dyskusja
wyraźna zmienność w przebiegu klinicznym i symptomatologii depresji sugeruje, że zespół ten może wynikać z heterogenicznej etiologii. Ta obserwacja zmotywowała rozszerzającą się literaturę badań wykorzystujących analitykę opartą na danych do identyfikacji podtypów depresji z profili objawów behawioralnych (na przykład patrz (7, 8, 24)., Niemniej jednak, istnieje obecnie kilka przykładów różnicowej odpowiedzi neuronowej wśród podgrup pacjentów z depresją zdefiniowanych a priori przez ich objawy behawioralne (patrz (20, 21)). Związane z depresją wzrosty i spadki apetytu i masy ciała od dawna zostały skodyfikowane jako antypodowe markery diagnostyczne w podręczniku diagnostycznym i statystycznym (np. DSM-5)., Mimo że zmiany apetytu od dawna są uznawane za typowe cechy diagnostyczne depresji, a ostatnio za jedne z najbardziej rozróżniających objawów depresyjnych w analizach podtypów depresji w klasie utajonej (6-8), nie ma danych na temat różnicowej aktywności mózgu wśród osób z depresją wykazujących zwiększone lub zmniejszone apetyty. W niniejszym badaniu zbadano zatem, czy związane z depresją zwiększenie i zmniejszenie apetytu są związane z różnicową aktywnością nerwową w odpowiedzi na bodźce pokarmowe.,
w regionach uwikłanych w neurotopowe reakcje na bodźce pokarmowe (zgodnie z definicją regionów reagujących na żywność mapowanych u zdrowych osób kontrolnych), grupa z obniżonym apetytem wykazywała większą odpowiedź na zdjęcia żywności niż grupa z obniżonym apetytem w lewej korze oczodołowej i obustronnej insuli., W innych obszarach pacjenci z depresją ze zwiększonym łaknieniem wykazywali również zwiększoną aktywność w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej zdrowymi oraz z osobami z depresją ze zmniejszonym łaknieniem w prążkowiu brzusznym, skorupie, pallidum brzusznym i dodatkowych regionach kory okołoczołowej. Nieoczekiwanie nie zaobserwowaliśmy różnic w aktywności hemodynamicznej między osobami z obniżonym apetytem i zdrowymi osobami kontrolnymi w tych regionach., Raczej Grupa obniżająca przygnębiony apetyt wykazywała zmniejszoną aktywność w stosunku do grupy obniżającej przygnębiony apetyt w obustronnej przedniej i środkowej insuli. Najbardziej widoczne efekty były zlokalizowane obustronnie w śródtułowcu, gdzie grupa obniżająca apetyt wykazywała znacznie mniejszą aktywność niż zarówno Grupa obniżająca apetyt, jak i zdrowa grupa kontrolna, z których żadna nie różniła się od siebie.,
zgodnie z naszymi Wynikami większej aktywności w grupie obniżonego apetytu, Literatura neuronaukowa pokazuje, że kora okołoczołowa, prążkowie brzuszne i pallidum brzuszne przyczyniają się do różnych aspektów przetwarzania nagrody, w tym oceny bodźców, motywacji i doświadczenia hedonicznego (11, 15, 17, 25, 26). Każdy z tych regionów był wcześniej zaangażowany zarówno w apetytywne reakcje na bodźce pokarmowe, jak i w patofizjologię depresji., Na przykład, duża Literatura badawcza naczelnych ludzi i nie-ludzi pokazuje, że kora okołoczołowa dynamicznie koduje wartość bodźców w odniesieniu do homeostatycznych potrzeb jednostki (recenzje, patrz (25, 26)). Można to zaobserwować zarówno w badaniach na małpach, jak i na ludziach dotyczących sytości specyficznej dla bodźców, gdzie aktywność kory okołoczołowej jest nasilona dla bodźców, które są nowe i / lub spełniają natychmiastowe potrzeby homeostatyczne, ale maleje wraz z wielokrotnym prezentowaniem bodźca i zmniejszeniem potrzeby fizjologicznej (27)., Ostatnie badania neuroobrazowania u ludzi pokazują, że przednia kora orbitofrontalna może być szczególnie wrażliwa na wtórne wzmocnienia, podczas gdy tylna kora orbitofrontalna może być specyficzna dla pierwotnych wzmocnień (28). W niniejszym badaniu, fotografie (wtórne wzmacniacze) pożywienia (pierwotne wzmacniacze) wywołały hiperaaktywację w grupie z obniżonym zwiększonym apetytem w regionach odpowiadających w przybliżeniu zarówno obszarowi Brodmanna 11 (przednia kora okołooczodołowa), jak i obszarowi Brodmanna 13 (tylna kora okołooczodołowa)., Sugeruje to, że osoby z obniżonym zwiększonym apetytem nadmiernie reagują zarówno na sygnały pokarmowe, jak i na otrzymywanie pokarmu, co może uzasadniać dalsze badania. Co ważne, kora okołoczołowa jest również często związana z poważnymi zaburzeniami depresyjnymi, ponieważ pacjenci z depresją wykazują nieprawidłową objętość kory okołoczołowej i przepływ krwi, a zmiany okołoczołowe zwiększają ryzyko rozwoju depresji (29, 30)., Te neuroanatomiczne i funkcjonalne różnice w depresji mogą być związane z nieprawidłowościami histologicznymi, które wykazano w pośmiertnych badaniach neuropatologicznych kory okołoczołowej w próbkach depresji (31, 32). Podobnie, zarówno nieprawidłowe uczenie się nagrody, jak i anhedonia w depresji są związane z atenuowaną aktywnością i wiązaniem dopaminy w prążkowiu brzusznym (18), regionie znanym z tego, że leży u podstaw zarówno motywacji pokarmowej (tj., Wreszcie, najnowsze dowody z elektrofizjologii gryzoni i neuroobrazowania człowieka pokazują, że pallidum brzuszne jest kluczowym elementem zarówno w doświadczeniu, jak i przewidywaniu hedoniki żywnościowej (15), i jest zamieszane w depresję (33) (patrz materiały uzupełniające do omówienia związku między odkryciami w niniejszym badaniu a klinicznymi ocenami anhedonii badanych).,
przednia warstwa wewnętrzna wykazywała wzór, w którym grupa depresji ze zwiększonym apetytem wykazywała znacznie większą aktywność na zdjęcia pokarmu niż grupa zmniejszonego apetytu, podczas gdy odpowiedź hemodynamiczna grupy zdrowej była pośrednia między dwiema grupami depresji (ryc. 3). Wzór ten prawdopodobnie może odzwierciedlać rolę insuli przedniej jako Centrum Integracji aktywności w ramach nagrody i obwodów międzyrecepcyjnych., Rachunek ten wydaje się zgodny z funkcjonalną łącznością insuli przedniej z wieloma wewnętrznymi sieciami w mózgu, w tym regionami nagrody i międzyreceptywnymi (34). W związku z tym, wzór wyników badań wewnątrznaczyniowych jest ogólnie zgodny z wcześniejszymi eksperymentalnymi dowodami na zmienioną aktywność wewnątrznaczyniową w depresji., Na przykład, zarówno nigdy depresji młodzieży z wysokim rodzinnym ryzykiem depresji i obecnie nawrócony dorosłych z wywiadem poważne zaburzenia depresyjne wykazywały słabszą aktywność w przedniej wewnętrznej i tylnej kory okołooczodołowej do wzroku i smaku czekolady (35, 36)., Podobnie, przednia insula pojawiła się jako obiecujący kandydat do obrazowania biomarkera odpowiedzi na leczenie w depresji, z hipometabolizmem w tym regionie związanym z reakcją na poznawczą terapię behawioralną i hipermetabolizmem związanym z reakcją na farmakoterapię za pomocą escitalopram (20, 21)., W obecnym zbiorze danych znajdujemy również, że aktywność w tym regionie różnicuje podgrupy pacjentów z depresją zdefiniowanych zgodnie z fenotypem behawioralnym (patrz dodatek do omówienia tych ustaleń w odniesieniu do melancholijnych i nietypowych specyfików dla dużych zaburzeń depresyjnych).
w przeciwieństwie zarówno do zdrowych kontrolerów, jak i uczestników ze zwiększonym apetytem związanym z depresją, osoby z zmniejszonym apetytem związanym z depresją wykazywały nieprawidłową aktywność w korze międzykomórkowej., Najbardziej wyraźne różnice zaobserwowano obustronnie w grzbietowej śródtułowia, w pobliżu miejsca uważanego za pierwotną korę smakową u człowieka (37) i gdzie projekcje nerwu błędnego z trzewnej pierwszej synapsy w korze mózgowej poprzez połączenia w pniu mózgu i wzgórzu (38). Mid-insula wielokrotnie wykazano odgrywać rolę w interocepcji (tj. termin odnoszący się szeroko do percepcji i integracji sygnałów autonomicznych, humoralnych i immunologicznych związanych ze stanem homeostatycznym)., Co ciekawe, ten sam region grzbietowej Środkowej insuli zaobserwowanej tutaj również wykazywał homeostatycznie czułe odpowiedzi specyficzne dla kategorii na zdjęcia żywności we wcześniejszym badaniu (16). W szczególności, region ten wykazywał silne reakcje na zdjęcia żywności, gdy krążące obwodowe poziomy glukozy były niskie, ale słabe odpowiedzi, gdy poziomy glukozy były wysokie. To odkrycie implikuje mid-insula zarówno w interocepcji, jak i w monitorowaniu homeostatycznych potrzeb energetycznych organizmu., Te powiązania z funkcją normatywną śródtułowia grzbietowego, gdy są brane razem z wynikami obserwowanymi tutaj u osób z depresją ze zmienionym apetytem, są zgodne z ostatnimi doniesieniami wykazującymi, że depresja jest związana zarówno ze zmienioną aktywnością międzyprzedmiotową śródtułowia grzbietowego, jak i nieprawidłową funkcjonalną łącznością między tym regionem a innymi regionami zaangażowanymi w patofizjologię depresji (np. ciało migdałowate) (39)., Ponieważ większość trzewnych sygnałów międzyrecepcyjnych dociera do mózgu za pośrednictwem nerwu błędnego, wyniki te wydają się również zgodne z dowodami na zmianę funkcji nerwu błędnego w depresji i skuteczność stymulacji nerwu błędnego w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych (40). Zgromadzone dowody na to, że interacepcja jest zaburzona u niektórych pacjentów z depresją, doprowadziły do niedawnych teoretycznych sprawozdań wskazujących na jego rolę jako centralnego czynnika przyczyniającego się do depresji i lęku (41, 42)., Potrzebne są przyszłe badania w celu zbadania funkcji endokrynologicznych i obwodowych narządów płciowych w depresji z utratą apetytu, a także oceny tych osób pod kątem zmienionego międzyreceptywnego przetwarzania sygnałów homeostatycznych. Ten region interoceptywny jest również wrażliwy na somatosensację jamy ustnej (43) i wspiera nakładające się reprezentacje gustowno-interoceptywne (44). Dodatkowo, podobny wzorzec aktywności we wszystkich grupach zaobserwowano w przedniej części kości ogonowej, w pobliżu regionu zaangażowanego zarówno w reprezentację smaku, jak i multimodalną integrację węchowo-smakową(45, 46).,
W porównaniu do pozostałych dwóch grup, osoby z depresją ze zwiększonym apetytem wywnioskowały, że pokarmy przedstawione na zdjęciach będą przyjemniejsze w jedzeniu, a aktywność zarówno lewej, jak i prawej grzbietowej środkowej części jelita w stosunku do obrazów żywności u osób z depresją ze zwiększonym apetytem była negatywnie skorelowana z tymi ocenami przyjemności z jedzenia (ryc. 4)., To negatywne skojarzenie sugeruje interesującą możliwość, że sygnały interoceptywne o stanie ciała reprezentowanym przez zwiększoną aktywność śródtułowia mogą działać jako hamulec przewidywania pokarmu u osób z nadmiernie aktywnymi sygnałami nagrody za pokarm (tj. Grupa przygnębionego zwiększonego apetytu w niniejszym badaniu).
wyniki tych badań sugerują, że jeśli ze względu na patologię insuli reprezentacje interoceptywne są nieprawidłowe, osoba przygnębiona może nie dokonać odpowiednich interoceptywnych prognoz dotyczących homeostatycznych następstw napotkanych bodźców (np.,, sight of food), w wyniku czego dochodzi do wyboru zachowań, które nie utrzymują równowagi homeostatycznej (tj. albo zwiększone, albo zmniejszone odżywianie). Rachunki te przewidywały zatem, że utrata apetytu związana z depresją wynika z braku integracji afferent trzewnych sygnałów międzyceptywnych o stanie organizmu z zewnętrznymi wskazówkami żywnościowymi., I odwrotnie, wzrost apetytu związany z depresją może wynikać z dysregulacji równowagi między zwiększoną aktywnością obwodu nagrody (również obserwowaną w niniejszym badaniu) a wnioskami międzyrecepcyjnymi w insuli na temat homeostatycznych konsekwencji postrzeganej żywności.
domyślnym założeniem tej hipotezy dysregulacji nagroda-interocepcja jest idea, że jeden lub więcej regionów mózgu integruje zarówno nagrodę, jak i informacje interoceptywne. Na podstawie wyników zarówno obecnego badania, jak i wcześniejszych badań, kora przedczołowa śródczołowa wydaje się być dobrym kandydatem., Zarówno lewy, jak i prawy grzbietowy środkowy obszar nasienny insuli wykazywał funkcjonalną łączność z brzuszną przyśrodkową korą przedczołową, która była pozytywnie skorelowana z wnioskowaną przyjemnością jedzenia. Tak więc osoby z najsilniejszą funkcjonalną łącznością między śródczaszkową korą przedczołową i Środkową insulą miały tendencję do zgłaszania, że pokarmy przedstawione na zdjęciach będą przyjemniejsze w jedzeniu, co sugeruje, że zintegrowana aktywność obu regionów wpływa na oceny żywności., Dodatkowo, zaobserwowany w niniejszym dokumencie obszar śródczaszkowej kory przedczołowej ma silną anatomiczną łączność z prążkowiem brzusznym (47) (który również wykazywał łączność funkcjonalną prawej śródczaszkowej, która była skorelowana ze wskaźnikami przyjemnościowymi) i został zaangażowany w integrację informacji hedonicznych i nie hedonicznych w obliczeniach wartości żywności (48).
niektóre atuty i ograniczenia projektu badania zasługują na komentarz., Chociaż wielkość próby była stosunkowo niska, zmniejszając tym samym prawdopodobieństwo wykrycia mniej solidnych różnic w grupach, grupy z depresją składały się z uczestników bez leczenia, a podgrupy z depresją nie różniły się pod względem wskaźnika BMI, stopnia nasilenia depresji lub oceny lęku., Co więcej, nie różniły się one w skali przyjemności Snaitha-Hamiltona po usunięciu elementów związanych z jedzeniem, co wskazuje, że grupa przygnębionego wzrostu apetytu była podobnie anhedoniczna jak grupa przygnębionego zmniejszenia apetytu (patrz Materiały uzupełniające dla wyników po kontrolowaniu nasilenia depresji, nasilenia lęku i anhedonii). Jednym z ograniczeń było jednak to, że grupy były definiowane na podstawie zgłaszanych przez siebie zmian apetytu, bez potwierdzających dowodów związanej z tym zmiany masy ciała., Kolejnym ważnym krokiem jest zbadanie, czy i jak te zmiany apetytu przekładają się na zmienione zachowanie jedzenia per se. Relatedly, opierając się na średnim wskaźniku masy ciała grupy obniżonej apetytem i wykluczeniu osób z niezdrowo niskim BMI, osoby te nie były niedożywione w sensie zbyt niskiego spożycia kalorii, a zatem obserwowane zmiany funkcjonalne prawdopodobnie nie zostaną uwzględnione przez niedożywienie., Niemniej jednak w przyszłych badaniach ważne będzie ustalenie, czy zmiany apetytu w depresji zmieniają specyficzną zawartość makro – i mikroelementów w diecie osób cierpiących na depresję. Ważne będzie również w przyszłych badaniach próba rekrutacji osób z umiarkowaną / ciężką depresją, które nie wykazują zmian apetytu, i zbadanie ich odpowiedzi neuronowej na sygnały pokarmowe, w porównaniu z pozostałymi trzema grupami opisanymi w niniejszym badaniu., Wreszcie, może być również ważne w badaniach futures, aby określić, czy aktywacje obserwowane w smaku / interoceptive Insula cortex zgłaszane tutaj mogą wynikać ze zmian autonomicznych lub przypomnienia smakowe związane z widzeniem bodźców spożywczych.
tutaj przedstawiamy nie tylko pierwsze badanie neuroobrazowania, w którym zbadano reakcje osób obecnie przygnębionych na bodźce pokarmowe, ale także pierwsze badanie różnicowej aktywności mózgu u osób, które zgłaszają wzrost apetytu związany z depresją, a jego spadek., Nasze odkrycia pokazują, że sygnały pokarmowe wywołują wzmożoną aktywność w obwodach nagradzania osób, których depresja wiąże się ze zwiększonym apetytem. W przeciwieństwie do tego, sygnały pokarmowe wywołują atenuowaną aktywność w obwodach międzyprzedmiotowych osób, u których depresja jest związana ze zmniejszonym apetytem., Te różnice w aktywności mózgu do sygnałów pokarmowych mogą więc służyć jako nowe fenotypowe biomarkery podgrup depresji z odrębnymi patofizjologiami i potencjalnie oświetlać drogę do nowych interwencji ukierunkowanych na rozwój otyłości związanej z depresją i towarzyszących jej chorób.