17 Aug 2018

na jaren van toevallen en start raken anti-amyloïdimmunotherapieën eindelijk effectief hun doel. Minstens vier drugs hebben nu de capaciteit aangetoond om plaques van de hersenen te zuiveren: aducanumab, gantenerumab, Lilly ‘ s LY3002813, en BAN2401 (Jul 2018 conference news). Op de Alzheimer ‘ s Association International Conference, gehouden 22-26 juli in Chicago, onderzoekers gepresenteerd nieuwe gegevens van gantenerumab en LY3002813, aka N3pG / donanemab., Het klikte het geval dat deze antilichamen hersenenamyloid kunnen opdweilen, die vele mensen met vroege symptomatische ziekte van Alzheimer onder de drempel voor amyloid positiviteit brengen. Na één tot twee jaar duurde deze goedkeuring lang. Maar toch: Gregory Klein bij Roche beweerde dat twee jaar behandeling met een hoge dosis gantenerumab in wezen het traject van een persoon van amyloïde accumulatie Reset. “We zetten de klok 15 jaar terug,” vertelde Klein aan het publiek.

  • na twee jaar wordt de helft van de AD-patiënten die gantenerumab gebruiken amyloid-negatief.,
  • een derde ontwikkelt ARIA-E, meestal zonder symptomen.
  • Lilly ‘ s N3pG, gericht tegen pyroglutamaat Aß, wist plaques in zes maanden.

om deze klaringspercentages te bereiken, moesten de onderzoekers de antilichaamdosis sterk verhogen, in veel gevallen verviervoudigd met de hoeveelheden die in eerdere, niet succesvolle onderzoeken werden gebruikt. Hetzelfde werd gedaan voor twee extra anti-amyloid antilichamen die niet op amyloidverwijdering bij AAIC rapporteerden., De dosis van Crenezumab werd halverwege de stroom verhoogd in het Colombiaanse Adad-onderzoek en is hoog in het lopende CREAD Fase 3-programma in Belasting; de dosis van solanezumab werd verhoogd in DIAN en A4, twee lopende secundaire preventiestudies (NIEUWS Juni 2017).

Deze hoge doses geven een groter risico op reacties op de infusieplaats en ARIA-E, het optreden van lekkende bloedvaten die oedeem in de hersenen veroorzaken. In Chicago betoogden wetenschappers dat deze bijwerkingen beheersbaar zijn met zorgvuldige monitoring van patiënten. Bovendien kan ARIA-E worden verminderd door geleidelijk de antilichaamdosis te titreren, zeiden ze.,

andere onderzoekers vonden de gegevens bemoedigend. “Het is indrukwekkend dat er nu vier geneesmiddelen zijn die amyloïde plaques uit de hersenen kunnen verwijderen,” Randall Bateman van de Washington University, St.Louis, schreef aan Alzforum. Echter, artsen opgemerkt dat de jury is nog steeds uit op hoeveel dit zal helpen AD patiënten. “Verschillende antilichamen zien er goed uit bij het verwijderen van amyloïd, maar de klinische werkzaamheid moet nog worden aangetoond,” zei Ron Petersen van de Mayo Clinic in Rochester, Minnesota.

braindrain.,

amyloïd scans van drie patiënten die gantenerumab kregen bij aanvang (bovenste rij), één jaar (Midden) en twee jaar (onder). Vermindering in centiloïden.

eerder presenteerden Roche – wetenschappers op de CTAD-conferentie van 2017 zes tot negen maanden gantenerumab-gegevens van lopende open-label Extensies van twee fase 3-onderzoeken., Deelnemers werden getitreerd van 105 of 225 mg subcutane gantenerumab tot 1.200 mg, en na negen maanden, hun amyloïd was afgenomen met 15 procent, met een derde van de deelnemers dompelen onder de drempel van de hersenen-brede amyloïd positiviteit (dec 2017 conference news).

in Chicago voegde Klein gegevens toe van de tijdpunten van één en twee jaar. De onderzoekers getransformeerd SUVR PET data naar de centiloid schaal, na een nieuwe conventie die vergelijkingen tussen gegevens verkregen met verschillende tracers vergemakkelijkt (Feb 2013 conference news; Nov 2014 news)., Op de eenjarige mark hadden 61 deelnemers amyloïde PET-scans; 43 van hen hadden ten minste zes doses van 900 of 1.200 mg ontvangen. Over het geheel genomen was hun amyloïd reductie nog steeds vergelijkbaar met die op negen maanden, toonde Klein. De 15 deelnemers van de Scarlet RoAD extension gekerfd druppels van 24 centiloid op negen maanden en 29 op een jaar. De 46 deelnemers van Marguerite RoAD bleven stabiel op ongeveer 45 centiloid reductie op beide tijdstippen. (Waarom het verschil? Scarlet RoAD nam prodromal AD op bij baseline vergeleken met milde tot matige AD voor Marguerite RoAD., De eerste had minder amyloïd bij baseline en had minder hoge doses gantenerumab gekregen na één jaar, legde Klein uit.)

met twee jaar veranderde de situatie echter dramatisch. De 28 deelnemers die op dit tijdstip gemiddeld PET ondergingen, hadden 18 tot 20 doses van 900 mg of meer gekregen. Scarlet RoAD deelnemers verloren 46 centiloids ter waarde van amyloid, terwijl Marguerite RoAD deelnemers die waren begonnen met placebo en overgestapt op gantenerumab verloren maar liefst 78 centiloids., Deelnemers eerder in de actieve arm van Marguerite RoAD zagen hun scans krimpen met 48, omdat deze groep weinig amyloïde te verliezen had, merkte Klein op. Lilly ‘ s Adam Fleisher bevestigde dat met het nieuwe antilichaam van zijn bedrijf, ook, hoe hoger de uitgangswaarde van een persoon SUVR, hoe meer amyloïd reductie ze neigen te plaatsen (zie hieronder).

voor alle groepen bedroeg de baseline-centiloïde gemiddeld 80, en de reductie na twee jaar was 59. Een centiloid van 24, overeenkomend met een SUVR van 1.4, is de drempel voor amyloid positiviteit op deze florbetapir scans, Klein zei., Door de twee-jaar merk, de helft van de cohort was gedaald onder het, en de rest waren op een traject in de richting van de amyloïde vloer van negatieve 50 centiloids, Klein zei. Amyloïd daalde het snelst bij mensen met zware lasten, en langzamer als mensen de vloer naderden, voegde hij eraan toe.

maar zal dit mensen helpen met hun cognitie en functie? “We zijn vrij optimistisch dat deze grote reducties zullen overeenkomen met een klinisch voordeel,” zei Klein.

en hoe veilig zijn deze hoge doses?, In Chicago presenteerde Roche ‘ s Danielle Abi-Saab veiligheidsbevindingen van de Marguerite RoAD extension van 219 deelnemers, en Mirjana Andjelkovic van de Scarlet RoAD extension, met 154 deelnemers. In beide, de hogere doses bracht meer ARIA-E. Een derde van de deelnemers aan de Marguerite RoAD extension ontwikkelde het, vergeleken met 12 procent in de oorspronkelijke studie. In de Scarlet RoAD extensie was het 28 procent. ApoE4 carriers had de hoogste tarieven, topping out op 38 procent in de Marguerite RoAD extension., Zonder titratie zou van 58% van de ApoE4-dragers verwacht worden dat zij ARIA-E zouden ontwikkelen bij deze doses, merkte Abi-Saab op, wat erop wijst dat titratie tot een lagere incidentie werkte.

De meeste aria-e-gevallen waren alleen detecteerbaar op MRI-scans. Dat gezegd hebbende, rapporteerde een kwart van de deelnemers met ARIA-E in beide cohort symptomen, typisch hoofdpijn. Vier deelnemers aan de Marguerite RoAD extension, en drie in Scarlet RoAD, hadden ernstigere reacties, waaronder aanvallen, verwardheid, ischemische beroerte en neurologische symptomen aan één kant van hun lichaam., Na het stoppen van de drug, al deze voorwaarden opgehelderd, zeiden de sprekers. Iedereen met ARIA-E had een MRI-scan per maand, en gemiddeld verdween ARIA-E volledig over drie maanden. De meerderheid van de deelnemers met ARIA-E konden doorgaan in de studie.

<a name=”instances”></a>de onderzoekers zagen minder gevallen van ARIA-H, of microhemorrhages. Deze vond plaats in 9 procent van Marguerite RoAD, en 6,5 procent van Scarlet RoAD extension deelnemers., Het protocol dwong een einde aan de behandeling in de meerderheid van deze deelnemers.

in beide studies ontwikkelde ongeveer een derde van de deelnemers huiduitslag op de infusieplaats. Deze waren meestal mild, hoewel één persoon viel uit als gevolg van deze reactie.

bij hoge doses gantenerumab blijft de veiligheid gunstig en zijn ARIA-voorvallen beheersbaar, concludeerden de sprekers. Gegevens uit deze extensieonderzoeken werden gebruikt om de fase 3 GRADUATE 1-en Fase 2-onderzoeken met subcutane getitreerde gantenerumab tot hoge doses op te zetten. Beide proeven zijn begonnen met inschrijven.,

Lilly ’s Anti-Pyroglutamaat Aß antilichaam verwijdert Plaque snel

snelle verwijdering.

amyloïde scans van drie patiënten die N3pG gebruiken. Baseline (bovenste rij), drie maanden (Midden), en zes maanden (onder). Metingen gegeven in SUVR / centiloids; rode getallen zijn onder de cut-off voor positiviteit.

De bevindingen voor Eli Lilly ‘ s N3pG zijn vergelijkbaar. Dit nieuwere antilichaam richt zich op een pyroglutamate vorm van Aß die bijzonder vatbaar is voor aggregatie en meestal in plaques wordt gevonden., Net als bij andere antilichamen bleek Lilly ‘ s initiële dosering te timide. In Fase 1 gaf alleen de hoogste dosis, 10 mg / kg, een betekenisvolle blootstelling aan de hersenen. Bij deze dosis daalde het hersenamyloïd met ongeveer 44 centiloïd, met bijna geen ARIA. Maar er was een addertje onder het gras. De meeste deelnemers maakten anti-drug antilichamen, en zes van de 37 hadden een infusiereactie (aug 2016 conference news).

Dit bracht Lilly ertoe de veiligheid en immunogeniciteit van hogere doses te onderzoeken, en in Chicago presenteerde Fleisher tussentijdse gegevens van deze lopende fase 1b-studie., De 58 deelnemers hebben prodromal tot matige AD, en variëren rond 73 jaar oud met een MMSE score van 21. Ongeveer driekwart draagt een ApoE4-allel, en hun gemiddelde basislijn centiloide was 104.

het onderzoek test drie doseringsschema ‘ s. In één dosis krijgen de deelnemers een enkele dosis van 10, 20 of 40 mg/kg. In de tweede, krijgen ze 10 mg/kg om de twee weken gedurende 24 weken. De derde is een chronisch doseerschema van 10 of 20 mg / kg elke maand gedurende 16 maanden, of totdat het amyloidaftasten van de deelnemer negatief wordt., Elk doseringsschema omvat negen tot 12 deelnemers gerandomiseerde 3: 1 Aan drug of placebo, met uitzondering van de 40 mg/kg enkele dosis, die slechts twee deelnemers heeft. Naast regelmatige beoordeling van anti-drug antilichamen, amyloid en MRI scans gebeuren driemaandelijks, en cognitieve testen om de zes maanden.

Fleisher rapporteerde aan het AAIC publiek dat de plaque-belasting daalt zelfs na een enkele dosis van het antilichaam, en stabiliseert op het nieuwe niveau tijdens de follow-up. Hogere doses leiden tot een grotere vermindering, met de hoogste tot nu toe is een gemiddelde daling van 70 centiloid met zes maanden van 20 mg / kg., In deze hoogste dosisgroep zijn drie van de zes patiënten tot nu toe amyloid-negatief geworden, zei Fleisher. Hij voegde eraan toe dat niet iedereen reageerde op 10 mg/kg chronische dosering, maar allen reageerden op 20 mg/kg.

helaas zag Lilly ook meer ARIA bij hogere doses. Ongeveer een kwart van de gedoseerde deelnemers ontwikkelde ARIA-E. twee mensen meldden symptomen zoals hoofdpijn, verwarring, en slaperigheid, die verdween na het doseren gestopt. In tegenstelling tot de eerste studie kreeg slechts één deelnemer huiduitslag op de infusieplaats en alleen bij de eerste dosis., Zoals voorheen, echter, maakten bijna alle patiënten anti-drug antilichamen. Deze hebben tot nu toe geen duidelijke bijwerkingen veroorzaakt. Ze hadden ook geen invloed op de werkzaamheid van Np3G, behalve bij één patiënt wiens B-cellen enorme hoeveelheden antilichaam, meer dan 100.000 per geneesmiddelmolecuul, pompten. Onderzoekers stopten de behandeling in deze deelnemer, evenals in een ander met een microhemorrhage en in 11 met ARIA-E. Lilly volgt Alle deelnemers 18 maanden lang nauwlettend.,

terwijl dit onderzoek nog loopt, heeft Lilly N3pG gevorderd tot Fase 2, waar het wordt getest in combinatie met Lilly ‘ s Bace-remmer LY3202626. Nagesynchroniseerde TRAILBLAZER, deze proef is de eerste om een combinatie van ziekte-modificerende therapieën voor advertentie te testen, Lilly ‘ s Michael Irizarry zei bij AAIC. Het onderzoek is momenteel aan het inschrijven, gericht op 375 deelnemers met een vroege symptomatische advertentie. Ze worden gelijkmatig verdeeld over drie armen. Eén arm krijgt placebo, een andere n3pg en de derde zowel N3pG als de Bace-remmer., Het primaire eindpunt is de geïntegreerde Alzheimer ‘ s Disease Rating Scale (iADRS) ontwikkeld door Lilly, met Adas-Cog, CDR, MMSE en ADCS iADL als secundaire uitkomsten. De onderzoekers zullen ook kijken naar volumetrische MRI, amyloid PET, en TAU PET, evenals veiligheid en verdraagbaarheid.

het onderzoek zal met name alleen mensen inschrijven van wie de opbouw van neurofibrillaire wirwar binnen een laag tot middelgroot bereik valt, gedefinieerd als een SUVR van 1,15 tot 1,36 door flortaucipir PET., Dit is omdat de mensen met minder tau dan de lagere cutoff weinig cognitieve daling over één tot twee jaar tonen, terwijl de mensen met meer tau dan de hogere cutoff in te gevorderd stadium zouden kunnen zijn om nog van een anti-amyloid behandeling te profiteren. Stratifying deelnemers in eerdere proeven door hun Tau PET signaal heeft een nauwe overeenkomst tussen Tau pathologie bij baseline en de daaropvolgende tarief van cognitieve daling aangetoond, merkte Irizarry op.- Madolyn Bowman Rogers.,itations

  1. Gantenerumab
  2. Donanemab
  3. LY3202626

Andere Citaten

  1. N3pG

Externe Citaties

  1. AFSTUDEREN 1
  2. 2
  3. TRAILBLAZER

Verder Lezen

Nieuws

  1. Op Doel: Crenezumab Vermindert Aß Oligomeren in de CSF 31 Jul 2018
  2. Mens ApoE-Antilichaam Nip Muis Amyloïd in de Kiem 5 Apr 2018
  3. Einde van de EXPEDITIE: Solanezumab Resultaten Gepubliceerd 24 Jan 2018
  4. Anti-Amyloïde Pijplijn Toont Geen Tekenen van Uitdroging 12 Mei 2017