opublikowano: kwiecień 1999

potencjalnie poważne działania niepożądane karbamazepiny: Dyskrazje krwi i wysypka skórna

Aktualizacja dla lekarza 18: 32-36
kwiecień 1999

zespół redakcyjny Medsafe

centrum monitorowania działań niepożądanych otrzymało niedawno 3 doniesienia o poważnych działaniach niepożądanych związanych z karbamazepiną.karbamazepina: ciężka żółtaczka cholestatyczna, Zespół Stevensa-Johnsona i wielonarządowa nadwrażliwość z piorunującą niewydolnością wątroby prowadząca do śmierci.,
w trzech opublikowanych badaniach dotyczących częstości występowania badano częstość i stopień nasilenia reakcji skórnych lub hematologicznych po podaniu karbamazepiny. Wysypka występowała u około 10% pacjentów. Większość z nich wystąpiła w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia i była łagodna. W każdym z 2 badań u jednego pacjenta wystąpiła ciężka reakcja-odpowiednio rumień wielopostaciowy i zespół Stevensa-Johnsona.
dyskrazje krwi (umiarkowana i ciężka leukopenia oraz 1 przypadek małopłytkowości) występowały z częstością 2% , a łagodne zmiany wykryto u do 30% pacjentów., Większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszego miesiąca leczenia.
Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych, w ciągu pierwszych 4-6 tygodni leczenia należy wykonać badanie krwi i badanie fizykalne, które należy powtórzyć, gdy istnieją kliniczne powody do obaw. Karbamazepinę należy odstawić lub zmniejszyć dawkę, jeśli liczba białych krwinek spadnie poniżej 3000 / mm3 lub liczba neutrofilów spadnie poniżej 1000 / mm3.,

doniesienia o ciężkich reakcjach hematologicznych, skórnych i wątrobowych

centrum monitorowania działań niepożądanych (CARM) otrzymało niedawno trzy doniesienia o ciężkich reakcjach niepożądanych związanych z karbamazepiną. Karbamazepina została pierwotnie zatwierdzona 30 lat temu do stosowania jako lek przeciwdrgawkowy, ale obecnie jest również stosowana jako stabilizator nastroju i w leczeniu przewlekłego bólu. Komitet ds. działań niepożądanych leków zakwestionował, czy profil działań niepożądanych karbamazepiny był odpowiednio uwzględniany podczas stosowania go w tych ostatnich Stanach.,

pierwszym przypadkiem była żółtaczka cholestatyczna u 48-letniej kobiety leczonej karbamazepiną, amitryptyliną i dihydrokodeiną z powodu przewlekłego bólu. Karbamazepinę rozpoczynano miesiąc przed wystąpieniem objawów żółtaczki cholestatycznej, w tym wysypki, zmniejszonego apetytu, nudności, żółtaczki i gorączki. Badania przyczyn zakaźnych były negatywne. Szczytowymi wynikami testów czynnościowych wątroby były: bilirubina 495 µmol/l (normalne 2-14 µmol/l), fosfataza alkaliczna 879 J.M./L (40-130 J. M./L) i gamma-glutamylotransferaza 499 J. M./L (1-35 J. M./L)., Poprawa nastąpiła po odstawieniu karbamazepiny i leczeniu prednizonem.

drugim przypadkiem był Zespół Stevensa-Johnsona u 72-letniego mężczyzny leczonego przez 3 tygodnie karbamazepiną z powodu napadów padaczkowych. Objawy pojawiły się 7 dni po odstawieniu karbamazepiny i wskazywały na wielonarządową nadwrażliwość, w tym uogólnioną wysypkę, obrzęk, cholestatyczne zapalenie wątroby, małopłytkowość i zapalenie nerek. Pacjent wyzdrowiał po miesiącu.

trzeci przypadek był śmiertelny i dotyczył także nadwrażliwości wielonarządowej., Pacjentem był 9-letni chłopiec, który przyjmował walproinian sodu przez 4,5 miesiąca i karbamazepinę przez 2,5 tygodnia, gdy objawy wystąpiły. Miał chorobliwą wysypkę, powiększenie śledziony, zapalenie spojówek, ropne zapalenie gardła i węzłów chłonnych. Następnie wystąpiła piorunująca niewydolność wątroby i zmarł z powodu encefalopatii wątrobowej pomimo przeszczepu wątroby.

baza danych WHO zawiera znaczną liczbę zgłoszeń o ciężkich dyskrazjach krwi i reakcjach skórnych po karbamazepinie., W lutym 1999 r. baza danych WHO zawierała 208 doniesień o agranulocytozie, 306 o granulocytopenii, 126 o niedokrwistości aplastycznej, 227 o rumieniu wielopostaciowym, 544 o zespole Stevensa-Johnsona i 168 o martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka z łącznej liczby około 32 000 doniesień o działaniach niepożądanych związanych ze stosowaniem karbamazepiny. Ponadto WHO zebrała 39 doniesień o niewydolności wątroby.

częstość występowania wysypki ok. 10%; przeważnie łagodne

przeprowadzono trzy przydatne badania dotyczące częstości występowania w celu oszacowania częstości i ciężkości wysypki lub dyskrazji krwi podczas stosowania karbamazepiny., Pierwsze badanie obejmowało 335 dzieci z padaczką leczonych karbamazepiną. Częstość występowania wysypki skórnej wynosiła 9,9% (33 dzieci), a częstość występowania była mniejsza u młodszych dzieci (5,0% u dzieci poniżej 6 lat).

rodzaje wysypki skórnej były następujące: rumień pokrzywka( N= 7), wykwit miliardowy (13), grudkowa wysypka plamista (11), plamica małopłytkowa (3) i Zespół Stevensa-Johnsona (2). U jednego z pacjentów, u których rozwinął się zespół Stevensa-Johnsona, początkowo wystąpiła eksantema miliarowa, która przerodziła się w poważniejszą reakcję po kontynuowaniu stosowania karbamazepiny.,

Większość wysypek wystąpiła w ciągu 2 tygodni& ustąpiła 2 tygodnie po odstawieniu

wysypki skórne wystąpiły po 8-60 dniach, z czego 88% wystąpiło w ciągu 15 dni od rozpoczęcia leczenia. U 2 pacjentów wysypka była łagodna i ustępowała pomimo kontynuacji leczenia karbamazepiną. Pozostałych 31 pacjentów zmieniono na alternatywny lek przeciwdrgawkowy z ustąpieniem wysypki w ciągu 1-14 dni. Trzech pacjentów ponownie przyjmowało karbamazepinę w mniejszej dawce i ponownie pojawiała się wysypka., Objawy hematologiczne (leukopenia, eozynofilia, trombocytopenia) i działania na wątrobę występowały w 30% przypadków, ale u żadnego pacjenta nie wystąpiła żółtaczka kliniczna.

w innym badaniu2 oceniano częstość występowania wysypki podczas stosowania karbamazepiny w grupie 113 dorosłych pacjentów psychiatrycznych. U 13 pacjentów (11,5%) wystąpiła wysypka skórna po średnio 12 dniach (zakres 9-83). Średni wiek i dawka karbamazepiny nie różniły się znacząco pomiędzy pacjentami z wysypką i bez niej., Rodzaje wysypki skórnej były następujące: rumień wielopostaciowy (1), plamka plamista (2), plamka plamista (4), plamka plamista z pokrzywką (2), plamka plamista z krostkami (1) i słabo opisane (3). Tylko u 2 pacjentów wystąpiła uogólniona wysypka. U trzech pacjentów, w tym u pacjenta z rumieniem wielopostaciowym, wystąpiły skupiska objawów, w tym gorączka, bóle mięśni, świąd, ból głowy i powiększenie węzłów chłonnych. Ustępowanie rumienia wielopostaciowego trwało 5 tygodni po odstawieniu leku, ale ustępowało znacznie szybciej u innych pacjentów (≤13 dni).,

częstość występowania dyskrazji krwi 2%; głównie łagodne

trzecie badanie było znacznie większe i skupiało się na dyskrazjach krwi. Badanie to obejmowało 977 pacjentów leczonych karbamazepiną, 1251 pacjentów leczonych walproinianem sodu i 65 pacjentów przyjmujących oba leki jednocześnie, w porównaniu z 1031 pacjentami przyjmującymi dezypraminę lub imipraminę. U dwudziestu pięciu pacjentów przyjmujących leki przeciwdrgawkowe wystąpiła umiarkowana (WBC 3000-4000/mm3) lub ciężka (< 3000/mm3) leukopenia. Częstość występowania wynosiła 2% dla karbamazepiny, 0, 4% dla walproinianu sodu, 1, 5% dla obu leków stosowanych łącznie i 0.,3% dla dwóch trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Ponadto wystąpił jeden przypadek istotnej trombocytopenii (płytek krwi < 100 000/mm3) po podaniu karbamazepiny. 75% przypadków leukopenii po zastosowaniu karbamazepiny wystąpiło w ciągu 30 dni od rozpoczęcia leczenia, ale 2 wystąpiły po nieco ponad 100 dniach. Poprawa po odstawieniu karbamazepiny nastąpiła po 2-14 dniach (średnio 6, 5 dni), ale u niektórych pacjentów karbamazepina nadal ustępowała z leukopenią. U sześciu pacjentów zmieniono leczenie na walproinian bez nawrotu leukopenii., W tym badaniu nie wspomniano o wysypkach skórnych.

monitorowanie hematologiczne może zmniejszyć ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji

na podstawie tych badań częstość występowania wysypki skórnej podczas stosowania karbamazepiny wydaje się wynosić około 10%, przy czym częstość występowania tej wysypki jest mniejsza u małych dzieci. Ciężka wysypka jest rzadka, może około 0,5%. Wysypki mają zwykle wczesny początek (1-2 tygodnie) i wydają się mieć charakter alergiczny. Do tej pory nie udało się zidentyfikować predyktorów (np., rodzaj wysypki, lub parametry hematologiczne) w przypadku wysypki, która przechodzi w ciężkie i zagrażające życiu zdarzenia, być może z towarzyszącym zahamowaniem czynności szpiku kostnego i zajęciem wielu narządów. W niektórych przypadkach kontynuacja leczenia była bezpieczna. W obecnych badaniach może się okazać, że wysypki nie rozwinęły się do poważnych stanów ze względu na wysoki poziom monitorowania.

dyskrazje krwi występują w około 2% przypadków. Są to najczęściej przemijająca leukopenia, która ustępuje podczas dalszego leczenia, ale w niektórych przypadkach może dojść do ciężkiej supresji szpiku kostnego., Wrażliwość krzyżowa z innymi lekami przeciwdrgawkowymi nie jest normą, chociaż może wystąpić, szczególnie gdy zdarzenie jest ciężkie i obejmuje wielonarządowe zaangażowanie.4 pragmatyczne podejście do ryzyka wystąpienia ciężkich dyskrazji krwi polega na przeprowadzeniu jednego badania krwi w ciągu pierwszych 4-6 tygodni leczenia, najlepiej około 4 tygodni, i poddaniu go powtórnemu badaniu, jeśli istnieją kliniczne powody do obaw. Większa czujność może być właściwa u osób z wcześniejszą nadwrażliwością na lek lub niską morfologią krwi przed leczeniem., Należy przerwać stosowanie karbamazepiny5 lub zmniejszyć dawkę, jeśli liczba białych krwinek spadnie poniżej 3000 / mm3 lub liczba neutrofilów spadnie poniżej 1000 / mm3.

karbamazepina jest również związana z działaniem na ośrodkowy układ nerwowy, w tym z zawrotami głowy, bólem głowy, ataksją, sennością, zmęczeniem i podwójnym widzeniem, a także z działaniem na przewód pokarmowy, szczególnie z nudnościami i wymiotami.Objawy te występują często na początku leczenia i ustępują w ciągu kilku dni po kontynuowaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki., Karbamazepina może również powodować hiponatremię i zmniejszoną osmolalność osocza poprzez działanie podobne do hormonu antydiuretycznego, prowadząc do letargu, wymiotów, bólu głowy, splątania psychicznego i zaburzeń neurologicznych.

karbamazepina jest stosunkowo bezpiecznym lekiem, pomimo skłonności do wywoływania poważnych i zagrażających życiu dyskrazji krwi i zahamowania czynności szpiku kostnego. Ryzyko wystąpienia tych objawów można zmniejszyć poprzez monitorowanie hematologiczne i badanie fizykalne pacjentów w ciągu pierwszych 4-6 tygodni.

  1. Konishi T, Naganuma Y, Hongo K, Murakami M, Yamatani m, Okada T., Carbamazepine-induced skin rash in children with epilepsy.Eur J Pediatr 1993;152:605-8.
  2. Kramlinger KG, Phillips KA, Post RM. Rash complicating carbamazepine treatment. J Clin Psychopharmacology 1994;14:408-13.
  3. Tohen M, Castillo J, Baldessarini RJ, Zarate C, Kando JC. Blood dyscrasias with carbamazepine and valproate: a pharmacoepidemiological study of 2,228 patients at risk. Am J Psychiatry 1995;152:413-8.
  4. Havill S, Rademaker M. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome.Prescriber Update No.16, p. 28-31, Apr 1998.
  5. Dukes MNG. Anticonvulsants., W książkach MNG (Ed). Skutki uboczne leków meylera 13 Edn. 1996: Amsterdam, str. 147.
  6. Leki skuteczne w terapiach epilepsji. W Hardman JG, Limbird LE, Molinoff PB, Ruddon RW, Goodman Gilman A (Eds). Goodman & Gilman ' s the Pharmacological Basis of Therapeutics. 9. Edn. 1996: Nowy Jork, str. 474.