Farmakologia kliniczna

mechanizm działania

enoksaparyna jest heparyną o niskiej masie cząsteczkowej, która ma właściwości przeciwzakrzepowe.

Farmakodynamika

u ludzi enoksaparyna podawana podskórnie w dawce ata 1, 5 mg / kg mc.charakteryzuje się wyższym stosunkiem aktywności anty-czynnika Xa do aktywności anty-czynnika IIa (średnia ±SD, 14, 0±3, 1) (w oparciu o obszary poniżej krzywych aktywności anty-czynnika względem czasu) w porównaniu do wskaźników obserwowanych dla heparyny (średnia ±SD, 1, 22±0, 13). Wzrost do 1.,Obserwowano 8-krotne wartości kontrolne w czasie trombiny (TT) i czasie aktywacji częściowej tromboplastyny (aPTT). Enoksaparyna w dawce 1 mg/kg mc. (100 mg/ml koncentracja), podawana podskórnie co 12 godzin pacjentom w dużym badaniu klinicznym, powodowała, że wartości aPTT wynosiły 45 sekund lub mniej u większości pacjentów (n=1607). Po podaniu podskórnym dawki 1 mg/kg mc. natychmiast po podaniu dożylnym w bolusie 30 mg uzyskano wartości aPTT po 50 sekundach. Średnia wartość wydłużenia aPTT w 1. dniu była o około 16%wyższa niż w 4.dniu.,

farmakokinetyka

wchłanianie

badania farmakokinetyczne przeprowadzono z zastosowaniem formulacji 100 mg / ml. Maksymalne działanie przeciw czynnikowi XA i przeciw trombinie (przeciw czynnikowi IIA)występuje 3 do 5 godzin po podskórnym wstrzyknięciu enoksaparyny. Średnia aktywność anty-czynnika Xa weak wynosiła 0,16 J.M./mL (1, 58 µg/mL) i 0, 38 j. m./mL (3, 83 µg/mL) po podaniu dawek 20 mg i 40 mg testowanych klinicznie podskórnie. Średnia (N=46) szczytowa aktywność anty-czynnika Xa wynosiła 1, 1 J.M./mL w badaniu steadystate u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową, otrzymujących podskórnie 1 mg/kg mc. co 12 godzin przez 14 dni., Średnia bezwzględna biodostępność enoksaparyny po podaniu podskórnym 1,5 mg/kg mc., w oparciu o aktywność anty-czynnika Xa, wynosi około 100% u zdrowych ochotników.

podanie dożylne w bolusie o dawce 30 mg, a następnie 1 mg/kg mc.co 12 godzin, zapewniało początkowy szczytowy poziom anty-czynnika Xa wynoszący 1, 16 J.M./mL (n=16) i średnią ekspozycję odpowiadającą 84% poziomów w stanie stacjonarnym. Stan stacjonarny osiągany jest w drugim dniu leczenia.farmakokinetyka enoksaparyny wydaje się być liniowa w zalecanych zakresach dawkowania . Po podaniu podskórnym 40 mg raz na dobę i 1.,5 mg/kg-Schematy dobowe u zdrowych ochotników stan stacjonarny jest osiągany w 2. dniu ze średnim współczynnikiem ekspozycji o około 15% większym niż po podaniu pojedynczej dawki.Poziom aktywności enoksaparyny w stanie stacjonarnym jest dobrze przewidywany w przypadku stosowania pojedynczej dawki. Po wielokrotnym podskórnym podaniu schematu 1 mg/kgtwice-doba stan stacjonarny osiągany jest od 4. dnia ze średnią ekspozycją około 65% większą niż po podaniu pojedynczej dawki oraz średnimi maksymalnymi i minimalnymi poziomami odpowiednio około 1, 2 i 0, 52 J.M./mL., Na podstawie enoksaparyny sodiumpharmakokinetics, ta różnica w stanie stacjonarnym jest oczekiwana i mieści się w zakresie terapeutycznym.

chociaż nie przeprowadzono badań klinicznych, przewiduje się, że zagęszczenie sodu enoksaparyny w dawce 150 mg/ml spowoduje działanie przeciwzakrzepowe podobne do stężeń 100 mg/mL i 200 mg / mL po podaniu tej samej dawki enoksaparyny. Po podskórnym wstrzyknięciu soli sodowej enoksaparyny w dawce 1, 5 mg/kg mc. na dobę 25 zdrowym mężczyznom i kobietom podawano stężenie 100 mg/mL lub 200 mg/mL, obserwowano następujące profile farmakokinetyczne (patrz tabela 13).,

tabela 13: farmakokinetyka parametrów* po 5 dniach podawania podskórnego soli sodowej enoksaparyny w dawce 1, 5 mg/kg mc. raz na dobę w stężeniach 100 mg/mL lub 200 mg/mL

Dystrybucja

objętość dystrybucji aktywności anty-czynnika Xa wynosi około 4, 3 L.

eliminacja

Po podaniu dożylnym całkowity klirens enoksaparyny wynosi 26 mL/ / min. Po dożylnym podaniu enoksaparyny oznakowanej emiterem gamma w ciągu 24 godzin stwierdzono w moczu 99mTc, 40% radioaktywności i 8 do 20% aktywności przeciw czynnikowi Xa., Okres półtrwania w fazie eliminacji w oparciu o aktywność anty-czynnika Xa wynosił 4,5 godziny po podaniu pojedynczej dawki podskórnej do około 7 godzin po podaniu wielokrotnym. Istotne działanie przeciw czynnikowi Xa utrzymuje się w plazmie przez około 12 godzin po podaniu podskórnym dawki 40 mg raz na dobę.

Po podaniu podskórnym pozorny klirens (CL/F) enoksaparyny wynosi około 15 mL / min.

metabolizm

sód enoksaparyny jest przede wszystkim metabolizowany w wątrobie przez desulfację i / lub depolimeryzację do gatunków o niskiej masie cząsteczkowej o znacznie zmniejszonej mocy biologicznej., Wydalanie substancji czynnych przez nerki stanowi około 10% podanej dawki, a całkowite wydalanie substancji czynnych i nieaktywnych 40% podanej dawki.

szczególne populacje

płeć

pozorny klirens i wartość Amax wynikająca z wartości anty-czynnika Xa po podaniu podskórnym (40 mg i 60 mg) były nieco większe u mężczyzn niż u kobiet. Źródło różnicy płci w tych parametrach nie zostało jednoznacznie zidentyfikowane; jednak masa ciała może być czynnikiem przyczyniającym się do tego.,

geriatryczna

pozorny klirens i Amax uzyskane w wyniku stosowania leków przeciwcukrzycowych Xavalu po podaniu podskórnym pojedynczym lub wielokrotnym pacjentom w podeszłym wieku był zbliżony do obserwowanego u młodych pacjentów. Po podaniu podskórnym enoksaparyny w dawce 40 mg raz na dobę, średnia powierzchnia pola pod krzywą działania przeciw FactorXa względem czasu (AUC) w dniu 10 była o około 15% większa niż wartość AUC w dniu 1 .,

zaburzenie czynności nerek

obserwowano liniową zależność pomiędzy klirensem osoczowym anty-czynnika Xa a klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym, co wskazuje na zmniejszenie klirensu sodu enoksaparyny u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek. Ekspozycja na czynnik Xa reprezentowana przez AUC w stanie stacjonarnym jest znacznie zwiększona u pacjentów z klirensem kreatyniny 50 do 80 mL/min i pacjentów z klirensem kreatyniny 30 do <50 mL/min po podaniu podskórnym dawki 40 mg raz na dobę., U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min), AUC w stanie stacjonarnym znacznie wzrosło średnio o 65% po wielokrotnym podaniu podskórnym dawki 40 mg na dobę .

hemodializa

w jednym badaniu częstość eliminacji była podobna, ale po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 0, 25 lub 0, 5 mg/kg mc.była dwukrotnie większa niż w populacji kontrolnej.

zaburzenia czynności wątroby

nie przeprowadzono badań z zastosowaniem produktu Lovenox u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, a wpływ zaburzeń czynności wątroby na ekspozycję na enoksaparynę nie jest znany.,

masa ciała

po wielokrotnym podaniu podskórnym dawki 1,5 mg/kg mc.raz na dobę, Średnia wartość AUC aktywności anty-czynnika Xa jest nieznacznie większa w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników (BMI 30-48 kg / m2 pc.) w porównaniu do pacjentów z grupą kontrolną bez otyłości, podczas gdy Amax nie zwiększa się.

Po podaniu dawki bez dostosowania masy ciała stwierdzono, że po podaniu pojedynczej podskórnej dawki 40 mg ekspozycja na czynnik Xa jest o 52% większa u kobiet o małej masie ciała (<45 kg) i o 27% większa u mężczyzn o małej masie ciała (< 57 kg) w porównaniu do osób z prawidłową masą ciała .,

interakcje farmakokinetyczne

nie obserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy produktem leczniczym Lovenox i lekami trombolitycznymi podczas jednoczesnego stosowania.

Toksykologia i (lub) farmakologia zwierząt

pojedyncza podskórna dawka 46, 4 mg/kg enoksaparyny była podawana szczurom. Objawami ostrej toksyczności były ataksja, zmniejszona ruchliwość, duszność, sinica i śpiączka.,

Toksykologia reprodukcyjna i rozwojowa

badania Teratologiczne przeprowadzono u ciężarnych szczur i królików, którym podawano podskórnie enoksaparynę w dawkach do 30 mg/kg mc./dobę, odpowiadając odpowiednio 211 mg/m2 pc./dobę i 410 mg/m2 pc. / dobę u szczurów i królików. Nie stwierdzono działania teratogennego ani działania toksycznego na płód ze względu na enoksaparynę.,

badania kliniczne

profilaktyka zakrzepicy żył głębokich po zabiegach chirurgicznych w jamie brzusznej u pacjentów z ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych

pacjenci z ryzykiem to pacjenci w wieku powyżej 40 lat, otyli, poddawani zabiegom chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym trwającym dłużej niż 30 minut lub u których występują dodatkowe czynniki ryzyka, takie jak trwałość lub zakrzepica żył głębokich (DVT) lub zatorowość płucna w wywiadzie.,

w badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w grupach równoległych z udziałem pacjentówzabiegających planowych operacji nowotworowych przewodu pokarmowego, urologicznego, orgynekologicznego, do badania włączono łącznie 1116 pacjentów, a leczonych było 1115 pacjentów. Pacjenci byli w wieku od 32 do 97 lat (średnia wieku 67 lat) z 52,7% mężczyzn i 47,3% kobiet. Pacjentów było 98% rasy kaukaskiej, 1,1% rasy czarnej, 0,4% Azjatów i 0,4% innych., Lovenox 40 mg podawany podskórnie raz na dobę, rozpoczynając 2 godziny przed operacją i utrzymując się maksymalnie przez 12 dni po operacji, był porównywalny z heparyną w dawce 5000 j. co 8 godzin jednocześnie, zmniejszając ryzyko zakrzepicy żył głębokich. Dane dotyczące skuteczności przedstawiono poniżej (patrz Tabela 14).,

Tabela 14: skuteczność produktu leczniczego Lovenox w profilaktyce zakrzepicy żył głębokich po zabiegach chirurgicznych jamy brzusznej

w drugim badaniu z podwójnie ślepą próbą,prowadzonym w grupach równoległych, produkt Lovenox w dawce 40 mg podskórnie raz na dobę porównywano z produktem leczniczym Lovenox w dawce 5000 j.podawanym podskórnie co 8 godzin u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym jelita grubego (1/3 chorych na raka). W badaniu randomizowano łącznie 1347 pacjentów, a wszyscy pacjenci byli leczeni. Pacjenci byli w wieku od 18 do 92 lat (średnia wieku 50,1 lat) z 54,2% mężczyzn i 45,8% kobiet., Leczenie rozpoczęto około 2 godziny przed operacją i kontynuowano przez około 7 do 10 dni po operacji. Dane dotyczące skuteczności przedstawiono poniżej (patrz tabela 15).

tabela 15: skuteczność produktu leczniczego Lovenox w profilaktyce zakrzepicy żył głębokich po operacji przetoczenia odbytu odbytnicy

profilaktyka zakrzepicy żył głębokich po operacji wymiany stawu biodrowego lub kolanowego

wykazano, że produkt Lovenox zmniejsza ryzyko pooperacyjnej zakrzepicy żył głębokich (ang. Deep vein thrombosis, DVT) po operacji wymiany stawu biodrowego lub kolanowego.,

w badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby,Lovenox w dawce 30 mg co 12 godzin podawano podskórnie pacjentom, u których wykonano wymianę stawu biodrowego. W badaniu randomizowano łącznie 100 pacjentów, a wszyscy pacjenci byli leczeni. Pacjenci byli w wieku od 41 do 84 lat (średnia wieku 67,1 lat) z 45% mężczyzn i 55% kobiet. Po ustaleniu hemostazy leczenie rozpoczynano od 12 do 24 godzin po zabiegu i kontynuowano przez 10 do 14 dni po zabiegu. Dane dotyczące skuteczności przedstawiono poniżej (patrz tabela 16).,

tabela 16: skuteczność produktu leczniczego Lovenox w profilaktyce zakrzepicy żył głębokich po zabiegach chirurgicznych endoprotezoplastyki stawu biodrowego

w wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby porównano trzy schematy dawkowania produktu Lovenox u pacjentów z hipreplacementem. W badaniu randomizowano 572 pacjentów i leczono 568 pacjentów. Pacjenci byli w wieku od 31 do 88 lat (średnia wieku 64,7 lat) z 63% mężczyzn i 37% kobiet. Pacjenci byli 93% rasy białej, 6% rasy czarnej,<1% Azjatów i 1% innych. Leczenie rozpoczęto w ciągu dwóch dni po zabiegu i kontynuowano przez 7 do 11 dni po zabiegu., Dane dotyczące skuteczności przedstawiono poniżej (patrz tabela 17).

tabela 17: skuteczność produktu leczniczego ofLovenox w profilaktyce zakrzepicy żył głębokich po zabiegu endoprotezoplastyki stawu biodrowego

nie stwierdzono znaczącej różnicy pomiędzy schematami leczenia 30 mg co 12 godzin i 40 mg raz na dobę. W podwójnie zaślepionym badaniu Lovenox w dawce 30 mg podawanej podskórnie co 12 godzin porównywano toplacebo u pacjentów poddanych operacji wymiany stawu kolanowego., W badaniu randomizowano łącznie 132 pacjentów i leczono 131 pacjentów, z których 99 miało całkowitą wymianę stawu kolanowego, a 32 miały jednoczęściową wymianę stawu kolanowego lub osteotomię śródbłonkową. 99 pacjentów z całkowitym wszczepieniem stawu kolanowego było w wieku od 42 do 85 lat (średnia wieku 70,2 lat) z 36,4% Mężczyznami i 63,6% kobietami. Po ustaleniu emostazy leczenie rozpoczynano od 12 do 24 godzin po zabiegu i kontynuowano do 15 dni po zabiegu. Częstość występowania PROXIMALNEJ i całkowitej zakrzepicy żył głębokich po zabiegu chirurgicznym była istotnie mniejsza w grupie Lovenox w porównaniu z grupą placebo., Dane dotyczące skuteczności przedstawiono poniżej (patrz tabela 18).

tabela 18: skuteczność produktu leczniczego Lovenox w profilaktyce zakrzepicy żył głębokich po całkowitym zabiegu usunięcia stawu kolanowego

dodatkowo, w otwartym,randomizowanym badaniu klinicznym z grupą równoległą, Lovenox w dawce 30 mg co 12 godzin podawano podskórnie w dawce 5000 j.co 8 godzin. W badaniu randomizowano 453 pacjentów, a wszyscy byli leczeni. Odsetek pacjentów wynosił od 38 do 90 lat (średni wiek 68,5 lat), z czego 43,7% stanowili mężczyźni i 56,3% kobiety., Pacjenci byli 92,5% rasy kaukaskiej, 5,3% czarnej i 0,6% innych. Leczenie rozpoczynano po operacji i kontynuowano do 14 dni. Częstość występowania głębokiej veinthrombosis była mniejsza w przypadku Produktu Lovenox w porównaniu z heparyną.

Rozszerzona profilaktyka zakrzepicy DeepVein po operacji wymiany stawu biodrowego: w badaniu rozszerzonej profilaktyki u pacjentów poddanych operacji wymiany stawu biodrowego pacjenci byli leczeni w czasie hospitalizacji produktem Lovenox w dawce 40 mg podskórnie, rozpoczętym do 12 godzin przed operacją w celu profilaktyki pooperacyjnej zakrzepicy żył głębokich (DVT)., Pod koniec okresu okołooperacyjnego wszyscy pacjenci przeszli obustronną wenografię. W podwójnie ślepym schemacie pacjenci bez żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej zostali poddani terapii po wypisie w dawce 40 mg produktu Lovenox (n=90) raz podskórnie lub placebo (n=89) przez 3 tygodnie. W fazie badania z podwójnie ślepą próbą randomizowano 179 pacjentów, a wszyscy pacjenci byli leczeni. Pacjenci byli w wieku od 47 do 87 lat (średnia wieku 69,4 lat) z 57% mężczyzn i 43% Kobiet., W tej populacji pacjentów częstość występowania zakrzepicy żył głębokich podczas przedłużonej profilaktyki była istotnie mniejsza w przypadku Produktu Lovenox w porównaniu z produktem toplacebo. Dane dotyczące skuteczności przedstawiono poniżej (patrz tabela 19).

tabela 19: skuteczność Lovenoxin Rozszerzona profilaktyka zakrzepicy żył głębokich po operacji wymiany stawu biodrowego

w drugim badaniu pacjenci poddawani operacji wymiany stawu biodrowego byli leczeni w czasie hospitalizacji produktem Lovenox 40 mg podskórnie, rozpoczynanym do 12 godzin przed operacją. Wszyscy pacjenci byli badani pod kątem klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE)., W badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, pacjenci bez objawów klinicznych iobjawów choroby VTE byli randomizowani do schematu podawania podskórnie produktu Lovenox w dawce 40 mg (n=131) raz na dobę lub do placebo (n=131) przez 3 tygodnie. W badaniu z podwójnie ślepą próbą randomizowano 262 pacjentów, a wszyscy pacjenci byli leczeni. Pacjenci byli w wieku od 44 do 87 lat (średnia wieku 68,5 lat) z 43,1% mężczyzn i 56,9% kobiet., Similar to the first study theincidence of DVT during extended prophylaxis was significantly lower forLovenox compared to placebo, with a statistically significant difference inboth total DVT (Lovenox 21 versus placebo 45 ; p=0.001) and proximalDVT (Lovenox 8 versus placebo 28 ; p=<0.001).,

profilaktyka zakrzepicy żył głębokich u pacjentów z ciężkimi ograniczeniami ruchowymi podczas ostrej choroby

w wieloośrodkowym,równoległym badaniu z podwójnie ślepą próbą produkt Lovenox w dawce 20 mg lub 40 mg raz na dobę podawano podskórnie w porównaniu z placebo w profilaktyce zakrzepicy żył głębokich (ang. deep vein thrombosis, DVT) u pacjentów z ciężkimi ograniczeniami ruchowymi podczas ostrej choroby (zdefiniowanym jako odległość przejścia<10 metrów przez ≤3 dni)., Badanie to obejmowało pacjentów z niewydolnością serca (klasa III lub IV wg NYHA); ostrą niewydolnością oddechową lub powikłaną przewlekłą niewydolnością oddechową (nie wymagającą wspomagania oddychania): ostrą infekcją (z wyłączeniem wstrząsu septycznego); lub ostrą chorobą reumatyczną (ostry ból lędźwiowy lub kulszowy, ucisk kręgowy , ostre epizody artretyczne kończyn dolnych). Do badania włączono 1102 pacjentów, leczono 1073 pacjentów. Pacjenci w wieku od 40 do 97 lat (średnia wieku 73 lat) z równym odsetkiem mężczyzn i kobiet., Leczenie kontynuowano maksymalnie przez 14 dni (mediana czasu trwania 7 dni). Produkt Lovenox podawany podskórnie w dawce 40 mg raz na dobę znacząco zmniejszał częstość występowania DVT w porównaniu z placebo. Efficacydata przedstawiono poniżej (patrz tabela 20).

tabela 20: skuteczność produktu leczniczego Lovenox w profilaktyce zakrzepicy żył głębokich u pacjentów z bardzo ograniczoną sprawnością ruchową w czasie ostrej choroby

Po około 3 miesiącach leczenia częstość występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej była mniejsza w grupie otrzymującej produkt Lovenox w dawce 40 mg niż w grupie otrzymującej placebo.,

leczenie zakrzepicy żył głębokich z lub bez zatorowości płucnej

w wieloośrodkowym, równoległym badaniu grupowym 900 pacjentów z ostrą zakrzepicą żył głębokich kończyn dolnych (DVT) z lub bez zatorowości płucnej (PE) losowo przydzielono do szpitalnego (szpitalnego) leczenia: (i) Lovenox 1, 5 mg/kg mc.raz na dobę podskórnie, (ii) Lovenox 1 mg/kg mc. co 12 godzin podskórnie, lub (iii) heparyna dożylnie w bolusie (5000 j. m.), a następnie infuzja ciągła (podawana w celu uzyskania APTT od 55 do 85 sekund)., W badaniu randomizowano 900 pacjentów, a wszyscy pacjenci byli leczeni. Pacjenci byli w wieku od 18 do 92 lat (średnia wieku 60,7 lat) z 54,7% mężczyzn i 45,3% kobiet. Wszyscy pacjenci otrzymywali również sól sodową warfaryny (dawka dostosowana zgodnie z PT, aby osiągnąć międzynarodowy Współczynnik normalizacji 2,0 do 3,0), rozpoczynając w ciągu 72 godzin od rozpoczęcia stosowania produktu Lovenox lub standardowego leczenia heparyną i kontynuując przez 90 dni. Lovenox lub standardowe leczenie heparyną podawano przez co najmniej 5 dni i do czasu osiągnięcia docelowego INR soli sodowej warfaryny., Oba schematy leczenia produktem Lovenox były równoważne standardowemu leczeniu heparyną w zmniejszaniu ryzyka nawracającej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ZŻG i (lub) ZP). Dane dotyczące skuteczności przedstawiono poniżej (patrz tabela 21).

tabela 21: skuteczność produktu leczniczego ofLovenox w leczeniu zakrzepicy żył głębokich z lub bez zatorowości płucnej

podobnie, w wieloośrodkowym,otwartym, równoległym badaniu grupowym, pacjenci z ostrą zakrzepicą żył bliższych zostali poddani terapii lekiem Lovenox lub heparyną. Pacjenci, którzy nie mogli otrzymać leczenia ambulatoryjnego, zostali wykluczeni z udziału w badaniu., Kryteria wykluczenia ambulatoryjnego obejmowały: niezdolność do skorzystania z ambulatoryjnej terapii heparynowej ze względu na związane z nią współistniejące schorzenia lub możliwość nieprzestrzegania i niezdolności do udziału w wizytach kontrolnych w warunkach ambulatoryjnych ze względu na geograficzną dostępność. Kwalifikujących się pacjentów można było leczyć w szpitalu, ale tylko pacjenci mogli wrócić do domu na terapię (72%). W badaniu randomizowano 501 pacjentów, a wszyscy pacjenci byli leczeni. Pacjenci byli w wieku od 19 do 96 lat (średnia wieku 57,8 lat) z 60,5% mężczyzn i 39,5% kobiet., Pacjenci byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej Lovenox w dawce 1 mg/kg mc. co 12 godzin jednocześnie lub do grupy otrzymującej heparynę w bolusie dożylnym (5000 j. m.), a następnie do grupy otrzymującej ciągłą infuzję w celu uzyskania aPTT wynoszącego 60 do 85 sekund (leczenie u pacjentów). Wszyscy pacjenci otrzymywali również sól sodową warfaryny, jak opisano w badaniu previous. Lovenox lub standardowe leczenie heparyną podawano przez 5 dni. Lovenox był równoważny ze standardowym leczeniem heparyną w zmniejszaniu ryzyka nawracającej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Dane dotyczące skuteczności przedstawiono poniżej (patrz tabela 22).,

tabela 22: skuteczność produktu leczniczego ofLovenox w leczeniu zakrzepicy żył głębokich

profilaktyka powikłań niedokrwiennych w niestabilnej dławicy piersiowej i zawale mięśnia sercowego bez załamka Q

w wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, pacjenci,u których niedawno wystąpiła niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej produkt Lovenox w dawce 1 mg/kg mc.co 12 godzin lub heparynę w bolusie dożylnym (5000 j.), a następnie do grupy otrzymującej produkt Lovenox w dawce 1 mg / kg mc. co 12 godzin. ciągła infuzja (dostosowana do uzyskania APTT od 55 do 85 sekund)., Do badania włączono 3171 pacjentów, leczono 3107 pacjentów. Pacjenci w wieku od 25 do 94 lat (mediana wieku 64 lat) – 33,4% pacjentów i 66,6% mężczyzn. Rasa była podzielona w następujący sposób: 89,8% rasy kaukaskiej, 4,8% rasy czarnej, 2,0% rasy azjatyckiej i 3,5% innej rasy. Wszyscy pacjenci byli również leczeni aspiryną100 do 325 mg na dobę. Leczenie rozpoczęto w ciągu 24 godzin od zdarzenia i trwało do czasu stabilizacji klinicznej, procedur rewaskularyzacji lub wypisu ze szpitala, z maksymalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 8 dni., Połączone prawdopodobieństwo potrójnego punktu końcowego, jakim był zgon, zawał mięśnia sercowego lub nawrótanginy, było mniejsze w przypadku stosowania produktu Lovenox w porównaniu z leczeniem heparyną po 14 dniach od rozpoczęcia leczenia. Mniejszą częstość występowania potrójnego punktu końcowego obserwowano do 30 dni po rozpoczęciu leczenia. Wyniki te zostały uwzględnione w analizie zarówno pacjentów randomizowanych, jak i wszystkich leczonych. Dane dotyczące skuteczności przedstawiono poniżej (zob. tabela 23).,

tabela 23: skuteczność produktu leczniczego Lovenox w profilaktyce powikłań niedokrwiennych w niestabilnej dusznicy bolesnej i zawale mięśnia sercowego bez załamka Q (połączony punkt końcowy zgonu, zawału mięśnia sercowego lub Aktualnej dusznicy bolesnej)

łączna częstość występowania zgonów lub zawału mięśnia sercowego we wszystkich punktach czasowych była mniejsza w przypadku Produktu Lovenox w porównaniu ze standardowym leczeniem heparyną, ale nie osiągnęła istotności statystycznej. Dane dotyczące skuteczności przedstawiono poniżej (zob. tabela 24).,

tabela 24: skuteczność produktu leczniczego Lovenox w profilaktyce powikłań niedokrwiennych w niestabilnej dławicy piersiowej i zawale mięśnia sercowego bez załamka Q (połączony punkt końcowy zgonu lub zawału mięśnia sercowego)

w badaniu trwającym rok po leczeniu, z dostępnymi informacjami dla 92% pacjentów włączonych do badania, łączna częstość zgonów, zawału mięśnia sercowego lub nawracającej dusznicy bolesnej była mniejsza dla produktu leczniczego Lovenox w porównaniu z heparyną (32,0% vs 35,7%).

pilne zabiegi rewaskularyzacyjne były wykonywane rzadziej w grupie Lovenox w porównaniu do grupy heparyny, 6,3% w porównaniu do 8,2% po 30 dniach (p=0.,047).

leczenie ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST

w wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, podwójnie pozorowanym badaniu grup równoległych,pacjenci z ostrym uniesieniem odcinka ST (ang. acute St-segment elevation myocardialinfarction, STEMI), którzy mieli być hospitalizowani w ciągu 6 godzin od wystąpienia choroby i którzy kwalifikowali się do leczenia fibrynolitycznego, zostali randomizowani w stosunku 1:1, aby otrzymać produkt Lovenox lub niefrakcjonowaną heparynę.

leczenie rozpoczynano między 15 minutami przed i 30 minutami po rozpoczęciu leczenia fibrynolitycznego., Niefrakcjonowaneparyna była podawana początkowo w bolusie dożylnym 60 J. / kg mc. (maksymalnie 4000 J.), a następnie we wlewie dożylnym 12 J. / kg mc. na godzinę (początkowo maksymalnie 1000 J. na godzinę), który dostosowywano w celu utrzymania aPTT 1, 5 do 2 razy większej wartości kontrolnej. Wlew dożylny miał trwać co najmniej 48 godzin. Strategia dawkowania produktu Lovenox została dostosowana do stanu pacjenta i czynności nerek., U pacjentów w wieku poniżej 75 lat preparat Lovenox podawano w pojedynczym bolusie dożylnym 30 mg oraz dawce podskórnej 1 mg/kg mc., po wstrzyknięciu podskórnym 1 mg / kg mc.co 12 godzin. U pacjentów w wieku co najmniej 75 lat nie podawano dożylnego bolusa, a podskórną dawkę zmniejszano do 0, 75 mg/kg mc. co 12 godzin. U pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności nerek (szacowany klirens kreatyniny poniżej 30 mL na minutę) dawkę należy zmodyfikować do 1 mg/kg mc.co 24 godziny., Podskórne wstrzyknięcia produktu Lovenox podawano do wypisu ze szpitala lub maksymalnie przez kilka dni (w zależności od tego, co nastąpi wcześniej). Średni czas leczenia produktem Lovenox wynosił 6,6 dnia. Średni czas leczenia niefrakcjonowanej heparyny wynosił 54 godziny.

Gdy przezskórna interwencja wieńcowa była wykonywana w okresie leczenia badanego, pacjenci otrzymywali wsparcie przeciwzakrzepowe za pomocą badanego leku. U pacjentów leczonych produktem Lovenox PCI należało wykonać onLovenox (bez zmiany) według schematu ustalonego w poprzednich badaniach, tj., brak dodatkowego dawkowania, jeśli ostatnie Podanie podskórne było mniej niż 8 godzin przed nadmuchaniem balonu, dożylne bolusy 0,3 mg/kg Lovenox, jeśli ostatnie Podanie podskórne było więcej niż 8 godzin przed nadmuchaniem balonu.

wszyscy pacjenci byli leczeni aspiryną przez co najmniej 30 dni. Osiemdziesiąt procent pacjentów otrzymało leki specyficzne dla fibryny (19% tenekteplazy, 5% reteplazy i 55% alteplazy), a 20% otrzymało streptokinazę.

pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był złożony zgon z jakiejkolwiek przyczyny lub ponowny zawał mięśnia sercowego w ciągu pierwszych 30 dni po podaniu leku., Całkowita obserwacja trwała jeden rok.

tabela 25: skuteczność produktu leczniczego Lovenox w leczeniu ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST

korzystny wpływ produktu leczniczego Lovenox na pierwszorzędowy punkt końcowy był zgodny we wszystkich kluczowych podgrupach, w tym wieku, płci, lokalizacji zawału, cukrzycy w wywiadzie, uprzedniego zaparzenia mięśnia sercowego w wywiadzie, podawanego leku fibrynolitycznego i czasu do leczenia lekiem studydrug (patrz rycina 1); jednak konieczne jest ostrożne interpretowanie takich podgrup.,

rycina 1: względne ryzyko i bezwzględne wskaźniki zdarzeń dla pierwszorzędowego punktu końcowego po 30 dniach w różnych podgrupach*


* pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności był złożonym zgonem z jakiejkolwiek przyczyny lub ponownym zawałem mięśnia sercowego w ciągu pierwszych 30 dni. Ogólny efekt leczenia Lovenox w porównaniu do niefrakcjonowanej heparyny jest widoczny w dolnej części rysunku., Dla każdej podgrupy okrąg jest proporcjonalny doliczby i reprezentuje punktową estymację efektu leczenia, a linie horizontalne reprezentują 95% przedział ufności. Leki fibrynolityczne specyficzne dla fibryny obejmowały alteplazę, tenekteplazę i reteplazę. Czas leczenia wskazuje czas od wystąpienia objawów do podania badanego leku (mediana: 3,2 godziny).

korzystny wpływ produktu leczniczego Lovenox na pierwszorzędowy punkt końcowy obserwowany w ciągu pierwszych 30 dni był utrzymywany przez 12-miesięczny okres obserwacji (patrz rycina 2).,

Rysunek 2: Wykres Kaplana-Meiera – zgon lub zawał mięśnia sercowego po 30 dniach-populacja ITT

korzyść z produktu leczniczego Lovenox w ciągu pierwszych 48 godzin, ale większość różnicy w leczeniu jest przypisywana stopniowemu zwiększeniu częstości występowania zdarzeń w grupie UFH po 48 godzinach (obserwowany w grupie UFH 2), efekt, który jest bardziej uderzający, gdy porównuje się częstość zdarzeń po prostu przed i tylko po rzeczywistym czasie przerwania leczenia., Wyniki te dostarczają dowodów na to, że UFH był skuteczny i że byłoby lepiej, gdyby był stosowany dłużej niż 48 godzin. Po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Lovenox obserwuje się podobny wzrost częstości występowania zdarzeń końcowych, co sugeruje, że w tym badaniu leczenie również zostało przerwane zbyt wcześnie.

częstość występowania poważnych krwotoków(zdefiniowanych jako wymagających 5 lub więcej jednostek krwi do przetoczenia krwi lub 15% kropli inhematokrytu lub klinicznie jawnego krwawienia, w tym krwotoku śródczaszkowego) po 30 dniach wynosiła 2,1% w grupie leczonej produktem Lovenox i 1,4% w niefrakcjonowanej grupie przyjmującej heparingroup. Częstość krwotoku śródczaszkowego po 30 dniach wynosiła 0.,8% w grupie Lovenox i 0,7% w grupie niefrakcjonowanej heparyny. 30-dniowy odsetek punktów końcowych zgonów, ponownego zawału mięśnia sercowego lub ICH (miara korzyści netto) był istotnie mniejszy w grupie otrzymującej produkt Lovenox (10,1%) w porównaniu do grupy otrzymującej heparynę (12,2%).