Abstract
Nebennieren-Insuffizienz kann durch eine Vielzahl von angeborenen oder erworbenen Störungen des hypothalamus, der Hypophyse oder der Nebennierenrinde. Zerstörung oder Dysfunktion der Nebennierenrinde ist die Ursache für primäre Nebenniereninsuffizienz, während sekundäre Nebenniereninsuffizienz eine Folge von Hypophysen-oder Hypothalamuserkrankungen ist. Eine rechtzeitige Diagnose und klinisches Management von Nebenniereninsuffizienz sind entscheidend, um Morbidität und Mortalität zu verhindern., Diese Übersicht fasst die Ätiologien, die Präsentation und die Diagnose einer Nebenniereninsuffizienz unter Verwendung verschiedener dynamischer Hormontests zusammen und beschreibt aktuelle Behandlungsempfehlungen und neue Therapien.
1. Einführung
Nebenniereninsuffizienz (AI) kann durch Zerstörung oder Dysfunktion der Nebenniere (primäre AI, Addison-Krankheit), mangelhafte Hypophysen-adrenocorticotrophe Hormon (ACTH) – Sekretion (sekundäre AI) oder mangelhafte hypothalamische Sekretion von corticotropem Releasing-Hormon (CRH) (tertiäre AI) verursacht werden. Die sekundäre und tertiäre KI kann auch als zentrale KI bezeichnet werden., Primäre KI ist selten mit einer Prävalenz von ungefähr 93-140 pro 1,000,000 . Die häufigste Ursache für primäre KI bei Kindern ist die kongenitale Nebennierenhyperplasie (CAH), die 70% der pädiatrischen Patienten mit primärer AI ausmacht, während Autoimmun-Nebennierenentzündung (Addison-Krankheit) bis zu 15% der Fälle ausmacht . Die häufigste Ursache für CAH ist ein 21-Hydroxylase-Mangel, der ~ 90% aller CAH-Fälle ausmacht, mit einer Inzidenz von 1 von 14.000 Lebendgeburten ., Sekundäre AI sekundär zur intrakraniellen Pathologie ist auch selten und kann ein isolierter Mangel an ACTH oder CRH sein, oder es kann Teil anderer Hypophysen-hormoneller Mängel sein, die als Hypopituitarismus bezeichnet werden. Iatrogene tertiäre AI, die durch Unterdrückung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) nach Glucocorticoid-Verabreichung verursacht wird, ist die häufigste Ursache für zentrale AI mit einer geschätzten Prävalenz von 150 – 280 pro 1.000.000 ., KI ist mit einer erheblichen Morbidität und Mortalität verbunden, die häufig mit mangelndem Bewusstsein oder mangelnder Aufklärung in Bezug auf KI-Management einhergeht, insbesondere in Zeiten körperlicher Belastung, die eine erhöhte GC-Dosis erfordert. Diese Übersicht fasst die Ätiologien, Präsentation, Diagnose und Behandlung von KI zusammen und hebt neue Therapien hervor.
2. Ätiologie und Darstellung der Nebenniereninsuffizienz
2.1. Primäre AI
Die häufigste Ursache für primäre AI bei Kindern ist CAH, was auf einen Mangel an einem von mehreren Enzymen zurückzuführen ist, die für die Nebennierensynthese von Cortisol erforderlich sind., CAH kann je nach Art des Enzymmangels mit Aldosteronmangel oder-überschuss assoziiert sein. Häufiger kann CAH auch mit Androgenüberschuss assoziiert sein, kann aber auch in Kombination mit Androgenmangel auftreten. Für alle anderen Ursachen der primären AI sind in der Regel alle 3 Zonen der Nebennierenrinde an einem Krankheitsprozess beteiligt., Der Prozess kann lokal oder eine Manifestation systemischer Störungen sein, wie Autoimmunerkrankungen (entweder isoliert oder als Teil des polyglandulären Autoimmunsyndroms), granulomatöse Erkrankungen wie Tuberkulose und Histoplasmose sowie Blutungen im Zusammenhang mit Meningokokkämie. Primäre KI kann auch auf seltene genetische Erkrankungen zurückzuführen sein, zu denen Störungen der Steroidogenese, peroxisomale Defekte und abnormale Nebennierenentwicklung aufgrund von Mutationen gehören (Tabelle 1). Das Ergebnis ist eine unzureichende Sekretion von Glukokortikoiden, Mineralocorticoiden und Androgenen.,
PRIMÄR
(i) Angeborene Nebennierenhyperplasie
(ii) Angeborene Nebennierenhypoplasie aufgrund von Genmutationen (z. B. DAX-1, SF1-Mutationen)
(iii) Peroxisomendefekte (Adrenoleukodystrophie , Zellweger-Syndrom)
(iv) Bilaterale Nebennierenblutung des Neugeborenen
(v) Nebennierenblutung akuter Infektion (Waterhouse-Friderichsen-Syndrom)
(vi) Autoimmunnierenentzündung (isoliert oder Teil des autoimmunpolyglandulären Syndroms Typ 1 und 2)
(vii) Infektion (z.,br>
(a) Septo-optic dysplasia
(b) Pituitary aplasia/hypoplasia
(c) Agenesis of corticotrophs
(d) POMC
(ii) Acquired
(a) Trauma
(b) Brain tumor (craniopharyngioma)
(c) Lymphocytic hypophysitis
(d) Surgery
(e) Cranial irradiation
(f) Infiltrative disease (hemochromatosis, sarcoidosis, Langerhans cell histiocytosis)
(g) Steroid withdrawal after prolonged administration
Die klinische Darstellung der KI kann je nach Grad der Insuffizienz und auslösenden Stressereignissen schrittweise und unspezifisch für Hypotonie oder Schock, sogenannte Nebennierenkrise, sein. Symptome sind Müdigkeit, Übelkeit, Muskelschwäche und Kopfschmerzen. Säuglinge mit Salzverschwendung CAH häufig in der zweiten Lebenswoche mit Anzeichen einer akuten primären AI, die Dehydration, Gewichtsverlust, Lethargie, Hyponatriämie, Hyperkaliämie und Hypoglykämie umfassen., Bei älteren Kindern und Jugendlichen können Symptome Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Gewichtsverlust, langsames Wachstum und Salzsucht sein. Das Fehlen einer negativen Rückkopplung von Cortisol erhöht die Hypothalamus-CRH, was zu einem erhöhten Hypophysen-ACTH und Melanozyten-stimulierendem Hormon (MSH) führt, die beide von einem Vorläufer, Proopiomelanocortin (POMC), abgeleitet sind. Wenn CRH von POMC gespalten wird, wird MSH gleichzeitig freigegeben. Erhöhte ACTH und MSH verursachen eine Hyperpigmentierung der Haut (Abbildung 1) und der Schleimhäute mit Hautfalten, Achselhöhlen, Leistengegend, Zahnfleisch und Narben.,
Aldosteronmangel verursacht Natriumverlust, der zu Elektrolytanomalien einschließlich Hyponatriämie, Hyperkaliämie und metabolischer Azidose führt. Symptome eines Aldosteronmangels sind Salzsucht, Anorexie, Schwindel, Hypotonie, Dehydratation und Gewichtsverlust.
2.2. Sekundäre AI
Sekundäre AI oder zentrale AI wird durch einen Mangel an Hypophysen-ACTH-oder Hypothalamus-CRH-Sekretion und folglich unzureichende adrenale Cortisolsekretion verursacht (Tabelle 1)., Die klinische Darstellung der zentralen AI ähnelt der der primären AI, jedoch ohne Salzverschwendung, da die Aldosteronsekretion in der zentralen AI normal ist und durch den Renin-Aldosteron-Weg reguliert wird. Daher sind Dehydration, Hypotonie, Hyponatriämie und Hyperkaliämie normalerweise nicht vorhanden. In Ermangelung einer erhöhten ACTH-Produktion haben Patienten mit sekundärer AI keine Hyperpigmentierung. Bei isoliertem ACTH-Mangel oder in Kombination mit Wachstumshormonmangel als Teil eines Hypopituitarismus kann eine Hypoglykämie auftreten, die bei schweren Anfällen und Koma führen kann .
3., Diagnose von AI
Da die Anzeichen und Symptome von AI unspezifisch sind, müssen Kliniker einen hohen Verdachtsindex haben. Serumelektrolyte liefern oft einen Hinweis auf die Diagnose, da Hyponatriämie mit oder ohne Hyperkaliämie bei Patienten mit primärer AI häufig ist. Hyponatriämie mit Abwesenheit von Hyperkaliämie in der primären AI kann durch langwieriges Erbrechen, ein häufiges Symptom bei der Präsentation, erklärt werden . Hyponatriämie ist sehr häufig in der primären AI aufgrund von Aldosteronmangel. Hyponatriämie kann jedoch auch bei Patienten mit zentraler AI beobachtet werden., Die Erklärung dafür ist die Vasopressin-Hypersekretion mit resultierender Wasserretention . Der Mangel an Cortisol negative Rückkopplung erhöht nicht nur Hypothalamus CRH, sondern erhöht auch Vasopressin Synthese und Sekretion. Hypoglykämie kann sowohl in der primären als auch in der sekundären AI gesehen werden und kann in der sekundären AI in Kombination mit Wachstumshormonmangel ausgeprägter sein. Hypoglykämie kann ein präsentierendes Symptom sein; Daher sollte die Laboruntersuchung auf Hypoglykämie Serumcortisol enthalten, das zum Zeitpunkt der Hypoglykämie gezogen wurde., Patienten mit AI haben eine beeinträchtigte Glukoneogenese und Leberglykogenese; Daher kann Hypoglykämie mit Ketose assoziiert sein.
In der primären AI mit Salzverlustkrise ist die Plasma-Reninaktivität erhöht, während die Aldosteronsekretion niedrig ist. Die Ausscheidung von Natrium und Chlorid im Urin ist erhöht und die von Kalium verringert.
Der definitivste Test ist die Messung des Serumcortisolspiegels. Ein morgendliches Cortisol von < 3 ug/dL weist auf eine Nebenniereninsuffizienz hin, während der Cortisolspiegel >18 mcg/dL eine Nebenniereninsuffizienz ausschließt., Eine Diagnose der primären AI wird bestätigt, wenn der Serumcortisolspiegel < 18 mcg/dL bei deutlich erhöhter ACTH-und Plasma-Reninaktivität beträgt. Es ist wichtig zu beachten, dass der Cortisolspiegel-Cutoff je nach den Assays, mit denen Cortisol gemessen wird, zwischen verschiedenen Labors variieren kann . Bedingungen, die Cortisol-bindendes Globulin (Östrogenhormon, wie in der Schwangerschaft oder die Verwendung von oralen Kontrazeptiva oder Hypoproteinämie wie nephrotisches Syndrom) beeinflussen, können auch Cortisolwerte beeinflussen .,
Positive Nebennieren-Autoantikörper stellen Autoimmun-Nebenniereninsuffizienz oder Addison-Krankheit fest. Bei allen Männern, bei denen eine primäre Nebenniereninsuffizienz ohne Anzeichen einer Autoimmunität diagnostiziert wurde, sollten Plasma-sehr langkettige Fettsäuren erhalten werden, um eine X-verknüpfte Adrenoleukodystrophie auszuschließen.
Wenn CAH bei Neugeborenen mit mehrdeutigen Genitalien oder Salzverlusten in Betracht gezogen wird, werden zufällige Cortisol-und Androgenhormonstudien, insbesondere 17-Hydroxy-Progesteron, erhalten, um die Diagnose zu bestätigen oder auszuschließen., Patienten mit einem leichten oder frühen Stadium der KI oder zentraler KI benötigen häufig zusätzliche dynamische Tests.
4. Dynamische Prüfung zur Beurteilung der HPA-Achse
4.1. ACTH-Stimulationstest
Die Verabreichung von Cosyntropin (1-24 ACTH; Cortrosyn) zur direkten Stimulierung der adrenalen Cortisolfreisetzung ist der am häufigsten verwendete Diagnosetest zur Beurteilung der Nebennierenfunktion., Baseline ACTH-und Cortisol-Proben werden erhalten (mit zusätzlichen Tests wie Plasma-Renin-Aktivität, Aldosteron oder Androgenhormonen wie angegeben), und dann werden 250 µg Cosyntropin intravenös verabreicht, gefolgt von Cortisol-Proben, die 30 und 60 Minuten später entnommen werden. Der Cortisolspiegel im Plasma ≥ 18 µg / dl schließt zusammen mit einem normalen ACTH-Ausgangswert die primäre Nebenniereninsuffizienz aus. Dieser Test ist möglicherweise nicht empfindlich bei der Identifizierung von Patienten mit leichter AI oder kürzlich einsetzender sekundärer Nebenniereninsuffizienz, da die Nebennierenreserve bei einer normalen Cortisol-Reaktion auf exogenes ACTH immer noch ausreichend sein kann., Daher sollte ein niedrig dosierter ACTH-Stimulationstest mit 1 µg Cosyntropin bei Patienten angewendet werden, bei denen der Verdacht auf sekundäre AI besteht, da die 1 µg-Dosis empfindlicher auf den Nachweis von AI reagiert, wodurch falsch positive Ergebnisse verhindert werden . Technische Schwierigkeiten bei der Durchführung des niedrig dosierten ACTH-Stimulationstests bestehen. Dazu gehören Verdünnungsfehler von ACTH, Nachmittagstests oder Verlust von ACTH aufgrund der Haftung an langen Kunststoffschläuchen, durch die ACTH verabreicht wird . Daher sollte der Kliniker diese Probleme bei der Interpretation der Testergebnisse kennen.
Bei Patienten mit zentraler AI kann der ACTH-Spiegel niedrig oder niedrig normal sein., Wenn die Diagnose eines ACTH-Mangels gestellt wird, ist es wichtig, andere Hypophysenhormonmängel auszuschließen, da ein isolierter ACTH-Mangel selten ist.
Bei Neugeborenen mit angeborenem Hypopituitarismus kann der Nebennierenfunktionstest mit 1 µg ACTH-Stimulationstest, der während der postnatalen Phase zur Diagnose eines ACTH-Mangels durchgeführt wurde, falsch normal sein ., Neugeborene mit ACTH-Mangel haben eine normale Hochregulation fetaler steroidogener Enzyme und eine normale fetale Nebennierenreifung und Steroidogenese unter der Plazenta-CRH-Stimulation und verfügen daher immer noch über eine ausreichende Nebennierenreserve , die eine vorübergehende normale Cortisol-Reaktion auf synthetische ACTH-Injektion nach der Geburt ermöglicht. Kliniker müssen einen hohen Verdacht auf falsch negative Tests aufrechterhalten und den ACTH-Stimulationstest innerhalb von 3-4 Wochen nach dem ersten Test wiederholen, um eine rechtzeitige Diagnose der zentralen KI bei diesen Säuglingen zu erhalten .
4.2., Glucagon-Stimulationstest
Der Glucagon-Stimulationstest ist ein empfindlicher Test zur Bewertung der Nebennierenfunktion und ist nicht mit Hypoglykämie assoziiert und bietet daher eine Alternative zu insulininduzierter Hypoglykämie bei der Bewertung des zentralen Hypoadrenalismus. In diesem Test wird Glucagon bei 0,03 mg/kg (maximal 1 mg) subkutan verabreicht. Blutproben für Serumglukose und Cortisol werden 60, 90, 120 und 150 Minuten nach der Verabreichung von Glucagon erhalten., Die Verabreichung von Glucagon führt zu einem Anstieg des Blutzuckers, der dann eine endogene Insulinreaktion hervorruft, was zu einem Abfall des Blutzuckers führt, der eine gegenregulatorische Hormonreaktion einschließlich Cortisol stimuliert . Es wurde festgestellt, dass der Glucagon-Stimulationstest bei Kindern eine hohe falsch-positive Rate von 23, 7% aufweist (diejenigen, die den Test nicht bestanden hatten, hatten beim ACTH-Stimulationstest ein normales Peak-Cortisol) . Darüber hinaus war der Peak-Glucagon-stimulierte Cortisolspiegel bei Kindern umgekehrt mit Alter und Geschlecht verbunden. Daher kann die Interpretation des Glucagon-Stimulationstests problematisch sein., Niedriger peak-cortisol-cutoff für die Glukagon-stimulationstest wurde vorgeschlagen, die bei Erwachsenen . Glucagon-stimulierter Cortisol-Cutoff wurde in der Pädiatrie nicht nachgewiesen.
4.3. Insulininduzierte Hypoglykämie
Hypoglykämie provoziert eine gegenregulatorische Hormonreaktion und wird zur Beurteilung der Integrität der HPA-Achse verwendet. Dieser Test galt einst als Goldstandard für die Diagnose von AI, wird jedoch bei Kindern aufgrund des Risikos von hypoglykämischen Anfällen und schwerer Hypokaliämie nach Behandlung mit Glukoseinfusion nicht mehr angewendet .
4.4., Metyrapontest
Metyrapon hemmt die Aktivität des Enzyms 11β-Hydroxylase, das den Vorläufer in Cortisol umwandelt, was zu einer verminderten Cortisolsekretion und einem kompensatorischen Anstieg der ACTH-Spiegel sowie zu 11-Desoxy-Cortisol (dem Vorläufer von Cortisol) und seinen Harnmetaboliten führt. Für den praktischen Einzeldosistest werden 30 mg/kg bis maximal 3 Gramm um Mitternacht mit einem Snack verabreicht, um die mit der Einnahme von Metyrapon verbundene Übelkeit zu verringern. Cortisol, 11-Deoxycortisol und ACTH werden nach der Dosis um 8 Uhr morgens gemessen., Eine normale Reaktion ist der Anstieg von Plasma 11-Desoxycortisol auf > 7 µg / dl . Das Fehlen eines Anstiegs der ACTH – und 11-Desoxycortisol-Spiegel nach Verabreichung von Metyrapon ist eine Diagnose für einen ACTH-Mangel. Der Metyrapon-Test ist ein ausgezeichneter Test zur Beurteilung der Integrität der Nebennierenfunktion, wird jedoch aufgrund der Schwierigkeit, Metyrapon zu erhalten, und des Risikos, eine Nebennierenkrise auszulösen, selten durchgeführt .
5. Behandlung von AI
5.1., Erhaltungstherapie
Bei primärer Nebenniereninsuffizienz erfordert die Erhaltungstherapie sowohl Glukokortikoide als auch Mineralocorticoidersatz. Bei sekundärer oder zentraler Nebenniereninsuffizienz ist nur ein Cortisolersatz erforderlich, ohne dass ein salzhaltiger Aldosteronersatz erforderlich ist.
5.1.1. Hydrocortison
Die tägliche basale Cortisolproduktionsrate bei Kindern beträgt ungefähr 6-8 mg/m2 / Tag, niedriger als zuvor geschätzt . Bei oraler Verabreichung beträgt die empfohlene physiologische Ersatzdosis von Hydrocortison bei pädiatrischen Patienten etwa 10-12.,5 mg / m2 / Tag, aufgeteilt in zwei oder drei Dosen, kompensieren die unvollständige Darmabsorption und den Leberstoffwechsel . Bei Kindern mit AI nach CAH ist eine supraphysiologische Dosis von 12-20 mg/m2/Tag erforderlich, um Nebennieren-Androgene zu unterdrücken. Ziel der Therapie ist es, die Symptome von AI mit der geringstmöglichen Dosis zu kontrollieren, ohne das Wachstum zu beeinträchtigen, das bei einer Überbehandlung auftritt., Hydrocortison wird bei Kindern gegenüber anderen Arten von Glukokortikoiden bevorzugt, da es leicht zu titrieren ist und eine kurze Halbwertszeit mit weniger Nebenwirkungen hat, verglichen mit den stärker wirkenden Glukokortikoiden.
5.1.2. Hydrocortison-Dosierungsüberlegung
Wenn Hydrocortison zweimal täglich bei Kindern und Jugendlichen mit Hypopituitarismus verabreicht wird, wird 2-4 Stunden vor der nächsten Dosis ein nichtphysiologisches Nadir des Cortisolspiegels beobachtet ., Daher sollten Kinder mit zentraler AI (sekundär zu Hypopituitarismus), die anfälliger für Hypoglykämie sind, oder Kinder mit CAH, die ein zusätzliches Risiko für Hyperandrogenismus haben, wenn Hydrocortison unzureichend ist, dreimal täglich Hydrocortison erhalten. Es wird empfohlen, Glucocorticoid zusammen mit Nahrungsmitteln zu verabreichen, um die Halbwertszeit von Hydrocortison zu verlängern und die Produktion eines physiologischeren Cortisolprofils zu erleichtern .,
Bei Patienten mit TSH-und ACTH-Mangel oder Patienten mit autoimmunem polyendokrinem Syndrom Typ II (primäre Hypothyreose und Addison-Krankheit) kann die Behandlung mit Levothyroxin eine akute Nebennierenkrise auslösen, da Thyroxin den Cortisolstoffwechsel erhöht . Daher sollte der Ersatz von Cortisol dem Ersatz von Schilddrüsenhormonen vorausgehen.,
Obwohl kommerzielle flüssige Hydrocortisonpräparate aufgrund der ungleichmäßigen Verteilung des Arzneimittels in der Flüssigkeit nicht empfohlen werden, kann Hydrocortison-Suspension zum Einnehmen, die extraporan aus Hydrocortisontabletten hergestellt wird, bei kleinen Kindern sicher und effektiv angewendet werden
Die Hydrocortisondosis muss erhöht werden, um einen angemessenen Cortisolersatz sicherzustellen, wenn sie mit Medikamenten eingenommen wird, die den Cortisolstoffwechsel in der Leber durch Enzyminduktion von Cytochrom P450 3A4 induzieren., These medications that accelerate hepatic glucocorticoid metabolism include rifampicin, mitotane, anticonvulsants such as phenytoin, carbamazepine, oxcarbazepine, phenobarbital, and topiramate. Conversely, patient treated with drugs that inhibit CYP3A4 such as antiretroviral medication may require reduction of hydrocortisone dose .
5.1.3., Andere Glukokortikoide (Dexamethason und Prednison)
Dexamethason kann zur Behandlung von Patienten mit Verdacht auf AI während eines diagnostischen ACTH-Stimulationstests verwendet werden, da die Cortisoltests ohne die Interferenz von Dexamethason durchgeführt werden können. Die Verwendung von Dexamethason zu diesem Zweck kann jedoch die HPA-Achse unterdrücken, die den Nebennierenfunktionstest beeinflussen kann. Für eine langfristige Erhaltungstherapie bei heranwachsenden Kindern werden Dexamethason und Prednison aufgrund von Wachstumsunterdrückung und signifikanter Gewichtszunahme nicht empfohlen., Unter bestimmten Umständen, wenn die Einhaltung von Hydrocortison problematisch ist, kann man orales Prednisolon oder Prednison verwenden, das alle 12 Stunden dosiert werden kann. Die Umwandlung von Hydrocortison in Prednison ist ein Verhältnis von 5:1 (Prednison oder Prednisolon ist 5-mal stärker als Hydrocortison).
5.1.4. Fludrocortison
Bei Kindern mit primärer AI und bestätigtem Aldosteronmangel wird eine Behandlung mit Fludrocortison mit 0,05-0,2 mg pro Tag in zwei geteilten Dosen empfohlen. Es wurde vorgeschlagen, dass Fludrocortison nicht nur Mineralocorticoid, sondern auch starke Glucocorticoid-Aktivität hat ., Dies ist von besonderer Bedeutung bei Neugeborenen und Säuglingen, um eine Überbelichtung von Glukokortikoiden zu vermeiden. Die Dosisanpassung von Fludrocortison an die Körpergröße ist selten erforderlich, da die Aldosteronsekretionsrate vom Säuglingsalter bis zum Erwachsenenalter nicht ansteigt. Übermäßiges Fludrocortison kann Hypervolämie, Bluthochdruck und Ödeme verursachen. Die Überwachung von Wachstum, Gewichtszunahme, Symptomen von Salzsucht, Blutdruck, Serumelektrolyten und Plasma-Reninaktivität bietet Leitlinien für die Anpassung der Fludrocortisondosen.
5.1.5., Salzergänzung
Aufgrund des geringen Salzgehalts in Muttermilch und Säuglingsnahrung und der Mineralokortikoidresistenz in der unreifen Säuglingsniere werden Natriumchloridpräparate mit 1-2 gm/Tag (17-34 mEq pro Tag) in mehreren Fütterungen verabreicht Neugeborene und bis zum Alter von 8-12 Monaten, wenn die Salzaufnahme aus der Ernährung ausreichend ist .
5.2. Akutes Management von AI oder Adrenal Crisis
Adrenal Crisis ist ein lebensbedrohlicher Notfall, der eine sofortige Diagnose und Behandlung erfordert., Akute AI muss dringend mit ausreichend parenteralem Hydrocortison, 100-150 mg oder 100 mg pro m2 intravenös, Kochsalzlösung mit Dextrose zur Wiederherstellung des intravaskulären Volumens und normalisierten Serumnatrium-und Blutzuckerkonzentrationen behandelt werden. Die Behandlung von Grunderkrankungen wie Infektionen oder Traumata muss ebenfalls durchgeführt werden. Eine intravenöse isotonische Kochsalzlösung mit Dextrose-Infusion mit Erhaltungsrate sollte für die folgenden 24-48 Stunden fortgesetzt werden, bis der Patient hämodynamisch stabil ist., Intravenöses Hydrocortison in einer Dosis (100 mg pro m2/Tag), das alle 6 Stunden als kontinuierliche Infusion oder intravenöse Bolusse verabreicht wird, sollte in den ersten 24 Stunden fortgesetzt und über 2-3 Tage (falls klinisch stabil) auf die orale Erhaltungsdosis von Glucocorticoid reduziert werden. Der Mineralocorticoidersatz durch Fludrocortison sollte bei Patienten mit primärer AI begonnen werden, wenn sie oral eingenommen werden können.
5.3. Behandlung während Krankheit, Verletzung oder Operation
Cortisol ist ein wichtiges Stresshormon, das für das Überleben des Menschen unerlässlich ist, insbesondere bei Stress., Chirurgie, Anästhesie, Trauma und Krankheiten führen zu erhöhten Plasma-ACTH-und Cortisolspiegeln. Viele Studien haben eine erhöhte tägliche Cortisolsekretion im Verhältnis zum Stressgrad bei gesunden Erwachsenen, die sich einer Operation unterziehen, oder bei akut kranken Personen gezeigt . Gemäß den Empfehlungen des Drug and Therapeutic Committee der Pediatric Endocrine Society betragen die Stress-Hydrocortison-Dosen 30-50 mg/m2/Tag für leichten bis mittelschweren Stress und 100 mg/m2 / Tag für die schwersten Belastungen wie schwere Operationen oder kritische Erkrankungen ., Auf die Anfangsdosis folgt die gleiche Dosis mit einer konstanten Rate über einen Zeitraum von 24 Stunden. Die Stressdosen von Hydrocortison werden basierend auf dem Tempo der klinischen Besserung in der Regel innerhalb von 2-3 Tagen auf die physiologische Dosis reduziert. Patienten mit Durchfall und Erbrechen, die keine oralen Medikamente oral einnehmen können, benötigen intramuskuläres Hydrocortison (100 mg/m2 pro Dosis). In einem Notfall, in dem das Gewicht oder die Körpergröße des Patienten möglicherweise nicht verfügbar sind, kann eine schnelle, einfache altersbasierte Dosierung angewendet werden: 25 mg IV/IM für 0-3 Jahre, 50 mg für 3-12 Jahre und 100 mg für ≥12 Jahre.
5.4., Neuartige Therapien
Die derzeitige orale Glukokortikoidersatztherapie für Patienten mit AI ahmt den normalen physiologischen Cortisolrhythmus, ein Nadir vor dem Schlafengehen und allmählich steigende Spiegel bis zum frühen Morgengipfel zwischen 3 und 6 Uhr vor dem Aufwachen nicht wirklich nach. Viele Patienten haben weiterhin Müdigkeit, Übelkeit und Kopfschmerzen bei der aktuellen konventionellen Therapie und einige haben nächtliche Hypoglykämie aufgrund sehr niedriger Cortisolspiegel während der Nacht und am frühen Morgen ., Darüber hinaus wurde bei Patienten mit Morbus Addison eine höhere Prävalenz von Fettleibigkeit, eingeschränkter Glukosetoleranz und Dyslipidämie mit erhöhtem Einsatz von blutdrucksenkenden Arzneimitteln und Lipidsenkern sowie einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Morbidität im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung nachgewiesen . Kinder mit CAH haben bei supraphysiologischen Glukokortikoiddosen, die ein verändertes tägliches Cortisolprofil verursachen, eine hohe Fettleibigkeit, Bluthochdruck, Wachstumsunterdrückung und eine geringe Knochendichte ., Es wurde gezeigt, dass ein erhöhter Cortisolspiegel am Abend die Glukosetoleranz, die Insulinsekretion und die Insulinsensitivität bei gesunden jungen Erwachsenen senkt . Aufgrund all dieser Bedenken und ungünstigen Behandlungsergebnisse wurden in den letzten Jahren neuartige Therapien entwickelt.
5.4.1. Kontinuierliche subkutane Hydrocortisoninfusion
Eine kontinuierliche subkutane Hydrocortisoninfusionstherapie, die über eine Insulinpumpe verabreicht wird, wurde zur Abgabe von Hydrocortison eingesetzt., Mehrere Studien haben gezeigt, dass diese Art der Arzneimittelabgabe einen zirkadianen Cortisolrhythmus wiederherstellt und die ACTH-Spiegel im Vergleich zur konventionellen Therapie normalisiert und die Lebensqualität verbessert . Aufgrund der hohen Kosten und anderer Risiken, die mit der Verwendung von Pumpen verbunden sind (z. B. Standort-und Pumpenausfälle), wurde die kontinuierliche subkutane Hydrocortisoninfusion in der klinischen Praxis jedoch nicht routinemäßig angewendet, sondern kann als Behandlungsoption in Betracht gezogen werden klassisches CAH schlecht kontrolliert auf konventionelle Therapie .
5.4.2., Hydrocortisonpräparate mit verzögerter Freisetzung
In Europa wurden drei Hydrocortisonformulierungen mit modifizierter Freisetzung entwickelt, um einen normalen zirkadianen Cortisolrhythmus nachzuahmen. Chronocort ist ein Hydrocortisonpräparat mit verzögerter Freisetzung, das zweimal täglich verabreicht wird, wobei eine größere Dosis nachts vor dem Schlafengehen und eine kleinere Dosis morgens verabreicht wird. Die große Dosis, die nachts verabreicht wird, besteht darin, den ACTH-Anstieg über Nacht zu unterdrücken, der die überschüssige Androgenproduktion in CAH antreibt, und früh am Morgen beim Aufwachen einen hohen Cortisolspiegel bereitzustellen., Studien an Erwachsenen mit CAH führten zu einem physiologischeren Cortisol-Profil, ähnlich dem bei gesunden Personen. Darüber hinaus hatten Patienten mit Hydrocortisonpräparat mit modifizierter Freisetzung den ganzen Tag über eine bessere Kontrolle des Androgenspiegels .
Ein Hydrocortisonpräparat mit doppelter Freisetzung wird einmal täglich morgens mit einer Beschichtung mit sofortiger Freisetzung verabreicht, die schnell resorbiert wird, gefolgt von einer langsamen Freisetzung aus dem Tablettenkern., Studien dieser Hydrocortisonformulierung bei Erwachsenen mit Morbus Addison haben gezeigt, dass sie ein physiologisches Cortisolprofil erreichen, die zentrale Adipositas reduzieren und die Stoffwechselparameter sowie die Lebensqualität verbessern . Einmal tägliche Hydrocortison–Behandlung mit modifizierter Freisetzung bei Patienten mit AI stellt einen physiologischeren zirkadianen Cortisolrhythmus wieder her, normalisiert das Immunzellprofil und reduziert rezidivierende Infektionen im Vergleich zur Behandlung mit konventioneller Glukokortikoidersatztherapie .,
Infacort ist eine sofort freisetzende orale Formulierung von Hydrocortison, die speziell für Säuglinge und Kinder entwickelt wurde. Infacort wird in Kapseln bereitgestellt, die Geschmacksmaskengranulat oder-streusel enthalten, was eine flexible niedrige Dosierung für Kinder in Einheiten von 0, 5 mg, 1 mg, 2 mg und 5 mg Hydrocortison ermöglicht . Es hat sich gezeigt, dass Infacort Neugeborenen, Säuglingen und Kindern mit guter Resorption leicht verabreicht werden kann, wobei der Cortisolspiegel 60 Minuten nach der Verabreichung ähnlich dem physiologischen Cortisolspiegel bei gesunden Kindern erreicht wird .
6., Patientenerziehung und Notfallvorkehrungen
Die Aufklärung des Patienten und der Familie ist der Schlüssel zur erfolgreichen Therapie der KI und zur Prävention von Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit KI. Der Patient und seine Betreuer müssen über die Gründe für die Ersatztherapie, die Erhaltungsmedikamente und die Stressdosierung bei Krankheiten unterrichtet werden. Sie müssen unterrichtet werden, wie injizierbares Glukokortikoid verabreicht wird, wenn der Patient Erbrechen hat oder keine oralen Stressdosen einnehmen kann, und wann er einen Arzt aufsuchen oder in die Notaufnahme gehen muss., Alle Patienten sollten jederzeit eine medizinische Alarmidentifikation tragen und eine medizinische Notfallinformationskarte mit sich führen, die auf die Diagnose „Nebenniereninsuffizienz“ und tägliche Medikamente hinweist.
Interessenkonflikte
Die Autoren erklären, dass es bezüglich der Veröffentlichung dieses Artikels keine Interessenkonflikte gibt.