US Pharm. 2016; 41(3): HS18-HS.
streszczenie: hiperfosfatemia jest nienormalnie wysokim poziomem fosforanów w surowicy, który przyczynia się do przewlekłej choroby nerek (CKD). Postępowanie w hiperfosfatemii obejmowało ograniczenie fosforanów w diecie i stosowanie środków wiążących fosforany. Pierwszymi spoiwami fosforanowymi były leki zobojętniające sok żołądkowy na bazie glinu i magnezu. Działania niepożądane i toksyczność ograniczyły stosowanie tych leków, a terapia ewoluowała z węglanem wapnia, octanem wapnia, sewelamerem i węglanem lantanu., Ostatnio zatwierdzono dwa wiązania fosforanowe na bazie żelaza. Hiperfosfatemia w CKD etapach 1 do 3 może być zazwyczaj kontrolowane z dietetycznych zmian. Produkty na bazie wapnia są często uruchamiane w etapie 4 wtórnym do skuteczności, bezpieczeństwa i kosztów. W CKD Stadium 5, hiperkalcemia może zwiększać ryzyko chorób układu krążenia. W tej sytuacji sewelamer i lantan wykazały korzystny wpływ na umieralność sercowo-naczyniową. Sucroferric oxyhydroxide i cytrynian żelaza są wolne od wapnia i mogą oferować korzyści w tych z dużym obciążeniem pigułki i u pacjentów z jednoczesną niedokrwistością, odpowiednio.,
fosfor jest elektrolitem występującym głównie w kościach (80% -85%) oraz w płynie wewnątrzkomórkowym.1 jest głównym anionem i jest stosowany jako źródło syntezy trójfosforanu adeniny (ATP) i fosfolipidów. Stężenie fosforu w surowicy wynosi zwykle od 2,7 do 4,5 mg / dL (0,87-1,45 mmol/L). Hiperfosfatemia jest definiowana przez stężenie fosforu w surowicy >4,5 mg/dL (1,45 mmol/L)., Przyczyny hiperfosfatemii obejmują zaburzenia wydalania fosforu (niewydolność nerek lub niedoczynność przytarczyc), redystrybucji fosforu do płynu zewnątrzkomórkowego (nierównowaga kwasowo-zasadowa, rabdomioliza, martwica mięśni lub rozpad guza podczas chemioterapii) i zwiększone spożycie fosforanów. Leki powodujące hiperfosfatemię obejmują środki przeczyszczające zawierające fosfor, doustne suplementy fosforu, suplementy witaminy D i bisfosfoniany.,1,2
ważne jest, aby farmaceuta zrozumiał, że w zaawansowanej przewlekłej chorobie nerek (CKD) dializa nie usuwa całego fosforu, podobnie jak inne elektrolity, a wielu pacjentów będzie wymagało spoiwa fosforanowego. Pięćdziesiąt procent śmiertelności u pacjentów z CKD jest związane z powikłaniami sercowo-naczyniowymi, z największym ryzykiem jest w obecności hiperfosfatemii, hiperkalcemii i nadczynności przytarczyc.3 ogólnie celem jest osiągnięcie stężenia fosforu od 2, 7 do 4, 6 mg/dL u pacjentów niedializowanych., Docelowe stężenie fosforu u pacjentów dializowanych wynosi 3, 5 do 5, 5 mg / dL.3
wytyczne Kdoqi (Kidney Disease results Quality Initiative) kategoryzują CKD według etapów (tabela 1).4 w niniejszych wytycznych zaleca się, aby w przypadku dużych ilości fosforu niekontrolowanych przez środki żywieniowe, spoiwa fosforanowe na bazie wapnia są rozsądnym wyborem dla etapów CKD 3 i 4. Pacjenci w 5. stadium mogą stosować zarówno leki wiążące wapń, jak i nie zawierające wapnia, a jeśli u dializowanego pacjenta nadal występuje hiperfosfatemia (>5, 5 mg/dL), rozsądne jest stosowanie obu tych leków.,4
tradycyjne spoiwa fosforanowe
ograniczenie diety fosforanów i białek jest uważane za skuteczne w przypadku większości niewielkich stężeń fosforu. Substancje wiążące fosforany, takie jak leki zobojętniające sok żołądkowy na bazie glinu, leki zobojętniające sok żołądkowy na bazie magnezu, węglan wapnia, octan wapnia, sewelamer i lantan mogą być konieczne u pacjentów, u których poziom fosforu pozostaje podwyższony pomimo ograniczeń dietetycznych. Tabela 2 podsumowuje miejsce terapii, dawkowanie, profil działań niepożądanych i względy pacjenta dotyczące tych leków.,
wodorotlenek glinu: kwas zobojętniający wodorotlenek glinu (różne preparaty) jest spoiwem fosforanowym stosowanym w leczeniu hiperfosfatemii. Ten produkt nie jest już uważany za środek pierwszego rzutu, ponieważ długotrwałe stosowanie wiąże się z zaparciami, toksycznością glinu, osteomalacją i encefalopatią.5 leki zobojętniające kwas żołądkowy mogą również zmniejszać wchłanianie wielu innych leków, takich jak fluorochinolony, tetracykliny i hormony tarczycy., Dodatkowo, badania wykazały, że ten produkt nie jest tak skuteczny jak na bazie fosforanu wapnia spoiwa.Z tych powodów wodorotlenek glinu został w dużej mierze porzucony w obecnej praktyce klinicznej.
wodorotlenek magnezu: środek zobojętniający / przeczyszczający wodorotlenek magnezu (różne preparaty) jest dostępny w postaci tabletek lub zawiesiny doustnej. Wodorotlenek magnezu ma podobną zdolność zmniejszania stężenia fosforanów w porównaniu z lekami na bazie wapnia i jest rzadko stosowany jako leczenie uzupełniające.2 najczęstszym działaniem niepożądanym doświadczanym przez pacjentów przyjmujących fosforany na bazie magnezu jest biegunka., Poziom magnezu u pacjentów dializowanych jest zazwyczaj wyższy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek; stosowanie soli magnezu może stwarzać ryzyko hipermagnezemii i zatrzymania oddechu.
węglan wapnia: węglan wapnia( Os-Cal, Tums, różne inne marki), powszechnie stosowany jako suplement wapnia lub jako środek zobojętniający, ma właściwości wiążące fosforany. Jest stosowany od dziesięcioleci u pacjentów z dużym stężeniem fosforanów w surowicy poddawanych dializie i jest jednym z najczęściej stosowanych środków wiążących fosforany w praktyce.,2 przydatność węglanu wapnia jako spoiwa fosforanowego jest ograniczona przez jego nierozpuszczalność przy wysokim pH żołądka, co jest powszechne u osób z chorobami nerek.7 największym problemem bezpieczeństwa jest hiperkalcemia, która może powodować zwapnienie tętnic i jest związana ze śmiercią sercową. Całkowity koszt tego leku jest niski, więc jest to atrakcyjny środek pierwszego rzutu, jeśli hiperkalcemia nie jest problemem.8
octan wapnia: zatwierdzony w 1990 r., octan wapnia (PhosLo, różne inne marki) jest uważany za terapię pierwszego rzutu w celu obniżenia poziomu fosforanów w 4.stadium CKD., Zaletą octanu wapnia jest mniejsze wchłanianie ogólnoustrojowe w porównaniu z innymi solami wapnia, ale nadal może powodować hiperkalcemię. Sole wapnia są związane z wieloma interakcjami lekowymi. Octan wapnia jest dość dobrze tolerowany, ale może być związany z hiperkalcemią, nudnościami i wymiotami.2
leki wiążące fosforany na bazie wapnia są podstawą leczenia zmniejszającego stężenie fosforanów w CKD w fazie 4. 3,4 w fazie 5 występuje większy wzrost stężenia fosforanów, a jednoczesne stosowanie leków wiążących fosforany na bazie wapnia prowadzi do zwiększenia stężenia wapnia i fosforanów w surowicy., Gdy stężenie wapnia w surowicy pomnożone przez fosfor w surowicy przekracza 55, zwapnienie tętnicze staje się problemem.3,4
chlorowodorek sewelameru i węglan: chlorowodorek sewelameru (Renagel) został pierwotnie zatwierdzony przez FDA w 1998 r.do leczenia hiperfosfatemii u pacjentów hemodializowanych i został zatwierdzony w 2007 r. dla pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej.Węglan sewelameru (Renvela) został wskazany do hemodializy w 2007 roku., Sewelamer jest nierozpuszczalnym polimerem, który nie jest wchłaniany z przewodu pokarmowego (GI) i jest uważany za skuteczny jako octan wapnia lub węglan wapnia w zmniejszaniu fosforu.Wykazano, że Sewelamer zmniejsza śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z CKD.11 może zmniejszać wchłanianie różnych leków, takich jak witaminy D, E, K, kwas foliowy, lewotyroksyna, mykofenolan, takrolimus i antybiotyki chinolonowe. Częste działania niepożądane obejmują wymioty, nudności, biegunka i niestrawność., Chlorowodorek sewelameru może zmniejszać stężenie wodorowęglanów w surowicy, co prowadzi do niektórych przypadków kwasicy metabolicznej u pacjentów dializowanych; działanie to nie było zgłaszane w postaci węglanowej.11
węglan lantanu: węglan lantanu (Fosrenol)jest pierwiastkiem ziem rzadkich, który wiąże fosforany. Jest nierozpuszczalny w wodzie i w minimalnym stopniu wchłaniany z przewodu pokarmowego. U zwierząt wykazano postępującą kumulację w trakcie dalszego stosowania leku i wykryto ją w kościach ludzkich.,12 Lantan jest tak samo skuteczny jak węglan wapnia, ale ze znacznie mniejszą częstością hiperkalcemii. Aby utrzymać poziom fosforanów <6 mg/dL, konieczne może być zwiększenie dawki. Podobnie jak sewelamer, lantan często wiąże się z obniżeniem śmiertelności z powodu problemów sercowo-naczyniowych; jednak mechanizm lantanu jest mniej wyraźny.2
nowsze spoiwa fosforanowe
dwa spoiwa fosforanowe na bazie żelaza zostały zatwierdzone przez FDA od 2013 roku., U niektórych pacjentów stosowanie fosforanów na bazie wapnia może powodować hiperkalcemię; dlatego pożądane są preparaty wolne od wapnia. Ponadto u wielu pacjentów z CKD występuje niedobór żelaza. Stosowanie cytrynianu żelazowego może złagodzić zapotrzebowanie na dożylne leki stymulujące żelazo i erytropoetynę, które należy stosować jednocześnie z zachowaniem ostrożności. Żelazo dożylnie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zakażenia. Nie odnotowano tego w przypadku wiązań fosforanowych na bazie żelaza, ale pozostaje to rozważane.,13
Oksyhydroksybenzoesan Sukroferylu: pierwsze spoiwo fosforanowe na bazie żelaza, oksyhydroksybenzoesan sukroferylu (Velphoro), został zatwierdzony w 2013 r. 15 produkt ten jest wskazany w leczeniu hiperfosfatemii u pacjentów z CKD poddawanych dializie. Oksyhydroksyd sukroferryczny jest cząsteczką oksyhydroksydu żelaza (III) związaną z cząsteczką węglowodanów, przy czym żelazo stanowi około 20% masy cząsteczkowej. Oksyhydroksyd sukroferryczny wykorzystuje reakcję wymiany ligandu z cząsteczkami hydroksylowymi w celu wiązania fosforu w przewodzie pokarmowym. Aktywna forma leku jest nierozpuszczalna i nie może być metabolizowana ani wchłaniana., W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 1 059 pacjentów stwierdzono, że oksyhydroksybenzoesan sukroferry nie jest węglanem sewelameru w procesie zmniejszania stężenia fosforanów w surowicy.14 porcja cukru jest również przyswajalna, a jedna tabletka wytwarza 1,4 grama węglowodanów, co może być niepokojące dla chorego na cukrzycę.Dawka początkowa wynosi 500 mg trzy razy na dobę z posiłkami i może być zwiększana w odstępach tygodniowych o 500 mg/dobę, aż stężenie fosforu w surowicy osiągnie 5, 5 mg/dL. Tabletek nie należy połykać, ale można je żuć lub kruszyć.,15
najczęstsze działania niepożądane oksyhydroksyd sukroferry w badaniach klinicznych były biegunka, odbarwiony kał( czarny), nudności i zaburzenia smaku.14-16 Oksyhydroksyku Sukroferrycznego może wpływać na wchłanianie niektórych leków; alendronian i doksycyklina powinny być oddzielone przez co najmniej jedną godzinę i jednoczesne stosowanie lewotyroksyny i witaminy D należy unikać całkowicie. Hydroksyhydroksyku sukroferrycznego nie badano u pacjentów z chorobami, w których akumulacja żelaza jest częsta lub z zaburzeniami przewodu pokarmowego., Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem otrzewnej podczas dializy otrzewnowej lub hemochromatozy oraz bezpośrednio po zabiegu chirurgicznym przewodu pokarmowego. Oksyhydroksybenzoesan sukroferry był badany w badaniach klinicznych przez okres do 52 tygodni.Cytrynian żelazowy: cytrynian żelazowy (Auryxia) jest doustnym spoiwem fosforanowym na bazie żelaza, który został zatwierdzony przez FDA w 2014 roku do leczenia hiperfosfatemii u pacjentów z CKD poddawanych dializie.Po spożyciu produkt ten dysocjuje się na składniki żelaza żelazowego i cytrynianu., Żelazo w postaci Żelazowej wiąże fosforan w przewodzie pokarmowym i tworzy osad fosforanu żelazowego, który następnie jest wydalany w postaci kału. Cytrynian żelaza wykazywał podobne zmiany fosforowe w porównaniu z sewelamerem i (lub) cytrynianem wapnia.Każda tabletka 1 g cytrynianu żelazowego zawiera 210 mg jonu żelazowego. Oznakowanie opakowania wskazuje dawkę początkową 2 tabletek doustnie 3 razy dziennie podczas posiłków, dostosowując dawkę o 1 do 2 tabletek w razie potrzeby, aby utrzymać docelowe stężenie fosforu w surowicy, przy czym maksymalna dawka wynosi 12 tabletek dziennie., Ten produkt zawierający żelazo jest przeciwwskazany w zespołach przeciążenia żelazem, takich jak hemochromatoza. Pacjenci powinni być regularnie monitorowani pod kątem przeciążenia żelazem. Cytrynian żelaza może zmniejszać wchłanianie doksycykliny. Częste działania niepożądane z badań klinicznych obejmują biegunkę, odbarwiony kał (ciemny), zaparcia, nudności i wymioty.Ten produkt był badany w badaniach klinicznych trwających do 52 tygodni.,17
rola farmaceuty
farmaceuta powinien być w stanie rozpoznać, kiedy potrzebne są doustne środki wiążące fosforany i znać ryzyko i korzyści związane z dostępnymi metodami leczenia. Dodatkowo farmaceuci powinni być w stanie zalecić specyficzne dla pacjenta spoiwa fosforanowe na podstawie elektrolitów, anemii i stanu cukrzycy, a także ryzyka infekcji. Wreszcie, farmaceuta jest w kluczowej pozycji, aby pomóc pacjentom w optymalizacji terapii ze zrozumieniem interakcji leków, działań niepożądanych, kosztów leków i ogólnego obciążenia pigułki.,
wnioski
doustne środki wiążące fosforany są szeroko stosowane w praktyce klinicznej u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Należy uznać, że wszystkie środki wiążące fosforany mają taką samą zdolność do utrzymania fosforu w surowicy na docelowym poziomie, pod warunkiem, że pacjent jest zgodny i toleruje schemat leczenia. Związki fosforanowe na bazie wapnia są często stosowane w CKD etapów 3 do 5; są niedrogie, ale mogą powodować hiperkalcemię. Ostatnie postępy zostały dokonane w obróbce fosforanu spoiwa., Sewelamer i lantan mogą być stosowane w leczeniu hiperkalcemii i zapewniają korzyści ze śmiertelności sercowo-naczyniowej. Ostatnio zatwierdzone produkty na bazie żelaza mogą odgrywać rolę u niektórych pacjentów, ale nie ustalono długoterminowego ryzyka dla bezpieczeństwa tych produktów. Ważne jest, aby farmaceuta, jako istotny członek zespołu opieki zdrowotnej, znać te nowe metody leczenia w celu optymalizacji terapii w Warunkach hiperfosfatemii.