Farmakologia kliniczna
mechanizm działania
raloksyfen jest agonistą / antagonistą estrogenu, często określanym jako selektywny modulator receptora estrogenowego (SERM). Biologiczne działanie raloksyfenu odbywa się głównie poprzez wiązanie z receptorami estrogenu.Wiązanie to powoduje aktywację szlaków estrogenowych w niektórych tkankach (agonizm) i blokadę szlaków estrogenowych w innych (antagonizm)., Działanie agonistyczne lub antagonistyczne raloksyfenu zależy od stopnia wiązania koaktywatorów i korepresji z promotorami receptora estrogenowego (ER).
raloksyfen wydaje się działać jako agonista estrogenu w bone.It zmniejsza resorpcję kości i obrót kostny, zwiększa gęstość mineralną kości (BMD) i zmniejsza częstość złamań. Dane przedkliniczne wykazują, żeraloksyfen jest antagonistą estrogenu w tkankach macicy i piersi. Wyniki badań są zgodne z wynikami badań klinicznych, które sugerują, że produkt Evista nie ma wpływu na macicę i tkankę piersi.,
Farmakodynamika
obniżenie poziomu estrogenu po usunięciu jajników lub menopauzie prowadzi do zwiększenia resorpcji kości i przyspieszonej utraty kości. Kości początkowo traciły szybko, ponieważ kompensacyjny wzrost tworzenia się kości jest niewystarczający do zrównoważenia strat resorpcyjnych. Oprócz utraty estrogenu,ta nierównowaga między resorpcją a formacją może być spowodowana wiekiem, oddziaływaniem osteoblastów lub ich prekursorów. U niektórych kobiet, zmiany te w końcu doprowadzi do zmniejszenia masy kostnej, osteoporoza, i zwiększone ryzyko złamań, zwłaszcza kręgosłupa, biodra i nadgarstka., Złamania kręgów są najczęstszym rodzajem złamań osteoporotycznych u kobiet po menopauzie.
zarówno w badaniach leczenia osteoporozy,jak i w badaniach prewencyjnych, leczenie produktem EVISTA prowadziło do konsekwentnego, statystycznie istotnego zahamowania resorpcji kości i tworzenia się Kości, czego odzwierciedleniem są zmiany w surowicy i wskaźnikach obrotu kostnego (np. fosfataza alkaliczna specyficzna dla Kości,osteokalcyna i produkty rozpadu kolagenu). Zahamowanie obrotu kości było widoczne przez 3 miesiące i utrzymywało się przez 36 i 24 miesiące obserwacji.,
w 31-tygodniowym, otwartym badaniu kinetyki radiocalcium, 33 kobiety po menopauzie były randomizowane do leczenia produktem EVISTA60 mg cyklicznego estrogenu / progesteronu raz na dobę (0,625 mg skoniugowanych estrogenów na dobę z 5 mg octanu mgmedroksyprogesteronu na dobę przez pierwsze 2 tygodnie każdego miesiąca) lub nie były leczone. Leczenie produktem EVISTA lub terapią hormonalną wiązało się ze zmniejszoną resorpcją kości i dodatnim przesunięciem równowagi wapnia(odpowiednio -82 mg Ca/dobę i +60 mg Ca/dobę dla produktu EVISTA oraz -162 mg Ca/dobę i +91 mg Ca/dobę dla terapii hormonalnej).,
odnotowano niewielkie zmniejszenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy,nieorganicznych fosforanów, całkowitego białka i albumin, które były na ogół mniejsze niż zmniejszenie stężenia obserwowane podczas terapii estrogenowej lub hormonalnej. Plateletcount był również nieznacznie zmniejszony i nie różnił się od terapii estrogenowej.
farmakokinetyka
dyspozycję raloksyfenu oceniano u ponad 3000 kobiet po menopauzie w wybranych badaniach klinicznych z zastosowaniem raloksyfenu w leczeniu osteoporozy i profilaktyce, stosując podejście populacyjne., W konwencjonalnych badaniach farmakologicznych u 292 kobiet z menopauzą uzyskano również dane farmakologiczne. Raloksyfen wykazuje dużą zmienność wewnątrzosobniczą (około 30% współczynnik zmienności) w stosunku do większości farmakokinetycznych parametrów. Tabela 3 podsumowuje parametry farmakokinetyczne raloksyfenu.
wchłanianie
raloksyfen jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym.Około 60% dawki doustnej jest wchłaniane, ale przedsystemiczne sprzęganie glukuronidekonu jest rozległe. Bezwzględna biodostępność raloksyfenu wynosi 2%., Czas do osiągnięcia średniego maksymalnego stężenia w osoczu i biodostępności jest zależny od ogólnoustrojowej interkonwersji i cyklu jelitowo-wątrobowego raloksyfenu i jego metabolitów glukuronidu.
podawanie raloksyfenu HCl ze znormalizowanym, bogatotłuszczowym posiłkiem zwiększa wchłanianie raloksyfenu (Cmax 28% i AUC 16%),ale nie prowadzi do istotnych klinicznie zmian w ekspozycji ogólnoustrojowej. EVISTAcan należy podawać niezależnie od posiłków.,
Dystrybucja
Po doustnym podaniu pojedynczych dawek od 30 do 150 mg chlorowodorku raloksyfenu, pozorna objętość dystrybucji wynosi 2348 L/kg i nie jest zależna od dawki.
raloksyfen i koniugaty monoglukuronidu w znacznym stopniu(95%) wiążą się z białkami osocza. Raloksyfen wiąże się zarówno z albuminą, jak i kwaśną glikoproteiną A1, ale nie z globuliną wiążącą steroidy płciowe.
metabolizm
biotransformacja i dyspozycja raloksyfenu u ludzi zostały określone po doustnym podaniu 14-znakowanego izotopem węgla C., Raloksyfen jest w znacznym stopniu metabolizowany przez pierwsze przejście do koniugatów glukuronidu: raloksyfeno-4′-glukuronidu,raloksyfeno-6-glukuronidu i raloksyfeno-6, 4 ' – diglukuronidu. Nie wykryto innych termetabolitów, co świadczy o tym, że raloksyfen nie jest metabolizowany przez cytochrom P450. Niezwiązany raloksyfen zawiera mniej niż 1% całkowitego znakowanego radioaktywnie materiału w osoczu. Logarytmy końcowe krzywych stężenia raloksyfenu i glukuronidów w osoczu są zasadniczo równoległe., Jest to zgodne ze wzajemną konwersją raloksyfenu i metabolitów glukuronidu.
Po podaniu dożylnym raloksyfen ulega zmniejszeniu z szybkością zbliżoną do przepływu krwi w wątrobie. Pozorny klirens po podaniu doustnym wynosi 44,1 L / kg mc. * godz. raloksyfen i jego koniugaty glukuronidowe są interkonwertowane przez odwracalny metabolizm ogólnoustrojowy i cykle jelitowo-wątrobowe, co wydłuża okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza do 27,7 godziny po podaniu doustnym.
Po długotrwałym podawaniu klirens wynosi od 40 do 60 l / kg mc.•H., Zwiększenie dawek raloksyfenu HCl (od 30 do 150 mg) powoduje nieco mniej niż proporcjonalne zwiększenie pola pod krzywą stężenia w czasie plazmy (AUC).
wydalanie
raloksyfen jest wydalany głównie z kałem, a mniej niż 0, 2% jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Mniej niż 6% dawki raloksyfenu jest wydalane z moczem w postaci koniugatów glukuronidu.,
Tabela 3: zestawienie parametrów farmakokinetycznych raloksyfenu u zdrowych kobiet po menopauzie
szczególne populacje
pediatryczne – farmakokinetyka raloksyfenu nie była oceniana w populacji pediatrycznej .
Geriatria – nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce raloksyfenu w zależności od wieku (zakres od 42 do 84 lat) .
płeć – całkowity zakres ekspozycji i oralclearance, znormalizowany dla beztłuszczowej masy ciała, nie różnią się znacząco między ochotnikami dopasowanymi do wieku kobiet i mężczyzn.,
różnice farmakokinetyczne związane z rasą badano u 1712 kobiet, w tym 97,5% białych, 1,0% Azjatów, 0,7% Hiszpanów i 0,5% Czarnych w badaniu leczenia osteoporozy oraz u 1053 kobiet, w tym 93,5% białych,4,3% Hiszpanów, 1,2% Azjatów i 0,5% Czarnych w badaniach dotyczących zapobiegania osteoporozie. Nie stwierdzono zauważalnych różnic w stężeniach produktu leczniczego w osoczu w tych grupach, jednakże wpływ produktu leczniczego nie może być jednoznacznie określony.,
zaburzenie czynności nerek – w badaniach dotyczących leczenia osteoporozy i profilaktyki stężenie raloksyfenu u kobiet z łagodnym uszkodzeniem nerek jest podobne do stężenia raloksyfenu u kobiet z prawidłowym klirensem kreatyniny. Po podaniu pojedynczej dawki 120 mg raloksyfenu HCl 10 mężczyznom z zaburzeniami czynności nerek i 10 zdrowym mężczyznom (CrCl > 80 mL / min) stężenie raloksyfenu w osoczu było o 122% (AUC0-∞) większe u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek niż u zdrowych ochotników. Raloksyfen należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek .,
zaburzenia czynności wątroby – dyspozycja raloksyfenu była porównywana u 9 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (Klasa A wg Child-Pugh) (bilirubina całkowita w zakresie od 0, 6 do 2 mg / dL) do 8 pacjentów z prawidłową czynnością wątroby po podaniu pojedynczej dawki 60 mg raloksyfenu HCl. Pozorny klirens raloksyfenu zmniejszył się o 56%, a okres półtrwania raloksyfenu nie uległ zmianie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Stężenie raloksyfenu w osoczu było około 150% większe niż u zdrowych ochotników i korelowało z całkowitym stężeniem bilirubiny., Farmakokinetyka raloksyfenu nie była badana u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Raloksyfen należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby .
interakcje leków
cholestyramina – cholestyramina, wymiennik anionowy, powoduje 60% zmniejszenie wchłaniania i cyklu jelitowo-wątrobowego leku po podaniu pojedynczej dawki. Chociaż nie jest dokładnie zbadane, przewiduje się, że inne żywice anionowymienne będą miały podobny efekt .
warfaryna-In vitro raloksyfen Nie oddziaływał na Wiązanie warfaryny., Jednoczesne podawanie produktu EVISTA i warfaryny, pochodnej kumaryny, oceniano w badaniu z zastosowaniem pojedynczej dawki. W tym badaniu raloksyfen nie wpływał na farmakokinetykę warfaryny.Jednakże w badaniu jednorazowym obserwowano zmniejszenie czasu protrombinowego o 10%. W badaniu leczenia osteoporozy nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu jednoczesnego stosowania warfaryny na stężenie raloksyfenu w osoczu .,
inne leki o wysokim stopniu wiązania z białkami-w badaniu leczenia osteoporozy nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu Ko – podawania innych leków o wysokim stopniu wiązania z białkami (np. gemfibrozylu) na stężenie raloksyfenu w plazmie. In vitro raloksyfen nie wchodzi w interakcje z wiązaniem fenytoiny, tamoksyfenu lub warfaryny (patrz wyżej) .
ampicylina i amoksycylina – maksymalne koncentracje raloksyfenu i ogólny stopień wchłaniania zmniejszają się odpowiednio o 28% i 14% podczas jednoczesnego podawania ampicyliny., Redukcja ta polega na zmniejszeniu cyklu jelitowo-wątrobowego związanego z redukcją antybiotyków u bakterii. Nie wpływało to jednak na ekspozycję ogólnoustrojową i szybkość eliminacji raloksyfenu. W badaniu leczenia osteoporozy, jednoczesne podawanie amoksycyliny nie wykazywało zauważalnych różnic w stężeniu raloksyfenolu w osoczu.
leki zobojętniające sok żołądkowy – jednoczesne podawanie leków zobojętniających zawierające wodorotlenek wapnia lub glinu i magnezu nie wpływa na ogólnoustrojową ekspozycję na raloksyfen .,
kortykosteroidy-przewlekłe podawanie raloksyfenu kobietom w okresie pomenopauzalnym nie ma wpływu na farmakokinetykę metyloprednizolonu podawanego w pojedynczej dawce doustnej .
Digoksyna – raloksyfen nie ma wpływu na farmakokinetykę digoksyny .
Cyklosporyna – nie badano jednoczesnego podawania produktu leczniczego Evista z cyklosporyną.
leki zmniejszające stężenie lipidów-nie badano jednoczesnego podawania produktu EVISTA z lekami zmniejszającymi stężenie lipidów.,
Toksykologia i (lub) farmakologia na zwierzętach
wpływ raloksyfenu na układ kostny oceniano u szczurów i małp poddanych owariektomii. U szczurów raloksyfen zapobiegał zwiększonej resorpcji kości i utracie kości po owariektomii. Stwierdzono pozytywny wpływ raloksyfenu na wytrzymałość kości, ale efekty zmieniały się z czasem. Cynomolgusmonkeys leczono raloksyfenem lub skoniugowanymi estrogenami przez 2 lata. Między cyklami kostnymi, jest to równoważne około 6 lat u ludzi.,Raloksyfen i estrogen hamują obrót kostny i zwiększają BMD w kręgosłupie tylnym i w centralnej kości ramiennej bliższej kości piszczelowej. W tym modelu stwierdzono dodatnią korelację między siłą ściskania kręgów a BMD kręgosłupa lędźwiowego.
badanie histologiczne kości u szczurów i małp leczonych raloksyfenem nie wykazało wad tkania kości, zwłóknienia szpiku ani wad meneralizacji.,
wyniki te są zgodne z danymi z badań kinetyki radiowapniowej u ludzi i markerów metabolizmu kostnego i są zgodne z działaniem preparatu EVISTA jako środka przeciwrezorpcyjnego układu kostnego.
badania kliniczne
leczenie osteoporozy pomenopauzalnej
wpływ produktu EVISTA na częstość występowania złamań
wpływ produktu EVISTA na częstość występowania złamań i BMD u kobiet z osteoporozą badano po 3 latach w dużym, kontrolowanym placebo, podwójnie zaślepionym, międzynarodowym badaniu dotyczącym leczenia osteoporozy (więcej)., Wszystkie złamania kręgów zdiagnozowano radiologicznie;niektóre z tych złamań były również związane z objawami (tj. złamania kliniczne). Populacja badana składała się z 7705 kobiet w okresie pomenopauzalnym z osteoporozą zdefiniowaną przez: a) małą BMD (BMD kręgów lub bioder o co najmniej 2,5 odchylenia standardowego poniżej średniej wartości dla zdrowych młodych kobiet) bez złamań podstawowych kręgów lub b) jedno lub więcej początkowych złamań kręgów. Mediana wieku kobiet uczestniczących w tym badaniu wynosiła 67 lat (zakres od 31 do 80 lat), a od menopauzy 19 lat.,
wpływ na gęstość mineralną kości
produkt EVISTA, podawany w dawce 60 mg raz na dobę, zwiększał BMD kręgosłupa i biodra o 2 do 3%. EVISTA zmniejszył częstość pierwszych złamań kręgów z 4,3% w grupie placebo do 1,9% w grupie EVISTA (względne zmniejszenie ryzyka =55%), a następnie złamań kręgów z 20,2% w grupie placebo do 14,1% w grupie Evista (względne zmniejszenie ryzyka = 30%) (patrz Tabela 4). Wszystkie kobiety w badaniuodbierały wapń (500 mg/dzień) i witaminę D (400 do 600 IU / dzień). EVISTA zmniejszał częstość złamań kręgów, niezależnie od tego, czy u pacjentów doszło do złamań kręgów po włączeniu do badania., Zmniejszenie częstości złamań kręgów było większe, niż można było to wyjaśnić tylko zwiększeniem BMD.
Tabela 4: wpływ produktu EVISTA na ryzyko złamań kręgowców
średnia procentowa zmiana BMD w stosunku do wartości wyjściowych produktu forEVISTA była statystycznie znamiennie większa niż w przypadku placebo w każdym miejscu skeletalu (patrz Tabela 5).
Tabela 5: zwiększenie BMD związane z produktem EVISTA (60 mg raz na dobę) w badaniu dotyczącym leczenia osteoporozy wyrażone jako średni procentowy wzrost vs., Placebob,c
| Site | Time | ||
| 12 Months % | 24 Months % | 36 Months % | |
| Lumbar Spine | 2.0 | 2.6 | 2.6 |
| Femoral Neck | 1.3 | 1.9 | 2.1 |
| Ultradistal Radius | NDd | 2.2 | NDd |
| Distal Radius | NDd | 0.,9 | NDd |
| całkowita masa ciała | NDD | 1.1 | NDD |
| aNote: wszystkie przyrosty BMD były znaczące(p < 0.001). analiza bIntent-to-treat; ostatnia obserwacja przeniesiona do przodu. pacjenci otrzymywali wapń i witaminę D. dND = nie wykonano (całkowita BMD ciała i promienia mierzono dopiero po 24 miesiącach). |
|||
konieczne było przerwanie badania w przypadku wystąpienia epizodycznej utraty kości lub wielokrotnych złamań kręgów., Taka dyskontacja była statystycznie znamiennie częstsza w grupie otrzymującej placebo(3,7%) niż w grupie otrzymującej produkt EVISTA (1,1%).
badanie histologiczne Kości
biopsje kości w celu uzyskania jakościowej i ilościowejhistomorfometrii wykonano przed rozpoczęciem leczenia i po 2 latach leczenia.We wszystkich wskaźnikach oceniano 56 par biopsji. U pacjentów leczonych produktem EVISTA stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie tempa tworzenia się kości w objętości pertissue, zgodne ze zmniejszeniem obrotu kostnego., W szczególności po 2 latach leczenia nie stwierdzono objawów osteomalacji, zwłóknienia szpiku, toksycznego działania na komórki ani tkania kości.
wpływ na Endometrium
grubość endometrium oceniano corocznie w podgrupie badanej populacji (1781 pacjentów) przez 3 lata. U kobiet otrzymujących Placebo stwierdzono średnie zmniejszenie grubości endometrium o 0,27 mm w stosunku do wartości wyjściowych w ciągu 3 lat,podczas gdy u kobiet leczonych produktem EVISTA stwierdzono średnie zwiększenie grubości endometrium o 0,06 mm., Pacjenci biorący udział w badaniu leczenia osteoporozy nie byli badani przed rozpoczęciem badania ani wykluczani ze względu na istniejącą wcześniej chorobę endometrialną macicy. Badanie to nie zostało specjalnie zaprojektowane do wykrywania polipów endometrium. W ciągu 36 miesięcy badania, klinicznie lub histologicznie łagodne polipy endometrium odnotowano u 17 z 1999 r. kobiet leczonych lekiem placebo, u 37 Z 1948 kobiet leczonych produktem EVISTA oraz u 31 Z 2010 r.kobiet leczonych Raloksyfenem HCl w dawce 120 mg/dobę. Nie stwierdzono różnic pomiędzy kobietami otrzymującymi produkt EVISTA i placebo w częstości występowania raka endometrium, krwawienia z pochwy lub wydzieliny z pochwy.,
zapobieganie osteoporozie po menopauzie
wpływ preparatu EVISTA na BMD u kobiet po menopauzie oceniano w trzech randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach prewencyjnych dotyczących osteoporozy: (1) badanie Północnoamerykańskie objęło 544 Kobiety; (2) badanie europejskie, 601 kobiet; oraz (3) badanie międzynarodowe, 619 kobiet, które poddano osterektomii. W badaniach tych Wszystkie kobiety otrzymywały suplementację wapnia (400 do 600 mg / dobę). Mediana wieku kobiet włączonych do tych badań wynosiła 54 lata, a mediana czasu od menopauzy 5 lat (mniej niż 1 rok do 15 lat po menopauzie)., Większość kobiet była biała(93,5%). Do badania włączono kobiety, u których BMD kręgosłupa wynosiło od 2,5 odchylenia standardowego poniżej do 2standardowych odchyleń Powyżej średniej wartości dla zdrowych młodych kobiet. Średnie wartości Tscore (liczba odchyleń standardowych powyżej lub poniżej średniej u zdrowych młodych kobiet) w trzech badaniach wynosiły od -1, 01 do -0, 74 dla BMD kręgosłupa i kobiet z prawidłową i niską BMD., Preparat EVISTA, podawany w dawce 60 mg raz na dobę, powodował wzrost masy kostnej w porównaniu z samą suplementacją wapnia, co było wynikiem dwuenergetycznych pomiarów absorptiometrycznych (DXA) promieniowania rentgenowskiego biodra,kręgosłupa i BMD całego ciała.
wpływ na gęstość mineralną kości
w porównaniu z placebo, zwiększenie BMD w każdym z trzech badań było znamienne statystycznie po 12 miesiącach i utrzymywało się po 24 miesiącach (patrz Tabela 6). W ciągu 24 miesięcy grupy placebo utraciły około 1% BMD.,
Tabela 6: EVISTA – (60 mg raz na dobę) związane ze zwiększeniem BMD w trzech badaniach dotyczących profilaktyki osteoporozy, wyrażone jako Średni wzrost stężenia procentowego w porównaniu z placebo po 24 miesiącach
EVISTA zwiększył również BMD w całym organizmie o 1,3% do 2,0% oraz w trójkącie Warda (biodro) o 3,1% do 4,0%. Wpływ preparatu EVISTA na BMD przedramienia był niespójny między badaniami. W badaniu EU stwierdzono zmniejszenie ubytku kości w promieniu ultradźwiękowym, podczas gdy w badaniu NA nie(patrz rysunek 1).,
Rysunek 1: średnia gęstość mineralna kości biodrowej całkowitej w stosunku do wartości wyjściowej
wpływ na Endometrium
w kontrolowanych placebo badaniach dotyczących zapobiegania osteoporozie grubość endometrium oceniano co 6 miesięcy (przez 24 miesiące) za pomocą ultrasonografii pochwowej (TVU). W sumie przeprowadzono 2978 pomiarów TVU u 831 kobiet we wszystkich grupach dawkowania. Kobiety otrzymujące Placebo miały 0.,Średnie zwiększenie grubości endometrium o 04 mm w stosunku do wartości wyjściowych w ciągu 2 lat, przy czym u kobiet leczonych produktem EVISTA wystąpiło średnie zwiększenie o 0,09 mm. Pomiary grubości endometrium u kobiet leczonych raloksyfenem były nie do odróżnienia od placebo.Nie stwierdzono różnic pomiędzy grupą otrzymującą raloksyfen i grupą otrzymującą placebo w zależności od częstości występowania krwawień z pochwy.,
zmniejszenie ryzyka inwazyjnego raka piersi u kobiet po menopauzie z osteoporozą
więcej Badanie
wpływ produktu EVISTA na częstość występowania raka piersi oceniano jako drugorzędowy punkt końcowy bezpieczeństwa w randomizowanym,kontrolowanym placebo, międzynarodowym badaniu leczenia osteoporozy prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u kobiet po menopauzie . Po 4 latach preparat EVISTA, podawany w dawce 60 mg raz na dobę, zmniejszał częstość występowania wszystkich nowotworów piersi o 62% w porównaniu z placebo(HR 0,38, 95% CI 0,22-0,67). Preparat EVISTA zmniejszał częstość występowania inwazyjnego raka piersi o 71% w porównaniu z placebo (ARR 3.,1 na 1000 kobiet-lat); wynikało to przede wszystkim ze zmniejszenia o 80% częstości występowania inwazyjnego raka piersi w grupie otrzymującej produkt EVISTA w porównaniu z placebo.Tabela 7 przedstawia skuteczność i wybrane wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania.
badanie podstawowe
wpływ produktu EVISTA na częstość występowania inwazyjnego raka piersi oceniano przez kolejne 4 lata w badaniu kontrolnym przeprowadzonym w grupie kobiet po menopauzie, które pierwotnie uczestniczyły w badaniu MORE osteoporosistment treatment. Kobiety nie były ponownie randomizowane; przypisanie leczenia z badania leczenia osteoporozy zostało przeniesione do tego badania., Preparat EVISTA, podawany w dawce 60 mg raz na dobę, zmniejszał częstość występowania inwazyjnego raka piersi o 56% w porównaniu z placebo (ARR 3,0 na 1000 kobiet-lat); było to głównie spowodowane zmniejszeniem o 63% częstości występowania inwazyjnego raka piersi z ER-dodatnim w grupie otrzymującej produkt EVISTA w porównaniu z placebo. Nie stwierdzono zmniejszenia częstości występowania ER-ujemnego raka piersi. W badaniu leczenia osteoporozy i badaniu kontrolnym nie stwierdzono różnic w częstości występowania nieinwazyjnego raka piersi pomiędzy grupami otrzymującymi produkt EVISTA i placebo. Tabela 7 przedstawia skuteczność i wybrane wyniki dotyczące bezpieczeństwa.,
w podgrupie kobiet po menopauzie obserwowanych przez okres do 8 lat od randomizacji w większym stopniu do końca rdzenia, preparat EVISTA, podawany w dawce 60 mg raz na dobę, zmniejszał częstość występowania inwazyjnego raka piersi o 60% u kobiet otrzymujących EVISTA (n=1355) w porównaniu z placebo (N=1286) (HR 0,40, 95% CI 0,21,0,77; ARR 1,95 na 1000 kobiet-lat). ze względu na zmniejszenie o 65% częstości występowania inwazyjnego raka piersi z er-dodatnim w grupie otrzymującej produkt Evista w porównaniu z placebo.
Tabela 7: EVISTA (60 mg raz na dobę) vs., Placebo onOutcomes u kobiet po menopauzie z osteoporozą
badanie RUTH
wpływ produktu EVISTA na częstość występowania inwazyjnego raka piersi oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo, międzynarodowym badaniu z podwójnie ślepą próbą,z udziałem 10 101 kobiet po menopauzie ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zdarzeń koronacyjnych. Mediana wieku kobiet w tym badaniu wynosiła 67,6 lat (zakres 55-92), a mediana obserwowana wynosiła 5,6 lat (zakres 0,01-7,1).84% było białych, 9,8% kobiet zgłosiło związek pierwszego stopnia z rakiem piersi w wywiadzie, a 41.,W oparciu o zmodyfikowany model Gail U 4% kobiet stwierdzono 5-letnie prawdopodobieństwo wystąpienia inwazyjnego raka piersi ≥ 1,66%.
preparat EVISTA, podawany w dawce 60 mg raz na dobę, zmniejszał ryzyko inwazyjnego raka piersi o 44% w porównaniu z placebo ; było to głównie spowodowane 55% redukcją inwazyjnego raka piersi z dodatnim receptorem estrogenowym (ER) w grupie otrzymującej produkt Evista w porównaniu z placebo (ARR 1, 2 na 1000 kobiet-lat). Nie stwierdzono zmniejszenia inwazyjnego raka piersi z grupy ER-ujemnych. Tabela 8 przedstawia skuteczność i wybrane wyniki dotyczące bezpieczeństwa.
tabela 8: EVISTA (60 mg raz na dobę) vs.,
wpływ produktu EVISTA na zmniejszenie częstości występowania inwazyjnego raka piersi był zgodny u kobiet w wieku powyżej lub poniżej 65 lat lub z przewidywanym 5-letnim ryzykiem inwazyjnego raka piersi, na podstawie zmodyfikowanego modelu Gailmodel, < 1, 66% lub ≥ 1, 66%.,
zmniejszenie ryzyka inwazyjnego raka piersi u kobiet po menopauzie z wysokim ryzykiem inwazyjnego raka piersi
badanie STAR
wpływ produktu EVISTA 60 mg/dobę w porównaniu z tamoksyfenem 20 mg/dobę w ciągu 5 lat na zmniejszenie częstości występowania inwazyjnego raka piersi oceniono U 19 747 kobiet po menopauzie w randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu przeprowadzonym w Ameryce Północnej przez National Surgical Adjuvant Breast and BowelProject i sponsorowany przez National Cancer Institute. Kobiety w tym badaniu miały średni wiek 58,5 lat (zakres 35 – 83), średnie przewidywane 5-letnie ryzyko zachorowania na raka wynosiło 4.,03% (zakres 1,66-23,61%), a 9,1% miało raka jelita grubego in situ w wywiadzie (LCIS). Ponad 93% uczestników było białych. W dniu 31 grudnia 2005 r. mediana czasu obserwacji wyniosła 4,3 roku (zakres 0,07-6,50 lat).
produkt EVISTA nie był lepszy od tamoksyfenu w zmniejszaniu ryzyka inwazyjnego raka piersi. Częstość występowania nowotworów inwazyjnych wynosiła 4,4 EVISTA i 4,3 tamoksyfenu na 1000 kobiet rocznie. Wyniki analizy nieinferyczności są zgodne z potencjalną utratą do 35% wpływu tamoksyfenu na zmniejszenie inwazyjnego raka piersi., Skuteczność każdego leczenia inwazyjnego raka piersi była spójna, gdy kobiety porównywały wiek początkowy, LCIS w wywiadzie, atypicalhyproplazję w wywiadzie,przewidywane 5-letnie ryzyko raka piersi według zmodyfikowanego modelu Gail lub liczbę krewnych z rakiem piersi w wywiadzie. Mniej nowotworów nieinwazyjnych wystąpiło w grupie otrzymującej tamoksyfen w porównaniu do grupy otrzymującej produkt EVISTA.Tabela 9 przedstawia skuteczność i wybrane wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania.
tabela 9: EVISTA (60 mg raz na dobę) vs ., Wpływ na choroby układu krążenia
w randomizowanym, kontrolowanym placebo, międzynarodowym badaniu klinicznym (RUTH) z udziałem 10 101 kobiet po menopauzie z udokumentowaną chorobą niedokrwienną serca lub ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zdarzeń wieńcowych,wykazano korzyść nocardiaskularną po leczeniu produktem EVISTA w dawce 60 mg raz na dobę przez medianę obserwacji po zakończeniu leczenia.do 5,6 roku., Nie obserwowano istotnego zwiększenia lub zmniejszenia częstości występowania zdarzeń wieńcowych (zgon z przyczyn wieńcowych, zawał mięśnia sercowego niezastąpiony lub hospitalizacja z powodu ostrego zespołu wieńcowego). Zwiększone ryzyko zgonu z powodu udaru po leczeniu produktem EVISTA obserwowano: 59 (1,2%) kobiet leczonych produktem EVISTA zmarło z powodu udaru w porównaniu do 39 (0,8%)kobiet leczonych placebo (2,2 w porównaniu do 1,5 na 1000 kobiet-lat; współczynnik ryzyka 1,49;95% przedział ufności, 1,00-2,24; p=0,0499). Częstość występowania udaru nie różniła się znacząco pomiędzy grupami leczonymi (249 z EVISTA versus224 z placebo ; współczynnik ryzyka 1.,10;95% przedział ufności 0, 92-1, 32; p=0, 30; 9, 5 w porównaniu z 8, 6 na 1000 kobiet-lat).