w tej sekcji proponowany czujnik monitorowania glukozy jest przedstawiony wraz ze schematami, podejściem projektowym, opisanymi parametrami, charakterystyką, analizą i różnymi dokonanymi eksperymentami dotyczącymi pomiaru stężenia glukozy w różnych warunkach, a także intensywną dyskusją obejmującą analizę różnych parametrów wpływających na pomiar.,
konstrukcja czujnika rezonatora bez chipów
Rysunek 2 przedstawia perspektywiczny widok stężeń w terenie bez chipów czujnika mikrofalowego do zastosowań z wykrywaniem glukozy. Czujnik jest miedzianym śladem w kształcie pierścienia zaprojektowanym do pracy około 4 GHz, jak pokazano na Rys. 2., Częstotliwość ta jest wybrana, ponieważ istnieje znaczna różnica między wodą, jako głównym materiałem w płynie śródmiąższowym, a przenikalnością nasyconego roztworu glukozy, podczas gdy ich współczynniki strat są nadal małe, a zatem pomiar przy tej częstotliwości spowoduje znaczne przesunięcie częstotliwości, a tym samym wrażliwość urządzenia 46. Ponadto, ponieważ współczynnik strat przy tej częstotliwości jest nadal niski dla wody, Współczynnik jakości rezonatora pozostanie wysoki, co ma duże znaczenie dla precyzyjnych pomiarów., Ponieważ czujnik jest zbudowany z dwóch rezonatorów, istnieją dwa szczyty i nacięcia w widmie. W tym pomiarze brane będą pod uwagę tylko wycięcie związane z tagiem. Jak pokazano na Rys. 2, Czujnik rozważa zmiany w medium wprowadzonym do znacznika, którym jest skóra i jej spód, w tym płyn śródmiąższowy i krew w zależności od miejsca montażu czujnika. Różnice w przenikalności materiałów w regionach poddawanych wyższym Polom koncentracji mają większy udział w przesunięciu częstotliwości. Za oszacowanie tego faktu, na Rys., 2, przedstawiono MUT z różnymi warstwami ułożonymi nad czujnikiem. Wszystkie warstwy mają taką samą przenikalność dielektryczną 1 i taką samą grubość 1 mm, a tylko przenikalność jednej z nich jest zmieniana na 2 na każdym kroku. Wyniki zilustrowane na Rys. 2c weryfikuje nasze uzasadnienia. Na podstawie tej obserwacji wydaje się, że zmiany stężenia glukozy w ISF mają znacznie większy wpływ na przesunięcie częstotliwości czujnika niż jego zmiany we krwi. Dlatego w kolejnych podsekcjach modelowane są tylko płyny i składniki ISF.,
mechanizm detekcji
w tej części opisano różne parametry wykorzystywane jako wyjścia lub mechanizmy detekcji prezentowanego czujnika do monitorowania glukozy. Ponadto zostaną dostarczone niektóre symulacje i analizy wysokiej częstotliwości weryfikujące najwyższą wydajność proponowanego czujnika.,
zmiana częstotliwości
częstotliwość rezonansowa rezonatorów mikrofalowych z pierścieniem dzielonym (fr) jest funkcją odwrotnej efektywnej przenikalności (er,eff) środowiska rezonatoru47, która jest ogólnie nieznaną funkcją przenikalności dielektrycznej podłoża oraz przenikalności instalacji eksperymentalnej i MUT.
Po wprowadzeniu MUT do rezonatora zmienia się ogólna efektywna przenikalność układu, a tym samym częstotliwość rezonansowa rezonatora., To przesunięcie częstotliwości rezonansowej jest więc miarą wyznaczania wprowadzanego materiału dla stałej objętości. Pomiar przesunięcia częstotliwości jest solidnym parametrem przeciwko dodatkowemu szumowi, a także jest łatwy do zmierzenia. Obwody odczytu zostały opracowane z limitami detekcji w zakresie 100 ppb (części na miliard), co sprawia, że Pomiar przesunięcia częstotliwości w wysokiej rozdzielczości jest zarówno precyzyjny, jak i prosty48.
zmienność amplitudy
innym wyjściem rezonatora mikrofalowego, który może być nieoceniony dla uzyskania wglądu w MUT, jest zmienność amplitudy., Zmienność amplitudy występuje głównie w wyniku zmian przewodności MUT49. Zwykle dzieje się tak, gdy stężenie elektrolitów zmienia się wewnątrz ISF. Ponieważ widmo przewodności materiałów różni się trendem (jeśli nie całkowicie ortogonalnym) od ich przenikalności, badanie zmian amplitudy może być bardzo przydatne.
analiza czułości
biorąc pod uwagę przesunięcie częstotliwości jako główny parametr wyjściowy dla czujnika, czułość może być zdefiniowana jako przesunięcie częstotliwości w stosunku do zmian przenikalności MUT dla określonej objętości., Ponieważ każde badanie wykorzystuje dowolną objętość i kształt pojemnika, aby mieć znaczące zrozumienie poprawy czułości proponowanego czujnika, porównanie tradycyjnych rezonatorów mikrofalowych i obecnego wprowadzonego czujnika zaprojektowanego na tej samej częstotliwości jest tutaj przedstawione. Jak zilustrowano na Rys. 3, Materiał powierzchniowy o określonej objętości i kształcie pokrywający całą powierzchnię obu rezonatorów z er = 4 jest wprowadzany jako MUT. Przesunięcie częstotliwości wynikające ze względnej zmiany przepustowości do 10 dla proponowanego czujnika wynosi 700 MHz, czyli więcej niż 3.,5 razy wyższe niż przesunięcie częstotliwości dla tradycyjnego rezonatora. Ograniczona czułość tradycyjnego rezonatora wynika z ograniczonych pól elektromagnetycznych między rezonatorem a jego płaszczyzną uziemienia (patrz Rys. 2A). W tradycyjnych rezonatorach, z powodu tego zjawiska, substrat odgrywa ważniejszą rolę w określaniu częstotliwości rezonansowej, a nie MUT. Ze względu na usunięcie podłoża dla znacznika w prezentowanej pracy, głównym parametrem określającym częstotliwość rezonansową znacznika jest przenikalność MUT., W celu zbadania tej koncepcji przeprowadzono kolejną symulację zarówno dla konwencjonalnych, jak i prezentowanych rezonatorów. Jak pokazano na Rys. 4, zastosowano różną przenikalność podłoża z różną przenikalnością dla MUT zarówno dla tradycyjnych, jak i proponowanych czujników. Można zauważyć, że w przypadku tradycyjnych czujników rezonatorowych przenikalność podłoża jest dominującym parametrem w określaniu częstotliwości rezonansowej struktury, podczas gdy wpływ zmian przenikalności podłoża na proponowany czujnik jest bardzo mały, a nawet znikomy., Dla pozostałej części artykułu określamy czułość jako zmianę częstotliwości wynikającą ze zmiany stężenia glukozy o 1 mM/l dla konkretnego zestawu testowego.
porównanie czułości prezentowanego czujnika i tradycyjnych czujników rezonatora mikrofalowego. a) proponowana konfiguracja testu czułości czujnika z materiałem powierzchniowym o względnej przenikalności między 1 (nagi rezonator) a 10. B) tradycyjny mikrofalowy czujnik rezonatorowy o tej samej objętości i przenikalności., C) I d) widmo obu zestawów odpowiednio z sekcji (a) i (B), jak również ich widma wynikające z względnej przenikalności MUT od er = 1 do er = 10. Można zauważyć, że przesunięcie częstotliwości związane z proponowanym czujnikiem wynosi 700 MHz (c) w porównaniu z 200 MHz dla tradycyjnego czujnika (d) w tych samych warunkach.,
porównanie pomiędzy wpływ podłoża na określenie częstotliwości rezonansowej tradycyjnych i proponowanych czujników. Przesunięcie częstotliwości a przenikalność MUT dla różnych wartości przenikalności dla substratu dla (a) tradycyjnych czujników, (b) proponowanych czujników; można zauważyć, że wpływ przenikalności substratu w tradycyjnych czujnikach rezonatorowych jest dominujący, podczas gdy jego wpływ jest znikomy dla proponowanego czujnika., Jest to powód wyższej osiąganej czułości tej konstrukcji w porównaniu z tradycyjnymi czujnikami.
Analiza pomiarów odległych
kolejną godną uwagi cechą prezentowanej pracy jest możliwość pomiaru odległego. Ta cecha jest szczególnie ważna w przypadku noszonych aplikacji elektronicznych. Oprócz możliwości osadzenia czytnika w inteligentnym zegarku, telefonie lub gadżecie, ta niezwykła funkcja przynosi nowe najważniejsze korzyści, takie jak zerowe zużycie energii, niezwykle niski koszt i mały rozmiar znacznika wykrywającego., Aby uzyskać lepszy wgląd w tę charakterystykę, przeprowadzono kolejną symulację, umieszczając MUT z określoną względną przenikalnością na górze znacznika i zwiększając odległość między czytnikiem a znacznikiem. Widać to na Rys. 5 ten znacznik nadal komunikuje się z czytnikiem przez prawie 11 mm z absolutnie zerową mocą, co jest całkowicie wystarczające dla naszej aplikacji.,
(a) konfiguracja symulacyjna do charakterystyki pomiaru odległości proponowanego czujnika (obraz pochodzi z HFSS). b) Definicja stosunku wycięć do podłogi sygnałowej (NSFR) dla przedstawionej symulacji. c) NSFR sygnału w stosunku do odległości czujnika od czytnika.,
eksperymenty
przeprowadzono różne pomiary weryfikujące działanie proponowanego nieinwazyjnego czujnika pomiaru glukozy. Przede wszystkim wykonuje się pomiar stężenia glukozy w wodzie dejonizowanej (DI). Do badania konsystencji i stabilności czujnika, a także ustawienia testu powrotu do zera przeprowadza się przy tak wysokich stężeniach glukozy, jak 200 mM / l (rys. 6)., Chociaż wartość ta jest nierealistycznie wysoka, ale zapewni nieoceniony wgląd poprzez spójność wydajności czujnika, wprowadzając wodę DI o zerowym stężeniu glukozy i wodę DI o stężeniu glukozy 200 mM/l alternatywnie do czujnika. Rysunek 6d szkicuje amplitudę częstotliwości rezonansowej odpowiedzi czujnika S21. Można zauważyć, że reakcja czujnika jest zarówno stabilna, jak i powtarzalna. Zauważalna jest również wysoka czułość czujnika., Zgodnie z naszą najlepszą wiedzą, osiągnięta czułość tej pracy, 60 kHz/1 mM/l stężenia glukozy, która jest lepsza od najlepszych wyników podawanych w literaturze niezależnie od kształtu i objętości MUT. Oznacza to, że reakcja czujnika jest mniej podatna na hałas otoczenia niż jego konwencjonalne odpowiedniki.
(a) S21 eksperymentalna odpowiedź czujnika na skrajny przypadek wprowadzenia próbek o stężeniu glukozy 0 mm/l i 200 mM/l do czujnika., b) przesunięcie częstotliwości w stosunku do stężenia glukozy dla skrajnego przypadku 0 i 200 mM/l stężenia glukozy w wodzie DI. Widać było, że reakcja czujnika jest bardzo spójna i powtarzalna. c) przesunięcie amplitudy w stosunku do stężenia glukozy dla skrajnego przypadku 0 i 200 mM/l stężenia glukozy w wodzie DI. d) S21 reakcja czujnika na małe zmiany stężenia glukozy w wodzie DI od 0 do 40 mM/l. e) przesunięcie częstotliwości w stosunku do stężenia glukozy dla zmian stężenia od 0 do 40 mM / l., Można było zauważyć, że świetne wyniki uzyskano przy bardzo wysokiej średniej czułości 60 kHz/1 mM / l stężenia glukozy. f) przesunięcie amplitudy w stosunku do stężenia glukozy w przypadku zmian stężenia od 0 do 40 mM/l.
w następnym kroku próbki przygotowuje się z 10 procentami objętościowymi surowicy końskiej do modelowania ISF. Zarówno return-To zero, jak i małe zmiany stężenia glukozy zostały przetestowane z obiecującymi wynikami osiągniętymi na ryc. 7., Aby uzyskać lepszy pomysł na wydajność czujnika, często stosuje się do pomiaru stężenia glukozy w porównaniu z przesunięciem częstotliwości. Proces dopasowania krzywej interpolacji następnie realizowany na podstawie uzyskanych danych. Wyniki te przedstawiono na Rys. 7d.
wyniki doświadczalne próbek o stężeniu glukozy w wodzie DI z 10% zawartością surowicy koni. a) odpowiedź S21 czujnika stężenia glukozy od 0 do 30 mM / l., b) zmiany amplitudy w porównaniu ze stężeniem glukozy z tego samego doświadczenia. c) przesunięcie częstotliwości a stężenie glukozy. Można zauważyć, że zgodnie z niższą przenikalnością surowicy w porównaniu z wodą, całkowita przenikalność roztworu woda-surowica jest zmniejszona, a zatem wpływ zmiany glukozy na ogólną przenikalność roztworu jest również zmniejszona, co skutkuje niższą czułością 43 kHz/1 mm/l stężenia glukozy., (gdybyśmy mieli powrót do zera wyników moglibyśmy zintegrować je z tym rysunkiem, jak również), (d) krzywą kalibracji dla stężenia glukozy w stosunku do zmierzonego przesunięcia częstotliwości. Należy zauważyć, że krzywa kalibracji zapewnia rozsądne dopasowanie do punktu danych pomimo pewnych błędów, które mogą być związane z niewielką zmiennością w próbkach doświadczalnych.
aby jeszcze bardziej naśladować stan fizjologiczny, przeprowadziliśmy eksperymenty z wykrywaniem glukozy przez warstwę skóry myszy., W tych eksperymentach sól fizjologiczna jest zawarta w próbce z elektrolitami i stężeniami jonowymi opisanymi w sekcji „wyniki i dyskusja”. Zgodnie ze wzrostem przewodności próbek zwiększa się amplituda częstotliwości wycięć. Do tego eksperymentu pomiędzy czujnikiem a cieczą używana jest ogolona skóra myszy o grubości około 300 µm owinięta w szczelną plastikową torbę. W związku z tym próbka znajduje się w większej odległości od czujnika. Jak zilustrowano na Rys. 8, czułość czujnika jest zmniejszona z takim samym uzasadnieniem jak rys., 2 w wyniku zwiększenia odległości między próbką ISF a czujnikiem. Jednak wrażliwość układu na zmiany stężenia glukozy jest nadal lepsza od innych nieinwazyjnych technologii opublikowanych do tej pory.
wyniki doświadczalne wpływu zmian stężenia glukozy w próbkach z DI woda + surowica + roztwór soli fizjologicznej. a) przesunięcie częstotliwości czujnika jako odpowiedź na zmianę stężenia glukozy z zera na 200 mM / l., Można zauważyć, że proponowany czujnik prezentuje stabilną i powtarzalną odpowiedź w czasie. b) przesunięcie częstotliwości czujnika jako odpowiedź na niewielkie zmiany stężenia glukozy. Można zauważyć, że zgodnie z wprowadzaniem skóry między Czujnik a próbkę, ogólna czułość jest zmniejszona do 38 kHz/1 mM/l zmienności stężenia glukozy.
dyskusja
chociaż rezonatory mikrofalowe mają imponujące cechy, nadal pozostaje bardzo trudny problem., Ponieważ jakakolwiek zmiana przepuszczalności MUT jest odzwierciedlona w przesunięciu częstotliwości rezonatora, istnieje obawa o niepewność rzeczywistego źródła przesunięcia częstotliwości. Aby rozwiązać ten problem, dostarczono obszerną część dyskusji, w tym niektóre eksperymenty.
prezentowany czujnik ma na celu pomiar stężenia glukozy w ISF, który jest płynem zawierającym około 40% wody ludzkiego organizmu otaczającej komórki, pełniącym rolę substancji odżywczej transportującej z naczyń włosowatych i pożywki zbierającej odpady dla komórek., Oprócz wody i osocza, ISF zawiera również glukozę, kwasy tłuszczowe i sole. Do tej pory badano wpływ zmiany glukozy. Tutaj przedstawiamy kilka eksperymentów do badania wpływu różnic mineralnych na przesunięcie częstotliwości czujnika. Głównymi jonami w ISF są: sód, potas, chlorek, wapń, magnez, wodorowęglan i fosforan. Ponieważ jony sodu i chlorku mają jeden lub więcej rzędów wielkości większy zakres zmienności w porównaniu z innymi jonami, ze względu na prostotę, są one uważane za jedyne jony zmienne eksperymentów. Widać to było na Rys., 9 że ponieważ jony głównie wpływają na przewodność MUT, nie zmieni to częstotliwości czujnika. W związku z tym, ponieważ zmiana częstotliwości jest uważana za główne wyjście czujnika, jest mało prawdopodobne, aby zmiany stężenia jonowego nie zakłócały wyników związanych z przesunięciem częstotliwości glukozy. Ponadto zmiany stężenia kwasów tłuszczowych wewnątrz ISF mieszczą się w zakresie < 1 mM / l i dlatego ich wpływ na zmianę częstotliwości jest minimalny w porównaniu z wpływem zmiany glukozy.,
wpływ zmian stężenia soli fizjologicznej na odpowiedź czujnika; tutaj tylko stężenia Na i Cl zostały zmienione jako główne elektrolity w ISF od 0 do 150 mM/l. chociaż maksymalna zmienność występuje w organizmie człowieka jest ograniczona od 136-150 mm/L, przesadna zmienność jest testowana tutaj, aby przedstawić dowód koncepcji., Można zauważyć, że stężenie soli ma istotny wpływ na amplitudę odpowiedzi, ale wynikające z tego przesunięcie częstotliwości jest mniejsze niż 20 KHz, co jest całkowicie znikome. Sprawa byłaby jeszcze bardziej nieistotna w prawdziwym przypadku, ze względu na mniejsze wahania elektrolitów.
kolejnym ważnym parametrem, który należy wziąć pod uwagę, są zmiany stężenia jonowego, które przejawiają się w wyniku poziomu uwodnienia. Na przykład łagodne odwodnienie często występuje regularnie u ludzi., Odwodnienie bezpośrednio wpływa na zawartość wody w ISF i dlatego może zmienić jej przepuszczalność, a w konsekwencji wpływa na wydajność i precyzję czujnika. Sposób przygotowania próbki przedstawiono w następnej sekcji. Rysunek 10 przedstawia przesunięcie częstotliwości w stosunku do odsetka odwodnienia, przy czym wszystkie pozostałe zmienne pozostają stałe. Nasze wyniki pokazują, że niskie lub umiarkowane odwodnienie ma niewielki wpływ na przesunięcie częstotliwości nawet mniejszy niż wpływ zmiany stężenia glukozy o 1 mM / l., Jednak poważne odwodnienie może zakłócać zmianę częstotliwości wynikającą z różnic w stężeniu glukozy, a tym samym wpływać na wrażliwość czujnika na stężenie glukozy. Dlatego dalszy rozwój tej technologii czujników będzie musiał wziąć pod uwagę wpływ ciężkiego odwodnienia na dokładność czujników. Zastosowanie czujnika w czasie rzeczywistym jest osiągane dzięki natychmiastowej zmianie stężenia glukozy w MUT skutkuje jego przenikalnością dielektryczną, która zmienia efektywną przenikalność środowiska czujnika, a tym samym powoduje przesunięcie częstotliwości (Patrz Eq. 1).,
zmiana częstotliwości jako wynik odwodnienia. Można zauważyć, że niskie do umiarkowanego odwodnienia (do 5%), mają bardzo małe zakłócenia w reakcji czujnika. Ale ciężkie odwodnienie może mieć taki sam wpływ na przesunięcie częstotliwości, jak około 50 mM/L zmiany stężenia glukozy. Chociaż powoduje to ogromny błąd, ciężkie odwodnienie jest śmiertelnym problemem, a pacjenci powinni być natychmiast hospitalizowani., Tak więc, można uznać wpływ niskiego do umiarkowanego odwodnienia jako minimalny błąd, który jest mniejszy niż wpływ 0,3 mM/l zmiany stężenia glukozy.
w tabeli 1 przedstawiono kompleksowe porównanie prezentowanej struktury z niektórymi najnowocześniejszymi pracami wykorzystującymi metody inne niż mikrofalowe. Inne ilościowe porównanie różnych czujników glukozy opartych na technikach mikrofalowych z obecnym artykułem przedstawiono w tabeli 2., Chociaż niektóre z podsumowanych prac wydają się mieć wyższą czułość niż proponowana praca, ale są one głównie wynikiem mniejszych odległości między ich rezonatorami a próbką z powodu korzystania z bardzo cienkich kanałów mikrofluidycznych. Uzasadnienie to jest całkowicie zgodne z koncepcją przedstawioną na Rys. 2. Widać to było na Rys. 2e, że przesunięcie częstotliwości (tj. czułość) jest drastycznie zmniejszone wraz ze wzrostem odległości próbki od czujnika w sposób wykładniczy., Przedstawiamy projektowanie i testowanie nieinwazyjnego czujnika glukozy o bardzo wysokiej czułości pomimo znacznej odległości między czujnikiem a medium testowym, jakiej można by oczekiwać w rzeczywistych aplikacjach biosensingowych.