pierwszą poważną rolą aktorską Spencera była rola Rebeki” Becca ” Tyree w operze mydlanej ABC wszystkie moje dzieci od 3 czerwca 1999 do 10 kwietnia 2001. Później zagrała w serialu „Oczy Angeli”, który został anulowany 1 grudnia 2006 roku. W kolejnych latach zaczęła występować gościnnie w kilku serialach telewizyjnych, m.in. CSI: Crime Scene Investigation, How I Met Your Mother, Private Practice i Castle.,
Spencer wcieliła się w rolę entuzjasty blogów w reklamach Twixa.w 2009 roku wcieliła się w rolę Miss Farrell, kochanki Dona Drapera. Na początku 2011 roku zagrała główną rolę w serialu ABC Pilot Grace w reżyserii Kristy Vernoff. W 2005 roku Spencer zagrała tytułową postać w innym dramacie Kristy Vernoff pilot, przedstawiającym Lennie Rose. Spencer pojawiła się w powracającej roli Dr., Erin Jameson w serialu TNT Hawthorne w 2010 roku, a od 2011 roku ma powtarzającą się rolę dany” Scottie ” Scott, dawnej rywalki Gabriela Machta, w dramacie prawnym USA Network Suits.
Spencer na 73.dorocznej gali Peabody Awards
Spencer wystąpiła w kilku filmach, w tym In My Sleep (2010), Cowboys & Aliens (2011), This Means War (2012), i goniąc Mavericks (2012), a także zagrała główną rolę w nawiedzeniu w Connecticut 2: Ghosts of Georgia (2013)., W 2013 roku wystąpiła w przygodowym filmie fantasy Oz The Great And Powerful w reżyserii Sama Raimi.
w latach 2013-2017 Spencer zagrała jako Amantha Holden w serialu Sundance Channel Original drama series. Była nominowana do Critics ' Choice Television Award dla Najlepszej Aktorki Drugoplanowej w serialu dramatycznym oraz Satellite Award dla Najlepszej Aktorki w serialu telewizyjnym za występ w serialu.,
Spencer zagrała główną rolę w niezależnym dramacie A Beautiful Now, napisanym przez Danielę Amavię, o namiętnej tancerce, która rozważa Ekstremalny akt, gdy dociera do Rozdroża w swoim życiu. Była nominowana do nagrody Międzynarodowego Festiwalu Filmowego w Madrycie dla Najlepszej Aktorki za rolę w filmie. W 2014 roku wystąpił u boku Jasona Batemana w komediodramacie This is Where I Leave You, komedii zespołowej w reżyserii Shawna Levy ' ego, a także zagrał z Johnem Travoltą i Christopherem Plummerem w thrillerze kryminalnym Fałszerz.,
w październiku 2014 roku Spencer dołączyła do obsady drugiego sezonu serialu kryminalnego HBO „prawdziwy detektyw”.w 2016 roku została obsadzona w roli Lucy Preston w serialu NBC „Timeless” (Timeless), gdzie gra profesora historii wysłanego na misje w czasie do różnych epok, aby zapobiec zakłóceniu przez innych strumienia czasu związanego z USA. Recenzja serialu w „Variety” nazwała Spencer ” cudownie utalentowaną „i że zagrała” postać, której główne cechy osobowości to „mądra” i ” dzielna.,””Recenzja Deadline Hollywood stwierdziła, że serial był marnotrawstwem talentów Spencera. The New York Times napisał, że ” Abigail Spencer jest dobra jako Lucy, dzielna historyk, która jest główną postacią serialu.”Został wznowiony przez NBC 12 maja 2017 roku. Stacja anulowała serial kilka dni wcześniej, ale odwróciła decyzję. Serial zakończył się po dwóch sezonach.