onze studie onderzocht structurele veranderingen in de hersenen geassocieerd met het gebruik van typische of atypische antipsychotica in een epidemiologisch gebaseerde steekproef van patiënten tijdens hun eerste psychotische episode., Onze resultaten suggereren dat, in vergelijking met een drugsvrije groep, behandeling met typische antipsychotica geassocieerd kan zijn met hersenveranderingen in zowel basale ganglia als corticale gebieden (lobulus paracentralis, anterior cingulate gyrus, superior en mediale frontale gyri, superior en middle temporal gyri, insula en precuneus), terwijl behandeling met atypische antipsychotica geassocieerd kan zijn met vergroting van de thalami., De beperkte verschillen in de directe vergelijking tussen typische en atypische groepen wijzen er echter op dat de twee klassen van antipsychotica een aantal gemeenschappelijke effecten op de hersenstructuur kunnen hebben en dat de verschillen tussen de effecten van typische en atypische geneesmiddelen meestal kwantitatief in plaats van kwalitatief kunnen zijn; daarom zouden deze effecten alleen significant lijken wanneer elk type antipsychoticum wordt vergeleken met een drugsvrije groep. Van al deze bevindingen lijkt alleen de vermindering van de temporale gebieden duidelijk in verband te worden gebracht met behandeling met typicals., Voor zover wij weten, is dit een unieke structurele MRI studie van eerste episode psychoses, die het effect van verschillende antipsychotica op de hele hersenen heeft onderzocht met behulp van een voxel-gebaseerde analyse.
methodologische kwesties
onze studie heeft drie belangrijke sterke punten., Ten eerste, het werd uitgevoerd op een epidemiologisch gebaseerde opvang-gebied eerste episode psychose Monster; dit verminderde de kans op Selectie bias, als patiënten werden gerekruteerd in chronologische volgorde van presentatie (hoewel de Betekenis van deze sterkte zou kunnen zijn verminderd door het feit dat de monsters waren relatief klein, en door het feit dat onbekende factoren kunnen hebben invloed op de bereidheid van onze proefpersonen om MRI-scanning ondergaan)., Ten tweede waren de patiënten, aangezien ze in hun eerste psychotische episode waren, relatief kort behandeld en was het niet moeilijk om een complete geschiedenis van de antipsychotische medicatie te verzamelen. Ten derde gebruikten we voxel-gebaseerde analyse, die niet alleen de evaluatie van het hele brein mogelijk maakt, maar ook geautomatiseerd is en dus vrij is van de intra/interoperator betrouwbaarheidsproblemen die gepaard gaan met handmatige tracings., De statistische validiteit van de door ons gebruikte voxel-methode is uitgebreid getest en het validatieproces is in detail beschreven (Bullmore et al, 1999; Suckling et al, 1999a, 1999b). Hoewel er enige discussie is geweest over voxel-gebaseerde methodologie (Bookstein, 2001), hebben studies die deze aanpak gebruiken, inclusief de methode die we hier hebben gebruikt, consistente resultaten opgeleverd bij de evaluatie van patiënten met psychose (Ashburner en Friston, 2000; Job et al, 2002, 2003; Pantelis et al, 2003; Shapleske et al, 2002; Sigmundsson et al, 2001; Watkins et al, 2002)., VBM-analyses zijn natuurlijk verkennend van aard en wij zijn van mening dat de resultaten van deze studie moeten worden bevestigd door toekomstige hypothesengestuurde studies.
de belangrijkste beperking van deze studie is de niet-gerandomiseerde opzet. Aangezien onze studie werd uitgevoerd in intacte groepen, willen we benadrukken dat baseline verschillen tussen de drie groepen de bevindingen kunnen hebben beïnvloed. Omdat bijvoorbeeld de beslissing om met een specifiek antipsychoticum te behandelen, of zelfs niet te behandelen, klinisch was gebaseerd, kunnen sommige ziektekenmerken de beslissing om te behandelen hebben beïnvloed., De waargenomen verschillen in de hersenen zouden verschillende pathologische processen kunnen weerspiegelen die ten grondslag liggen aan verschillende soorten psychose in de drie groepen, in plaats van het effect van verschillende behandelingen. Het feit dat schizofrenie bijvoorbeeld vaker voorkwam in de groep met atypische antipsychotica kan wijzen op een voorkeur voor het gebruik van atypische antipsychotica bij patiënten bij wie de psychotische symptomen wijzen op een diagnose van schizofrenie., Ook waren de premorbide IQ-scores van de groep met atypische antipsychotica significant lager dan die van de andere twee groepen, wat erop wijst dat patiënten met een slechtere cognitieve functie waarschijnlijk vaker atypische antipsychotica voorgeschreven kregen. Het is mogelijk dat patiënten die zonder medicijnen konden worden gehouden, meer kans hadden op verdraagbare, minder verstorende of slopende symptomen en dat deze geassocieerd werden met een verschil in hersenstructuur., Dus, de verschillen die we waargenomen zouden kunnen zijn te wijten aan de pathofysiologie van psychose en de bijbehorende cognitieve tekorten, in plaats van aan de effecten van typische of atypische antipsychotische medicijnen per se. We zijn echter van mening dat onze resultaten het idee ondersteunen dat de beschreven hersenveranderingen, althans gedeeltelijk, verbonden zijn met de verschillende antipsychotische behandelingen. In feite zijn de meeste klinische verschillen aanwezig tussen patiënten op atypicals en drugsvrije patiënten, maar proefpersonen op atypicals tonen alleen vergroting van de thalami in vergelijking met de drugsvrije., De meeste, zo niet alle, verschillen die we waargenomen zijn tussen de groep op typicals en de drug-free, die vergelijkbaar zijn in termen van diagnose en cognitieve functie. Bovendien, toen we controle op het effect van factoren die verschillen tussen de groepen, zoals premorbid IQ en jaren van onderwijs, werden de resultaten niet beïnvloed., Tot slot verschilden de groepen niet significant in het profiel van symptoomdomeinen, en dit maakt het onwaarschijnlijk dat de structurele hersenenabnormaliteiten verbonden aan elke groep aan verschillen in verschillende klinische symptoomdomeinen verbonden aan specifieke neurocircuits zouden kunnen zijn.
ten slotte hebben we ervoor gekozen geen groep gezonde controlegroepen te gebruiken, omdat het vergelijken van patiënten en controlegroepen een belangrijke potentiële confounder zou introduceren: het feit dat patiënten lijden aan psychose, terwijl de controlegroepen dat niet doen., Een dergelijke vergelijking zou ons kunnen informeren over de verschillen in hersenstructuur tussen groepen proefpersonen met een psychose en een gezonde populatie. Aan de andere kant zou het moeilijk zijn om te onderscheiden welke hersenveranderingen gerelateerd zijn aan het gebruik van een bepaald antipsychoticum en welke gerelateerd zijn aan psychose. Onze aanpak is eerder gebruikt in een aantal studies die het effect van antipsychotica op de hersenstructuur hebben onderzocht (Braus et al, 2001, 2002; Corson et al, 1999; Miller et al, 1997a)., Om echter vast te stellen of onze drie patiëntengroepen representatief waren voor een eerste episode psychose populatie, hebben we een parallelle reeks VBM vergelijkingen uitgevoerd van elk van deze drie patiëntengroepen met overeenkomende gezonde controles (ongepubliceerde gegevens). In vergelijking met de controlegroepen vertoonden alle drie de patiëntengroepen een vermindering van de grijze stof in gebieden die eerder werden gemeld als aangetast bij schizofrenie (frontale kwab, superior temporal gyrus, insula), samen met een toename van het basale gangliavolume (en in het geval van de atypische stoffen ook van de thalamus)., We zijn er dan ook van overtuigd dat onze patiëntengroep representatief is voor de eerste episode psychose patiënten.
voorgestelde effecten van typische en atypische antipsychotica op de hersenstructuur
we hebben vastgesteld dat proefpersonen die typicals gebruiken een significant groter basaal gangliavolume hebben dan drugsvrije proefpersonen. Deze bevinding is in overeenstemming met een groot aantal studies die een toename in grootte en doorbloeding van deze subcorticale structuren hebben gemeld bij patiënten die typische antipsychotica gebruiken (Chakos et al, 1994; DeLisi et al, 1991; Gur et al, 1998b; Miller et al, 2001)., Deze volumetoename kan worden teruggedraaid door het geneesmiddel te onderbreken of over te schakelen op clozapine, een atypisch antipsychoticum (Chakos et al, 1995; Keshavan et al, 1994). Het blijft onduidelijk welke mechanismen ten grondslag liggen aan de toename van de basale ganglia. Structurele MRI-studies kunnen wijzen op een verandering in het hersenvolume, maar elke verklaring van de pathofysiologische mechanismen die ten grondslag liggen aan deze volumeveranderingen kan alleen speculatief zijn. In feite, wat wordt gedetecteerd als een verandering in volume kan bijvoorbeeld het gevolg zijn van veranderingen in weefsel perfusie, vet, of watergehalte (Weinberger and McClure, 2002)., Dit is met name belangrijk bij het gebruik van op voxel gebaseerde methoden voor beeldanalyse en bij het bestuderen van het effect van farmacologische behandeling, aangezien verschillende blootstellingsduur verschillende veranderingen kan veroorzaken. Wij zijn van mening dat met deze kwesties rekening moet worden gehouden bij de interpretatie van onze bevindingen. Toch zijn sommige mechanismen in de literatuur voorzichtig naar voren gebracht om te proberen de toename van het basale ganglia-volume te verklaren in samenhang met het typische gebruik van antipsychotica., Typische antipsychotica hebben bijvoorbeeld een antagonistisch effect op D2-receptoren die veranderingen in structuren die rijk zijn aan deze receptoren, zoals de basale ganglia, kunnen verklaren. Het chronische blok van D2 kan leiden tot een proliferatie van D2-receptoren, en het resulterende verhoogde metabolisme en bloedstroom kan leiden tot een toename van de grootte van de ganglia (Miller et al, 1997a). Het is ook mogelijk dat deze D2 proliferatie veranderingen in de dendritische boom veroorzaakt die dan leiden tot een toename van het volume (Miller et al, 1997a)., Atypische geneesmiddelen binden inderdaad ook aan D2, en het gebrek aan verschillen in basaal ganglia volume tussen proefpersonen op typicals en proefpersonen op atypicals suggereren dat basaal ganglia ook vergroot kan worden in combinatie met atypicals gebruik, hoewel het effect minder uitgesproken kan zijn.
interessant is dat patiënten die atypische antipsychotica gebruikten een significante vergroting vertoonden van een ander subcorticaal gebied, de thalamus, in vergelijking met drugsvrije patiënten., Deze bevinding is vergelijkbaar met een eerder rapport, met behulp van een region of interest techniek, van een vergroting van thalamisch volume geassocieerd met het gebruik van atypische antipsychotica (Gur et al, 1998b; Miller et al, 2001). Het ondersteunt ook de beschrijving van thalamische vergroting in combinatie met verbetering van symptomen na behandeling met atypische antipsychotica (Strungas et al, 2003). De thalamus maakt deel uit van hersencircuits die perceptie, emotie en denken moduleren (Crosson en Hughes, 1987), en het volume lijkt te zijn verminderd bij patiënten met schizofrenie (Andreasen et al, 1994)., Vanwege zijn rol in het integreren van hersenfuncties, zou de thalamus betrokken kunnen zijn bij het bemiddelen van de klinische effecten van antipsychotica, en het is aangewezen als een van de plaatsen van actie van zowel typische als atypische antipsychotica (Cohen et al, 1998, 2003). Nogmaals, het feit dat de thalamus volumes niet verschillend waren tussen typicals en atypicals groepen zou ondersteunen dat beide klassen van drugs dit gebied kunnen beïnvloeden, maar in verschillende mate., Zo zijn verschillen tussen de effecten van typische en atypische geneesmiddelen beschreven in de door thalamische GABA gemedieerde neurale transmissie (Sakai et al, 2001), het monoaminemetabolisme (Kikumoto et al, 1993), in het thalamisch cerebraal bloedvolume (Cohen en Yurgelun-Todd, 2001) en in de expressie van het eiwit Fos, dat een marker is voor cellulaire activering (Cohen et al, 2003). Het is mogelijk dat de limbische selectiviteit van de D2/D3-receptorbezetting van atypische antipsychotica wordt weerspiegeld op verschillende effecten op de thalamus.,
We vonden dat typische antipsychotica geassocieerd zijn met een vermindering van het volume van frontale gebieden (paracentrale lobule, anterior cingulate, superieure en mediale frontale gyri), temporale-insulaire gebieden en precuneus. Een volumereductie van de frontale kwab is beschreven door Gur et al (1998a) in een onderzoek naar regio van belang, in correlatie met een hogere typische antipsychotische dosis. Voor zover wij weten, is ons rapport het eerste rapport dat regionale verminderingen in de frontale kwab aangeeft bij psychotische patiënten met een eerste episode die typische antipsychotica gebruiken in vergelijking met drugsvrije patiënten., Deze corticale veranderingen zijn moeilijk te interpreteren en opnieuw kunnen ze worden geïnterpreteerd als een weerspiegeling van verschillen in weefselhydratatie of metabolisme. In feite is het gebruik van haloperidol (een typisch antipsychoticum) in verband gebracht met een verminderde frontale cerebrale bloeddoorstroming (die mogelijk een afname in grootte veroorzaakt) in vergelijking met risperidon (Bartlett et al, 1991; Miller et al, 2001)., Verschillende effecten van typische en atypische antipsychotica op het n-acetylaspartaat (NAA) signaal (een maat voor de neuronale levensvatbaarheid) in frontale gebieden zijn gemeld door spectroscopiestudies, waarbij typicals geassocieerd zijn met NAA signaalreductie in vergelijking met atypicals (Ende et al, 2000; Heimberg et al, 1998). Een toename van de functionele activering van de frontale kwab na substitutie van een typisch met een atypisch antipsychoticum is ook gemeld bij gebruik van fMRI (Honey et al, 1999)., Nogmaals, het gebrek aan verschil tussen proefpersonen op typicals en onderwerp op atypicals kan worden geïnterpreteerd als het tonen van een aantal, zij het kleinere, effecten van atypicals op deze structuren.
in onze studie lijkt een vermindering van de temporale gebieden specifiek geassocieerd te zijn met behandeling met typische antipsychotica, aangezien deze aanwezig is in vergelijking met zowel de geneesmiddelvrije als de atypische groep., De temporale kwab is geïdentificeerd als een plaats die rijk is aan extrastriatale corticale D2-receptoren, die pathofysiologische betekenis kan hebben voor schizofrenie en daarom mogelijke werkplaatsen voor antipsychotica kan zijn (Okubo et al, 1999). Onze bevinding van een tekort aan grijze stof in de insula kan de structurele manifestatie zijn van insulaire hypometabolisme bij personen die behandeld werden of eerder behandeld werden met haloperidol (Desco et al, 2003; Kim et al, 2000). Ook is gemeld dat de insulaire activiteit verbeterde na de overschakeling van haloperidol op risperidon (Molina et al, 2003)., Andere studies naar het effect van haloperidol toonden echter geen selectieve afname van de insulaire activiteit aan (Bartlett et al, 1994; Holcomb et al, 1996).
ten slotte zagen we een vermindering van de cortex van de precuneus, opnieuw voornamelijk geassocieerd met typicals. Dit is een gebied dat betrokken is bij aandachts -, Beeld-en geheugenprocessen, en het is gemeld als verminderd in volume (Shapleske et al, 2002) en veranderd in functie (Kumari et al, 2002; Shapleske et al, 2002) bij schizofrenie., De precuneus kan betrokken zijn bij de psychopathologie van schizofrenie, en als zodanig kan een potentiële plaats van werking voor antipsychotica.
conclusie
Op basis van onze bevindingen willen we suggereren dat, zelfs na kortdurende behandeling, zowel typische als atypische antipsychotica de hersenstructuur beïnvloeden. Hoewel deze twee klassen van geneesmiddelen sommige gemeenschappelijke gevolgen op hersenstructuur kunnen delen, schijnen er belangrijke kwantitatieve verschillen in de omvang van deze gevolgen te zijn, die sommige van de verschillen in hun klinisch profiel en bijwerkingen kunnen verklaren., De hypothesen die in dit document worden voorgesteld, zullen in toekomstige ad hoc studies moeten worden getest met behulp van een gerandomiseerd ontwerp.