17 Aug 2018

Po latach napadów i zaczyna, immunoterapie anty-amyloidu są w końcu trafienie ich cel skutecznie. Co najmniej cztery leki wykazały obecnie zdolność do usuwania płytek z mózgu: adukanumab, gantenerumab, LY3002813 Lilly i BAN2401(wiadomości konferencyjne z lipca 2018). Na Międzynarodowej Konferencji Alzheimer ' s Association, która odbyła się w dniach 22-26 lipca w Chicago, naukowcy przedstawili nowe dane z gantenerumabu i LY3002813, aka n3pg / donanemab., To clinched przypadek, że te przeciwciała mogą mop up mózgu amyloidu, przynosząc wiele osób z wczesną objawową chorobą Alzheimera poniżej progu pozytywności amyloidu. W wieku od 1 do 2 lat pozwolenie to zajęło dużo czasu. Ale nadal: Gregory Klein z Roche twierdził, że dwa lata leczenia gantenerumabem w dużych dawkach zasadniczo resetuje trajektorię nagromadzenia amyloidu. „Cofamy zegar o 15 lat” – powiedział Klein publiczności.

  • po dwóch latach połowa pacjentów z AD przyjmujących gantenerumab staje się ujemna w stosunku do amyloidu.,
  • u jednej trzeciej rozwija się ARIA-E, zwykle bez objawów.

aby osiągnąć te wskaźniki klirensu, naukowcy musieli znacznie zwiększyć dawkę przeciwciał, w wielu przypadkach czterokrotnie zwiększając ilości stosowane we wcześniejszych, nieudanych badaniach. To samo uczyniono dla dwóch dodatkowych przeciwciał anty-amyloidowych, które nie zgłaszały usuwania amyloidu w AAIC., Dawka krenezumabu została zwiększona w połowie strumienia w kolumbijskim badaniu ADAD i jest wysoka w trwającym programie CREAD fazy 3 w obciążeniu; dawka solanezumabu została przesunięta w DIAN i A4, dwóch trwających badaniach wtórnych prewencji(wiadomości z czerwca 2017).

te duże dawki powodują większe ryzyko wystąpienia reakcji w miejscu infuzji oraz wystąpienia nieszczelnych naczyń krwionośnych powodujących obrzęk w mózgu. W Chicago naukowcy twierdzili, że te działania niepożądane są do opanowania przy starannym monitorowaniu pacjentów. Co więcej, ARIA-E może być zmniejszona poprzez stopniowe miareczkowanie dawki przeciwciał, powiedzieli.,

inni badacze uznali dane za zachęcające. „Imponujące są teraz cztery leki, które mogą usunąć płytki amyloidowe z mózgu”, napisał Randall Bateman Z Washington University, St. Louis, Alzforum. Jednak klinicyści zauważyli, że jury wciąż się zastanawia, jak bardzo pomoże to pacjentom AD. „Kilka przeciwciał wygląda dobrze w usuwaniu amyloidu, ale skuteczność kliniczna nadal musi być wykazana,” powiedział Ron Petersen z Kliniki Mayo w Rochester, Minnesota.

drenaż mózgów.,

skany amyloidu u trzech pacjentów otrzymujących gantenerumab przed rozpoczęciem leczenia (Górny rząd), jeden rok (środkowy) i dwa lata (dolny). Redukcja wykazana w centyloidach.

wcześniej, na konferencji CTAD w 2017 r., naukowcy z firmy Roche przedstawili dane dotyczące gantenerumabu trwającego od sześciu do dziewięciu miesięcy z trwających otwartych rozszerzeń dwóch badań fazy 3., Uczestników zwiększono dawkę gantenerumabu podawanego podskórnie w dawce 105 lub 225 mg do 1200 mg, a po dziewięciu miesiącach ich amyloid zmniejszył się o 15 procent, przy czym jedna trzecia uczestników zanurzyła się poniżej progu dodatniej aktywności amyloidu w całym mózgu (Dec 2017 conference news).

Naukowcy przekształcili dane SUVR PET do skali centyloidowej, zgodnie z nową konwencją, która ułatwia porównywanie danych uzyskanych za pomocą różnych znaczników (Feb 2013 conference news; Nov 2014 news)., W ciągu jednego roku 61 uczestników uzyskało skany PET amyloidu; 43 z nich otrzymało co najmniej sześć dawek 900 lub 1200 mg. Ogólnie rzecz biorąc, ich redukcja amyloidu była nadal podobna do tej po dziewięciu miesiącach, wykazał Klein. 15 uczestników z rozszerzenia szkarłatnej drogi wycięło krople 24 centyloidów w ciągu dziewięciu miesięcy i 29 w ciągu jednego roku. 46 uczestników z Marguerite RoAD utrzymywało się na stałym poziomie około 45 centyloidów w obu punktach czasowych. (Skąd ta różnica? Szkarłatna Droga włączyła PRODROMAL AD na początku badania w porównaniu z łagodną do umiarkowanej AD dla Marguerite RoAD., Te pierwsze miały mniej amyloidu na początku i otrzymywały mniej dużych dawek gantenerumabu o rok, wyjaśnił Klein.)

o dwa lata jednak sytuacja zmieniła się diametralnie. 28 uczestników, którzy przeszli PET w tym przedziale czasowym średnio otrzymało od 18 do 20 dawek 900 mg lub większych. Uczestnicy Scarlet RoAD stracili 46 centyloidów wartości amyloidu, podczas gdy uczestnicy Marguerite RoAD, którzy zaczęli od placebo i przełączyli się na gantenerumab, stracili aż 78 centyloidów., Uczestnicy wcześniej w aktywnym ramieniu Marguerite RoAD zauważyli, że ich skany zmniejszyły się o 48, ponieważ ta grupa miała niewiele amyloidu do stracenia-zauważył Klein. Adam Fleisher z firmy Lilly potwierdził, że w przypadku nowych przeciwciał jego firmy, im wyższy wyjściowy SUVR danej osoby, tym większa jest redukcja amyloidu (patrz poniżej).

dla wszystkich grup wartości bazowe centyloidu wynosiły średnio 80, a zmniejszenie po dwóch latach wynosiło 59. Centyloid równy 24, odpowiadający SUVR równy 1,4, jest progiem pozytywności amyloidu na tych skanach florbetapiru, powiedział Klein., W ciągu dwóch lat połowa kohorty spadła poniżej niego, a reszta była na trajektorii w kierunku podłogi amyloidu ujemnego 50 centyloidów, powiedział Klein. Amyloid zmniejszył się najszybciej u osób z ciężkimi ładunkami i wolniej, gdy ludzie podchodzili do podłogi, dodał.

ale czy to pomoże ludziom w ich poznaniu i funkcjonowaniu? „Jesteśmy dość optymistyczni, że te duże redukcje będą odpowiadać korzyściom klinicznym” – powiedział Klein.

a jak bezpieczne są te duże dawki?, W Chicago Danielle Abi-Saab z Roche zaprezentowała wyniki badań bezpieczeństwa na przedłużeniu drogi Marguerite z udziałem 219 uczestników, a Mirjana Andjelkovic z przedłużeniem drogi Scarlet z udziałem 154 uczestników. W obu przypadkach wyższe dawki przyniosły więcej Arii-E. rozwinęła ją jedna trzecia uczestników rozbudowy drogi Marguerite, w porównaniu z 12 procentami w pierwotnym badaniu. W przedłużeniu Scarlet RoAD było 28 procent. Przewoźnicy APOE4 mieli najwyższe stawki, przekraczając 38 procent w przedłużeniu drogi Marguerite., ABI-Saab zauważyła, że bez miareczkowania 58% nosicieli APOE4 mogłoby rozwinąć ARIA-E w tych dawkach, co sugeruje, że miareczkowanie działa na mniejszą częstość występowania.

większość przypadków ARIA-E była wykrywalna tylko w badaniu MRI. To powiedziawszy, jedna czwarta uczestników z ARIA-E w obu kohorcie zgłaszała objawy, zazwyczaj ból głowy. Czterech uczestników Marguerite RoAD extension i trzech w Scarlet RoAD miało poważniejsze reakcje, w tym drgawki, splątanie, udar niedokrwienny i objawy neurologiczne po jednej stronie ciała., Po odstawieniu leku wszystkie te warunki wyjaśniły się, mówcy powiedzieli. Każdy z ARIA-E miał badanie MRI miesięcznie i średnio aria-E ustąpiła w pełni w ciągu trzech miesięcy. Większość uczestników z ARIA-E była w stanie kontynuować badanie.

<a name=”instances”></a>badacze widzieli mniej przypadków ARIA-H, czyli mikrohemocji. Miało to miejsce w 9 procentach Marguerite RoAD i 6,5 procentach Scarlet RoAD extension uczestników., Protokół wymusił zakończenie leczenia u większości z tych uczestników.

w obu badaniach u około jednej trzeciej uczestników wystąpiły wysypki w miejscu infuzji. Były one zazwyczaj łagodne, choć jedna osoba zrezygnowała z powodu tej reakcji.

w przypadku dużych dawek gantenerumabu bezpieczeństwo pozostaje korzystne, a zdarzenia ARIA są możliwe do opanowania-podsumowali prelegenci. Dane z tych badań rozszerzających zostały wykorzystane do opracowania badań fazy 3 dla GANTENERUMABU podawanego podskórnie w dużych dawkach. Obie próby rozpoczęły się.,

przeciwciało Aß Antypiroglutamatu szybko usuwa płytkę nazębną

szybkie usuwanie.

skany amyloidowe u trzech pacjentów przyjmujących N3pG. Wartości wyjściowe (Górny rząd), trzy miesiące (środkowy) i sześć miesięcy (dolny). Odczyty podane w SUVR/centyloidach; czerwone liczby są poniżej odcięcia dla pozytywności.

wyniki badań N3pG leku Eli Lilly są podobne. Ten nowszy przeciwciało celuje piroglutamate forma Aß który jest szczególnie podatny agregat i znajduje się głównie w blaszkach., Podobnie jak w przypadku innych przeciwciał, początkowe dawkowanie Lilly okazało się zbyt nieśmiałe. W fazie 1 tylko najwyższa dawka, 10 mg/kg, powodowała znaczące narażenie mózgu. W tej dawce amyloid mózgu spadł o około 44 centyloidy, prawie bez Arii. Ale był haczyk. Większość uczestników wytwarzała przeciwciała anty-lekowe, a sześć z 37 miało reakcję infuzyjną (wiadomości z konferencji z sierpnia 2016).

skłoniło to Lilly do zbadania bezpieczeństwa i immunogenności wyższych dawek, a w Chicago Fleisher przedstawił tymczasowe dane z trwającego badania fazy 1b., 58 uczestników ma PRODROMAL do umiarkowanego AD i waha się w wieku około 73 lat z wynikiem MMSE 21. Około trzech czwartych nosi allel APOE4, a ich średni bazowy centyloid wynosił 104.

w badaniu badano trzy schematy dawkowania. W jednym z nich uczestnicy otrzymują pojedynczą dawkę 10, 20 lub 40 mg / kg. W drugim otrzymują 10 mg / kg co drugi tydzień przez 24 tygodnie. Trzeci jest przewlekły schemat dawkowania 10 lub 20 mg / kg mc. co miesiąc przez 16 miesięcy lub do czasu, aż skan amyloidu okaże się ujemny., Każdy schemat dawkowania obejmuje od dziewięciu do 12 uczestników randomizowanych 3: 1 do leku lub placebo, z wyjątkiem pojedynczej dawki 40 mg / kg, która obejmuje tylko dwóch uczestników. Oprócz regularnej oceny przeciwciał anty-lekowych, skany amyloidu i MRI zdarzają się kwartalnie, a testy poznawcze co sześć miesięcy.

Fleisher poinformował publiczność AAIC, że obciążenie płytki spada po nawet pojedynczej dawce przeciwciał i stabilizuje się na nowym poziomie podczas obserwacji. Wyższe dawki skutkują większą redukcją, przy czym najwyższy do tej pory jest średni spadek o 70 centyloidów z sześcioma miesiącami 20 mg/kg., W tej największej grupie pacjentów, trzech z sześciu pacjentów stały się ujemne amyloidu do tej pory, Fleisher powiedział. Dodał, że nie wszyscy reagowali na przewlekłe dawkowanie 10 mg/kg mc., ale wszyscy reagowali na 20 mg / kg mc.

Około jednej czwartej badanych uczestników rozwinęła się ARIA-E. dwie osoby zgłaszały objawy, takie jak bóle głowy, dezorientacja i senność, które ustąpiły po zaprzestaniu podawania leku. W przeciwieństwie do pierwszego badania, tylko jeden uczestnik doświadczył wysypki w miejscu infuzji i tylko po podaniu pierwszej dawki., Podobnie jak wcześniej, jednak prawie wszyscy pacjenci wytwarzali przeciwciała anty-lekowe. Do tej pory nie powodowały one widocznych skutków ubocznych. Nie wpływały one również na skuteczność Np3G, z wyjątkiem jednego pacjenta, którego komórki B wypompowały ogromne ilości przeciwciał, ponad 100 000 na cząsteczkę leku. Naukowcy przerwali leczenie u tego uczestnika, a także u innego z mikrohemorrhage i u 11 z ARIA-E. Lilly jest ściśle monitoruje wszystkich uczestników przez 18 miesięcy.,

Nazwane TRAILBLAZER, to badanie jest pierwszym, aby przetestować kombinację terapii modyfikujących chorobę AD, Michael Irizarry powiedział w AAIC. Obecnie trwa rekrutacja do badania, którego celem jest 375 uczestników z wczesnymi objawami AD. Zostaną one podzielone równomiernie na trzy ramiona. Jedno ramię otrzyma placebo, drugie n3pg, a trzecie zarówno n3pg, jak i inhibitor BACE ' a., Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie zintegrowana skala oceny choroby Alzheimera (Iadrs) opracowana przez Lilly, z ADAS-COG, CDR, MMSE i ADCs iADL jako drugorzędowymi wynikami. Naukowcy będą również patrzeć na MRI wolumetryczne, amyloid PET i Tau PET, a także bezpieczeństwa i tolerancji.

do badania zostaną zakwalifikowane tylko osoby, u których nagromadzenie plątaniny neurofibrilarnej mieści się w zakresie od niskiego do średniego zdefiniowanego jako SUVR od 1,15 do 1,36 Przez flortaucipir PET., To dlatego, że ludzie z mniej tau niż dolnej granicy wykazują mały spadek poznawczy w ciągu jednego do dwóch lat, podczas gdy ludzie z więcej tau niż górnej granicy może być na zbyt zaawansowanym etapie, aby nadal korzystać z leczenia anty-amyloidowego. Rozwarstwienie uczestników poprzednich badań na podstawie sygnału Tau PET wykazało ścisłą korespondencję między patologią tau na początku a późniejszym tempem pogorszenia funkcji poznawczych, zauważył Irizarry.- Madolyn Bowman Rogers.,itations

  1. Gantenerumab
  2. Donanemab
  3. LY3202626

inne cytaty

  1. N3pg

Cytaty zewnętrzne

  1. absolwent 1
  2. 2
  3. TRAILBLAZER

czytaj dalej

aktualności

  1. on target: KRENEZUMAB zmniejsza oligomery Aß w płynie mózgowo-rdzeniowym 31 lip 2018
  2. ludzkie przeciwciało APOE nips mysi amyloid w zarodku 5 Apr 2018
  3. koniec wyprawy: solanezumab wyniki opublikowane 24 Jan 2018
  4. anty-AMYLOIDOWY rurociąg leków nie wykazuje oznak suszenia do 12 maja 2017