach OAB , jak również w określonych subpopulacjach określonych przez ciężkość wyników urodynamicznych .

3.1.3. Propiweryna

Propiweryna, inny antagonista receptora muskarynowego, również hamuje kanały Ca++ typu L w wysokich stężeniach .,

Propiweryna ma podobną skuteczność do oksybutyniny i tolterodyny, podobną tolerancję i wpływ na jakość życia jak tolterodyna, ale lepszy profil tolerancji niż oksybutynina . Ten lek jest dobrze tolerowany .

Propiweryna i oksybutynina są skuteczne u dzieci z nietrzymaniem moczu z powodu pęcherza nadreaktywnego i propiweryna jest oficjalnie zatwierdzona w niektórych krajach do stosowania u dzieci. Alloussi et al. oceniono istniejące dowody na stosowanie leków przeciwmuskarynowych u dzieci. Doszli do wniosku, że badania wysokiej jakości są nadal ograniczone, a wyniki różnią się znacznie w przypadku leków przeciwmuskarynowych., Fakt ten jest związany z różnymi poziomami dowodów i stopniami rekomendacji dla dzieci dla oksybutyniny (3 C), propiweryny (1 B/C), tolterodyny (3 C) i chlorku trospium (3 C), przyznanymi przez Międzynarodową konsultację ds. nietrzymania moczu. Epizody nagłego parcia na dobę były znacząco zmniejszone od początku do 12 tygodni leczenia propiweryną w porównaniu z placebo. Drugorzędowe punkty końcowe, w tym suma stopnia nasilenia parcia na 24 h, stopnia nasilenia parcia na 24 h i częstości cofania w ciągu dnia, również uległy znacznej poprawie w grupie otrzymującej propiwerynę .

3.1.4., Daryfenacyna

Daryfenacyna jest antymuskaryną o najwyższej selektywności podtypu receptora M-3. Długotrwałe leczenie daryfenacyną wiązało się z istotną i klinicznie istotną poprawą jakości życia pacjentów z nietrzymaniem moczu z parciem („mokry” OAB) w ciągu 2 lat . W badaniu z udziałem pacjentów, którzy byli niezadowoleni z wcześniejszego leczenia ER oksybutyniną lub tolderodyną ER, postrzeganie punktacji stanu pęcherza moczowego (PPBC) i objawów OAB uległo znaczącej poprawie, a satysfakcja była wysoka podczas leczenia daryfenacyną w dawce 7,5 lub 15 mg ., Haab w kompleksowym przeglądzie opisał dobry profil skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa tego leku.

3.1.5. Solifenacyna

analiza zbiorcza czterech randomizowanych, kontrolowanych placebo badań III fazy solifenacyny u pacjentów z OAB bez nietrzymania moczu wykazała znaczącą poprawę objawów i zmniejszenie objętości krwi po 12 tygodniach leczenia .

jak solifenacyna porównuje się z dłużej ustalonymi lekami przeciwmuskarynowymi? Jedno porównanie ” nowych „(solifenacyny i daryfenacyny) i” starych ” środków antymuskarynowych wykazało, że dwa pokolenia leczenia miały podobną skuteczność ., Randomizowane, podwójnie zaślepione badanie wykazało, że solifenacyna jest lepsza od kapsułkowanej postaci tolterodyny ER w większości wyników skuteczności . Większość działań niepożądanych miała charakter łagodny lub umiarkowany, jednak znacznie większy w przypadku solifenacyny, a przerwanie leczenia było porównywalne i małe w obu grupach. W tym badaniu badano zarówno zatwierdzone dawki solifenacyny, 5 mg i 10 mg, i dlatego krytykowano za stosowanie dawek nieporównywalnych bezpośrednio z tolterodyną 4 mg., W poddanalizie tego badania porównano następnie solifenacynę w dawce 5 mg i tolderodynę w dawce 4 mg i lepiej odzwierciedlono wyniki leczenia z dawkami najczęściej stosowanymi w praktyce klinicznej, przynajmniej na początku leczenia. Stwierdzono, że po 4-tygodniowym okresie leczenia solifenacyna w dawce 5 mg znacznie poprawiła objawy nietrzymania moczu i zmniejszyła stosowanie wkładek z nietrzymaniem moczu w porównaniu z tolterodyną. W innym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu Cardozo et al. stwierdzono, że solifenacyna znacznie zmniejszyła liczbę epizodów nagłego parcia i problemów z pilnością i była dobrze tolerowana., Leczenie było skuteczne już w 3. dniu.

Solifenacyna jest pierwszą antymuskaryną, która wykazała znaczną poprawę czasu ostrzegawczego w dużym badaniu klinicznym OAB przeprowadzonym w celu oceny czasu ostrzegawczego i zmiennych dzienników w tej samej badanej populacji .

stosunkowo niedawno kompleksowy przegląd solifenacyny stwierdził, że środek ten był skuteczny w leczeniu OAB z nietrzymaniem moczu .

3.1.6. Trospium

chlorek Trospium jest czwartorzędowym Związkiem amonowym., Nie przenika przez barierę krew-mózg, dlatego nie przewiduje się działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego . Lek ten znacznie zmniejsza UUI i częstotliwość w porównaniu z placebo . W porównaniu z tolderodyną, trospium zmniejszało częstość występowania epizodów oddawania moczu i nietrzymania moczu. Chlorek trospium o przedłużonym uwalnianiu 60 mg, nowa postać tego związku o zmodyfikowanym uwalnianiu, umożliwia podawanie raz na dobę, potencjalnie zwiększając zgodność z leczeniem i poprawiając jego profil skuteczności klinicznej/tolerancji w porównaniu z postacią o natychmiastowym uwalnianiu . Cardozo et al., w niedawnej publikacji podkreślono, że stopień metabolizmu tego leku jest niski i niezależny od układu izoenzymu cytochromu P450 w wątrobie. Ten profil farmakodynamiczny dodatkowo upraszcza podejmowanie decyzji w sytuacjach polifarmacji, takich jak pacjenci wielonarządowi i pacjenci w podeszłym wieku. Ponadto, z zastrzeżeniem głównie eliminacji nerkowej w postaci niezmienionej, chlorek trospium zachowuje swoją farmakologiczną aktywność w pęcherzu moczowym, a miejscowe działanie na receptory muskarynowe urothelium powinno przyczyniać się do jego wczesnego początku i trwałej skuteczności w kontrolowaniu parcia naglącego.

3.,1.7. Fezoterodine

Fezoterodine to najnowsza antymuskarynka do leczenia OAB. Fezoterodyna jest prolekiem. Jest ona szybko i intensywnie hydrolizowana przez niespecyficzne esterazy, omijając w ten sposób układ CYP, do 5-hydroksymetylo tolderodyny (5-HMT), która jest również aktywnym metabolitem tolderodyny. Co ciekawe, ponieważ formowanie 5-HMT z fezoterodyny następuje poprzez wszechobecne nieswoiste esterazy, szybkość hydrolizy fezoterodyny może być bardziej jednolita i kompletna.

wstępne dane z badań fazy 2 wykazały, że fezoterodyna była skuteczną i dobrze tolerowaną terapią dla OAB ., W kolejnych badaniach klinicznych fezoterodyna w dawkach 4 i 8 mg / dobę konsekwentnie przewyższała placebo pod względem poprawy objawów nadreaktywności pęcherza, przy czym 8 mg/dobę wykazywało znacznie większe efekty niż 4 mg / dobę . Obie dawki były bezpieczne i dobrze tolerowane, z małą ogólną częstością występowania działań niepożądanych. Tolerancja jest porównywalna do tolerancji tolderodyny (ER) .,

w analizie postcoc zbiorczych danych z dwóch badań klinicznych obejmujących 1548 kobiet z pęcherzem nadreaktywnym, fezoterodyna w dawce 4 mg i 8 mg oraz tolderodyna wykazały znaczącą poprawę we wszystkich ocenianych zmiennych dotyczących pamiętnika pęcherza moczowego i większy odsetek odpowiedzi w porównaniu z placebo. Fezoterodyna w dawce 8 mg była znacznie skuteczniejsza niż fezoterodyna w dawce 4 mg i tolderodyna ER w poprawie epizodów UUI i wstrzemięźliwości dni w tygodniu . Ostatnio w badaniu FACT study, prowadzonym z grupą kontrolną placebo, porównano skuteczność i tolerancję fezoterodyny w dawce 8 mg z tolderodyną w dawce 4 mg., Badanie to miało na celu ocenę wyższości fezoterodyny nad tolderodyną ER w leczeniu objawów OAB i objęło 1697 pacjentów. W badaniu tym stwierdzono, że u pacjentów z OAB, fezoterodyna w dawce 8 mg wykazywała większą skuteczność w porównaniu z tolderodyną w dawce 4 mg i placebo w zmniejszaniu epizodów UUI oraz w poprawie większości wyników zgłoszonych przez pacjenta. Obie aktywne metody leczenia były dobrze tolerowane . W innym niedawnym badaniu oceniano elastyczną dawkę fezoterodyny. Wśród 516 leczonych pacjentów około 50% opowiedziało się za zwiększeniem dawki do 8 mg w 4.tygodniu leczenia., W badaniu stwierdzono, że elastyczna dawka fezoterodyny znacząco poprawiała jakość życia związane z objawami OAB (HRQOL) oraz stopień zadowolenia z leczenia i była dobrze tolerowana u pacjentów z OAB, którzy byli niezadowoleni z wcześniejszego leczenia tolderodyną .

3.2. Skuteczność i bezpieczeństwo

obecnie dostępne leki przeciwmuskarynowe wykazały skuteczność i bezpieczeństwo w dobrze zaprojektowanych, kontrolowanych badaniach przeprowadzonych podczas ich rozwoju klinicznego., Znaczące działanie placebo obserwowane w badaniach OAB i częste przerywanie leczenia w praktyce często budziły wątpliwości dotyczące prawdziwej skuteczności i / lub bezpieczeństwa tej grupy leków. Przeglądy systematyczne i metaanalizy istniejących danych starały się wyjaśnić niepewność.

opublikowali systematyczny przegląd randomizowanych kontrolowanych badań porównujących leki przeciwmuskarynowe z placebo w leczeniu OAB., Autorzy doszli do wniosku, że leczenie lekami przeciwmuskarynowymi zapewniło znaczną poprawę objawów OAB, takich jak epizody nietrzymania moczu z parcia i częstość oddawania moczu w porównaniu z placebo. Wykazano również istotną poprawę parametrów urodynamicznych w porównaniu z placebo. Jednak wielkość efektu leczenia była mniejsza niż przewidywana na podstawie doświadczeń klinicznych dotyczących leków przeciwmuskarynowych. Możliwe wyjaśnienie tego jest wspólne połączenie leczenia i szkolenia pęcherza w praktyce klinicznej., W większości badań klinicznych nie uwzględniono formalnego treningu pęcherza moczowego.

a 2005 systematic review of 52 randomized, controlled trials by Chapple et al. , który został zaktualizowany o więcej badań w 2008 roku, wykazały, że antymuskaryny, jako klasa, znacznie zmniejszają epizody parcia na nietrzymanie moczu, dzięki czemu wielu pacjentów na kontynencie i zapewniają znaczną poprawę jakości życia. Zmniejszają one również nasilenie pilności i zmniejszają częstość oddawania moczu. Poszczególne leki przeciwmuskarynowe były skuteczne w co najmniej jednym z miar wyników zawartych w przeglądach., Profile każdego leku i dawki różnią się i powinny być brane pod uwagę przy podejmowaniu decyzji dotyczących leczenia. Pomimo obfitości dowodów na krótkoterminową skuteczność leków przeciwmuskarynowych, Chapple et al. zauważono brak wiedzy na temat zagadnień przewlekłego leczenia, biorąc pod uwagę, że followup w większości badań jest krótki.

różnice w skuteczności leków przeciwmuskarynowych często osiągały znaczenie statystyczne w badaniach klinicznych., Niemniej jednak skala tych różnic nie jest łatwo doceniana w codziennej praktyce klinicznej i wielu lekarzy uważa leki z tej klasy za „porównywalne” pod względem skuteczności. Według metaanalizy Novara et al. , skuteczność dostępnych antymuskarynek jest porównywalna. Niemniej jednak, jeśli brane są pod uwagę czynniki takie jak bezpieczeństwo, tolerancja i koszty, oksybutynina ER, tolterodyna ER 4 mg, solifenacyna 5 mg lub solifenacyna 10 mg można uznać za wybór leczenia pierwszego rzutu., Daryfenacyna 15 mg i fezoterodyna 4 mg są alternatywami, chociaż potrzebne są więcej danych. W przypadku braku skuteczności leku pierwszego rzutu ER, fezoterodyna w dawce 8 mg i solifenacyna w dawce 10 mg mogą być leczeniem drugiego rzutu, biorąc pod uwagę, że ich skuteczność jest lepsza i tylko niewielki kompromis w tolerancji.

jeśli chodzi o bezpieczeństwo, antymuskaryny są ogólnie bezpieczne . „Starsze” leki oksybutynina i tolterodyna zostały dokładniej zbadane . Działania niepożądane są spowodowane wiązaniem receptorów muskarynowych w narządach innych niż pęcherz moczowy., Wpływ antymuskarynek na gruczoły ślinowe są odpowiedzialne za najczęstszy i uciążliwy efekt uboczny, suchość w ustach. Inne działania niepożądane obejmują zaparcia, niewyraźne widzenie, senność, zawroty głowy i zaburzenia funkcji poznawczych. Nieleczona jaskra z bliskim kątem przesączania jest przeciwwskazaniem do stosowania leków przeciwmuskarynowych.,

niewielkie różnice w profilach bezpieczeństwa istniejących leków przeciwmuskarynowych zależą od ich selektywności dla określonych podtypów receptorów muskarynowych, selektywności dla pęcherza moczowego w porównaniu do gruczołów ślinowych, ich lipofilności i zdolności do przekraczania bariery krew-mózg, a także ich właściwości farmakokinetycznych.

dowody z kontrolowanych badań sugerują, że leki przeciwmuskarynowe są dobrze tolerowane w porównaniu z placebo, z wyjątkiem oksybutyniny o natychmiastowym uwalnianiu (IR)., Tolterodyna o przedłużonym uwalnianiu (ER) jest jedynym preparatem o mniejszej liczbie przerwań leczenia w porównaniu z placebo, co właśnie osiągnęło znaczenie statystyczne.

ogólnie rzecz biorąc, preparaty o przedłużonym uwalnianiu są lepiej tolerowane niż preparaty o natychmiastowym uwalnianiu. W przypadkach, gdy suchość w jamie ustnej jest nie do zniesienia w przypadku stosowania preparatów doustnych, alternatywą może być transdermalna oksybutynina, ale, niestety, reakcje w miejscu podania są częste w przypadku plastra oksybutynina ., Uważa się, że solifenacyna i daryfenacyna są związane z wyższym wskaźnikiem zaparć w porównaniu z innymi lekami przeciwmuskarynowymi. Niemniej jednak, niedawna metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań wykazała wysokie współczynniki szans na zaparcia, w porównaniu z placebo, dla innych leków, jak również .

działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego są niepokojące podczas przepisywania leków przeciwmuskarynowych do leczenia OAB, szczególnie w wrażliwych populacjach, takich jak osoby w podeszłym wieku i z zaburzeniami czynności OUN, pacjenci z pęcherzem neurogennym. Dowody na zaburzenia funkcji poznawczych po zastosowaniu oksybutyniny są przekonujące ., Oczekuje się, że daryfenacyna z małą penetracją OUN i selektywnością dla M3 w stosunku do podtypu receptora muskarynowego M1 spowoduje mniejsze zaburzenia funkcji poznawczych. Rzeczywiście, w krótkotrwałym badaniu daryfenacyna nie miała żadnego wpływu na funkcje poznawcze . Ponadto w przeglądzie dostępnej literatury stwierdzono, że daryfenacyna nie powoduje upośledzenia pamięci wśród innych funkcji poznawczych. Chlorek Trospium to kolejny lek, który nie przekracza bariery krew-mózg, a w ostatnich badaniach był niewykrywalny w starszym ludzkim ośrodkowym układzie nerwowym ., Fezoterodyna jest znacznie mniej lipofilna niż tolderodyna, która ma minimalne lub nie ma efektów poznawczych.

Wiązanie się receptorów muskarynowych w sercu może prowadzić do działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego, a stosowanie leków przeciwmuskarynowych wiąże się z wydłużeniem odstępu QT. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu krzyżowym tolterodyna istotnie zwiększała częstość akcji serca w porównaniu z placebo, a daryfenacyna nie wpływała na częstość akcji serca w porównaniu z placebo. Daryfenacyna nie wydłuża odstępu QT/QTc ., Starsze badanie wykazało, że oksybutynina nie jest związana z skorygowanym wydłużeniem odstępu QT i jest mało prawdopodobne, aby wywoływała komorowe zaburzenia rytmu serca . Wydaje się, że tolterodyna nie ma istotnego klinicznie wpływu na odstęp QT . Propiweryna powodowała statystycznie istotne zwiększenie średniego odstępu QTc, ale bez klinicznych zaburzeń rytmu serca . Najnowszy lek przeciwmuskarynowy fezoterodyna nie jest związany z wydłużeniem odstępu QTc ani innymi zaburzeniami EKG w dawkach terapeutycznych lub ponadterapeutycznych ., W badaniu z warunkami życia rzeczywistego, to znaczy z włączeniem dużej liczby pacjentów z chorobami współistniejącymi układu sercowo-naczyniowego i przyjmowaniem kilku innych leków, skuteczne terapeutycznie dawki solifenacyny nie zwiększały częstości akcji serca ani ciśnienia krwi .

3.3. Specjalne problemy leczenia
3.3.1. Zgodność leczenia

pomimo akceptowalnego wskaźnika przerwania leczenia w badaniach klinicznych, zgodność leczenia w rzeczywistości, szczególnie w przypadku długotrwałego leczenia, jest niska., Na przykład, w aptece dispensing records review for antimuscarin agents from January 2003 to December 2006 przeprowadzonej dla United States Military Health System National Capital Region, 35% pacjentów OAB nie uzupełniło w pełni refundowanej recepty na leki przeciwmuskarynowe . W innym badaniu 44,5% pacjentów nie odnowiło pierwszej recepty na leki przeciwmuskarynowe . W badaniach obserwacyjnych, w warunkach rzeczywistego życia, częstość przerwania leczenia tolterodyną wynosiła na przykład aż 49% W 6-miesięcznej obserwacji ., Ogólnie rzecz biorąc, trzymanie się substancji o przedłużonym uwalnianiu jest znacznie lepsze niż środków o natychmiastowym uwalnianiu.

niska zgodność z leczeniem może być spowodowana niewystarczającą skutecznością leku, nieznośnymi skutkami ubocznymi, słabą edukacją i monitorowaniem pacjentów oraz problemami z kosztami. Wśród tych powodów suchość w ustach jest najbardziej powszechne . W codziennej praktyce klinicznej niezaspokojone oczekiwania mogą stanowić kolejną ważną przyczynę przerwania leczenia ., Wybór odpowiedniego leku dla każdego pacjenta, takiego, który oferuje najlepszą równowagę między skutecznością a zdarzeniami niepożądanymi, byłby bardzo ważnym krokiem w poprawie przestrzegania leczenia. Edukacja pacjentów na temat OAB i jego leczenia oraz zapewnienie pacjenta w przypadku wystąpienia działań niepożądanych stanowią inne ważne strategie poprawy zgodności. Realistyczne oczekiwania pacjentów z leczenia są warunkiem sukcesu leczenia.

3.3.2., Elastyczność dawkowania

elastyczność dawkowania oferuje zaletę indywidualnie dopasowanego leczenia w celu osiągnięcia optymalnej równowagi między skutecznością a zdarzeniami niepożądanymi. Stwierdzono, że strategia oparta na żądanym przez pacjenta zwiększaniu dawki konsekwentnie poprawia objawy nadreaktywności pęcherza moczowego. Wpływ elastyczności dawkowania na postępowanie kliniczne z OAB badano w badaniach z zastosowaniem solifenacyny, daryfenacyny i oksybutyniny ER . Pacjenci wnioskujący o zwiększenie dawki zwykle mieli cięższe objawy przed rozpoczęciem leczenia niż ci, którzy nie wnioskowali o zwiększenie dawki., U pacjentów z ciężkimi objawami przed rozpoczęciem leczenia większą korzyść przynosi zwiększona dawka . W badaniach klinicznych około 50% pacjentów prosi o zwiększenie dawki leku . Wybór leku, który oferuje elastyczność dawkowania, wiąże się z rozsądnym podejściem do leczenia pierwszego rzutu.

3.3.3. Przełączanie między lekami Przeciwmuskarynowymi

pomimo faktu, że różnice w skuteczności leków przeciwmuskarynowych w badaniach klinicznych z dużymi populacjami OAB są stosunkowo niewielkie, indywidualny pacjent może odnieść większe korzyści z konkretnego leku niż inny., W kilku badaniach wykazano, że” ratowanie ” osób, które nie reagują na jeden lek z drugim. Na przykład wykazano, że solifenacyna znacząco poprawia dziennik pęcherza moczowego i zwalidowane wyniki jakości życia u kobiet z nietrzymaniem moczu z parcia, które nie reagowały na lek lub nie tolerowały oksybutyniny IR . Leczenie solifenacyną u pacjentów z resztkowym parciem naglącym po co najmniej czterotygodniowym cyklu stosowania tolterodyny w dawce 4 mg wiązało się ze znaczną poprawą parcia naglącego i innymi udokumentowanymi w dzienniku objawami OAB., U pacjentów leczonych solifenacyną stwierdzono również znaczącą poprawę wyników jakości życia i odczuwanego niepokoju OAB . W innym badaniu, punktacja punktowa pęcherza moczowego (PPBC) i objawy OAB ulegały znaczącej poprawie, a satysfakcja była wysoka podczas leczenia daryfenacyną (7,5 / 15 mg) u pacjentów, którzy byli niezadowoleni z wcześniejszego leczenia er oksybutyniną lub tolterodyną . W niedawnym badaniu pacjenci niezadowoleni z tolterodyny otrzymywali fezoterodynę w dawce 4 mg lub 8 mg., Po 12 tygodniach stosowania fezoterodyny, skala percepcji pilności i kwestionariusz pęcherza nadreaktywnego (OAB-q) uległy znaczącej poprawie, a u 80% pacjentów uzyskano satysfakcję.

powyższe badania, pomimo ograniczeń w doborze pacjenta i ogólnej konstrukcji, sugerują, że zmiana między lekami jest rozsądnym podejściem w przypadku niepowodzenia leczenia początkowego u pacjenta.

3.3.4., Bezpieczeństwo w populacji mężczyzn

istotnym problemem podczas rozważania leków przeciwmuskarynowych u mężczyzn z objawami magazynowania dolnych dróg moczowych (LUTS), wskazującymi na nadreaktywność pęcherza moczowego, jest ryzyko zatrzymania moczu. Obawa ta wydaje się szczególnie istotna w przypadku występowania łagodnego rozrostu prostaty. Rzeczywistość jest jednak taka, że leki przeciwmuskarynowe w zalecanych klinicznie dawkach mają niewielki wpływ na ciśnienie oddawania moczu. Doświadczenie kliniczne wykazało, że obawy dotyczące ostrego zatrzymania moczu lub zwiększenia objętości resztkowej są nieuzasadnione ., Częstość zatrzymywania moczu jest minimalna (<1%), nawet u mężczyzn z niedrożnością odpływu pęcherza moczowego, pomimo sporadycznego wzrostu resztkowego moczu u niektórych pacjentów. Z drugiej strony, nie ma ustalonych kryteriów wykluczających pacjentów z ryzykiem zatrzymania akcji serca w związku z leczeniem antymuskarynowym . Konieczne jest przeprowadzenie większej liczby badań z udziałem dużej liczby pacjentów, w tym pacjentów z ciężką niedrożnością., W międzyczasie wydaje się rozsądne oferowanie leków przeciwmuskarynowych, zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z α-blokerami u mężczyzn z łagodną do umiarkowanej niedrożnością i małymi objętościami resztkowymi. Wykazano, że dodanie antymuskarynki do leków blokujących receptory a znacząco poprawia objawy i jakość życia tych pacjentów .

4. Wnioski

leki Antymuskarynowe, jako klasa, są podstawą leczenia pęcherza nadreaktywnego. Zgromadzone dane z badań klinicznych i metaanalizy dowiodły ich skuteczności i bezpieczeństwa., Leki przeciwmuskarynowe oferują znaczną poprawę objawów nietrzymania moczu, parcia naglącego, częstotliwości i oddawania moczu w nocy. Przekłada się to na znaczne korzyści w jakości życia. Leki antymuskarynowe są na ogół dobrze tolerowane z łagodnymi i przewidywalnymi antymuskarynowymi działaniami niepożądanymi. Najczęstsze i uciążliwe z nich, suchość w ustach, nierzadko prowadzi do przerwania leczenia.

dostępne leki przeciwmuskarynowe mają niewielkie, ale statystycznie istotne, różnice w ich skuteczności i profilach tolerancji. Ogólnie rzecz biorąc, wyższe dawki leków, które oferują elastyczność dawki, mają wyższą skuteczność., Tolerancja zależy głównie od selektywności leków dla pęcherza nad innymi narządami, selektywności dla podtypów receptorów muskarynowych i zdolności do przenikania do OUN. Biorąc pod uwagę, że nie ma jeszcze „lekarstwa” na OAB, znalezienie środka, który oferuje optymalną równowagę skuteczności i skutków ubocznych dla indywidualnego pacjenta, pozostaje głównym wyzwaniem w leczeniu OAB.

A., Athanasopoulos jest lub był badaczem, wykładowcą i konsultantem dla firm farmaceutycznych produkujących lub opracowujących leki na objawy dolnych dróg moczowych (Pfizer, Astellas, Ucb, Lilly, Allergan, Bard i Amgen). K. Giannitsas jest lub był badaczem i wykładowcą dla firm farmaceutycznych produkujących lub opracowujących leki na objawy dolnych dróg moczowych(Pfizer, Astellas, Lilly i Allergan).