discussie
De duidelijke variabiliteit in het klinische verloop en de symptomatologie van depressie suggereert dat dit syndroom kan ontstaan uit heterogene etiologieën. Deze observatie heeft een groeiende literatuur van studies gemotiveerd met behulp van data-driven analytics om depressie subtypes te identificeren van gedragssymptoomprofielen (bijvoorbeeld, zie (7, 8, 24)., Niettemin zijn er momenteel weinig voorbeelden van differentiële neurale reacties tussen subgroepen van depressieve patiënten die a priori worden gedefinieerd door hun gedragssymptomen (maar zie (20, 21)). Depressie-gerelateerde stijgingen en dalingen in eetlust en gewicht zijn al lang gecodificeerd als antipodale diagnostische markers in het diagnostisch en statistisch handboek (bijv. DSM-5)., Maar terwijl de eetlustveranderingen lange tijd als gemeenschappelijke kenmerkende kenmerken van depressie zijn erkend, en meer recent als sommige van de meest discriminerende depressieve symptomen in latente klassenanalyses van depressieve subtypes (6-8), bestaan er geen gegevens over differentiële hersenactiviteit onder depressieve proefpersonen die verhoogde versus verminderde eetlust vertonen. De huidige studie onderzocht dus of depressie-gerelateerde stijgingen en dalingen in eetlust geassocieerd zijn met differentiële neurale activiteit in reactie op voedselprikkels.,
binnen regio ’s die betrokken zijn bij neurotypische reacties op voedselprikkels (zoals gedefinieerd door voedselresponsieve regio’ s die in kaart zijn gebracht bij gezonde controlepersonen), vertoonde de depressieve eetlustverhogende groep een grotere respons op voedselbeelden dan de depressieve eetlustverminderende groep in de linker orbitofrontale cortex en bilaterale insula., In andere gebieden vertoonden de depressieve proefpersonen met verhoogde eetlust ook verhoogde activiteit ten opzichte van zowel gezonde controlepersonen als depressieve proefpersonen met verminderde eetlust in het ventrale striatum, putamen, ventrale pallidum en extra gebieden van de orbitofrontale cortex. Onverwacht zagen we in deze regio ‘ s geen verschillen in hemodynamische activiteit tussen de verminderde eetlust-afname en gezonde controlepersonen., In plaats daarvan vertoonde de depressieve eetlustverlaagingsgroep een verminderde activiteit ten opzichte van de depressieve eetlustverlaagingsgroep in de bilaterale anterieure en mid-insula. De meest prominente effecten bevonden zich bilateraal in het midden-insula, waar de depressieve eetlustverminderende groep significant minder activiteit vertoonde dan zowel de depressieve eetlustverhogingen als gezonde controlegroepen, die geen van beide van elkaar verschilden.,
Consistent met onze bevindingen van grotere activiteit in de depressieve eetlustverhogende groep, toont de neurowetenschappelijke literatuur aan dat de orbitofrontale cortex, ventraal striatum en ventraal pallidum bijdragen aan verschillende facetten van beloningsverwerking, waaronder stimuluswaardering, motivatie en hedonische ervaring (11, 15, 17, 25, 26). Elk van deze regio ‘ s is eerder betrokken geweest bij zowel eetlustige reacties op voedselprikkels als bij de pathofysiologie van depressie., Bijvoorbeeld, een grote menselijke en niet-menselijke primaat onderzoeksliteratuur toont aan dat de orbitofrontale cortex dynamisch codeert de waarde van stimuli met betrekking tot de homeostatische behoeften van een individu (voor beoordelingen, zie (25, 26)). Dit kan zowel worden gezien in apen en menselijke studies van stimulus specifieke verzadiging, waar de orbitofrontale cortex activiteit wordt versterkt voor stimuli die nieuw zijn en / of voldoen aan de onmiddellijke homeostatische behoeften, maar neemt af als de stimulus herhaaldelijk wordt gepresenteerd en de fysiologische behoefte wordt verminderd (27)., Recent bewijs van neuroimaging bij de mens toont aan dat de anterieure orbitofrontale cortex bijzonder gevoelig kan zijn voor secundaire versterkers, terwijl de posterieure orbitofrontale cortex specifiek kan zijn voor primaire versterkers (28). In de huidige studie werd door foto ’s (secundaire versterkers) van voedsel (een primaire versterker) hyperactivatie opgewekt in de depressieve groep met verhoogde eetlust in regio’ s die ongeveer overeenkomen met zowel Brodmann gebied 11 (anterior orbitofrontale cortex) als Brodmann gebied 13 (posterior orbitofrontale cortex)., Dit suggereert de depressieve verhoogde eetlust onderwerpen zijn overmatig ontvankelijk voor zowel voedsel signalen en voedsel ontvangst, een mogelijkheid die verder onderzoek rechtvaardigt. Belangrijk is dat de orbitofrontale cortex ook vaak betrokken is bij depressieve stoornissen, omdat depressieve patiënten een abnormaal orbitofrontale cortexvolume en bloedstroom vertonen en orbitofrontale cortexlaesies het risico op het ontwikkelen van depressie verhogen (29, 30)., Deze neuroanatomische en functionele verschillen in depressie kunnen in verband worden gebracht met histologische afwijkingen, die zijn aangetoond door postmortem neuropathologische studies van de orbitofrontale cortex in depressieve monsters (31, 32). Op dezelfde manier worden zowel abnormale beloning leren als anhedonie in depressie geassocieerd met verzwakte activiteit en dopamine binding in het ventrale striatum (18), een gebied bekend dat ten grondslag ligt aan zowel voedsel motivatie (dat wil zeggen, “willen”) en hedonische perceptie (“houden van”) (11)., Ten slotte blijkt uit recente gegevens uit de elektrofysiologie van knaagdieren en het neuroimageren bij de mens dat het ventrale pallidum een sleutelcomponent is in zowel de ervaring als de anticipatie van voedselhedonica (15), en betrokken is bij depressie (33) (zie aanvullende materialen voor een bespreking van de relatie tussen de bevindingen in deze studie en de klinische beoordeling van anhedonia door de proefpersonen).,
de anterieure insula vertoonde een patroon waarin de depressieve groep met verhoogde eetlust significant grotere activiteit vertoonde ten opzichte van voedselbeelden dan de verminderde eetlust groep, terwijl de hemodynamische respons van de gezonde groep tussen de twee depressieve groepen lag (Figuur 3). Dit patroon kan denkbaar de rol van de anterieure insula als Centrum voor het integreren van activiteit binnen beloning en interoceptieve Circuits weerspiegelen., Dit verslag lijkt in overeenstemming met de functionele connectiviteit van de anterior insula met meerdere intrinsieke netwerken in de hersenen, met inbegrip van beloning en interoceptieve regio ‘ s (34). Als zodanig is het patroon van bevindingen in de anterieure insula in het algemeen consistent met eerdere experimentele aanwijzingen voor veranderde anterieure insula activiteit bij depressie., Bijvoorbeeld, zowel nooit-depressieve adolescenten met een hoog familiaal risico op depressie en momenteel overgedragen volwassenen met een voorgeschiedenis van ernstige depressieve stoornis vertoonden zwakkere activiteit in de anterior insula en posterior orbitofrontale cortex aan het zicht en de smaak van chocolade (35, 36)., Ook is anterior insula naar voren gekomen als veelbelovende kandidaat voor een imaging biomarker van behandelingsrespons in depressie, met hypometabolism in dit gebied geassocieerd met respons op cognitieve gedragstherapie, en hypermetabolism geassocieerd met respons op farmacotherapie met behulp van escitalopram (20, 21)., In de huidige dataset vinden we ook dat activiteit in deze regio subgroepen van depressieve patiënten differentieert gedefinieerd volgens een gedragsfenotype (zie Supplement voor bespreking van deze bevindingen in relatie tot de melancholische en atypische specifiers voor ernstige depressieve stoornis).
in tegenstelling tot zowel gezonde controlepersonen als deelnemers met een depressie-gerelateerde toename van de eetlust, vertoonden de proefpersonen met een depressie-gerelateerde afname van de eetlust een abnormale activiteit in de interoceptieve cortex., De meest uitgesproken verschillen werden bilateraal waargenomen in het dorsale Midden-insula, in de buurt van de locatie waarvan wordt aangenomen dat het de primaire smaakschors bij de mens is (37) en waar vagale zenuw afferente projecties van de ingewanden eerst synaps in de cortex via verbindingen in de hersenstam en de thalamus (38). Het mid-insula is herhaaldelijk aangetoond dat het een rol speelt in interoceptie (d.w.z. een term die in grote lijnen verwijst naar de perceptie en integratie van autonome, humorale en immuunsignalen met betrekking tot de homeostatische toestand)., Interessant is dat hetzelfde gebied van het dorsale Midden insula dat hier werd waargenomen ook homeostatisch gevoelige categoriespecifieke reacties vertoonde op voedselfoto ‘ s in een eerdere studie (16). Specifiek, toonde dit gebied sterke reacties op voedselbeelden toen het doorgeven van perifere glucoseniveaus laag waren, maar zwakke reacties toen glucoseniveaus hoog waren. Deze bevinding impliceert de mid-insula zowel in interoceptie als in het monitoren van de homeostatische energiebehoeften van het lichaam., Deze verbanden met de normatieve functie van het dorsale Midden-insula, samen met de hier waargenomen resultaten bij depressieve proefpersonen met veranderde eetlust, sluiten goed aan bij recente rapporten die aantonen dat depressie geassocieerd is met zowel veranderde interoceptieve activiteit in het dorsale Midden-insula als abnormale functionele connectiviteit tussen dit gebied en andere gebieden die betrokken zijn bij de pathofysiologie van depressie (bijv. de amygdala) (39)., Aangezien de meeste viscerale interoceptieve signalen de hersenen bereiken via de nervus vagus, lijken deze bevindingen ook consistent met bewijs voor veranderde vagale functie bij depressie en de werkzaamheid van vagale zenuwstimulatie voor de behandeling van depressieve stoornissen (40). Het accumulerende bewijs dat interoceptie in sommige depressieve patiënten gecompromitteerd is, heeft geleid tot recente theoretische verslagen die wijzen op zijn rol als een centrale bijdrager in depressie en angst (41, 42)., Toekomstig onderzoek is nodig om endocriene en perifere vagale functie in depressie met eetlustverlies te onderzoeken, evenals deze onderwerpen voor veranderde interoceptieve verwerking van homeostatische signalen te beoordelen. Dit interoceptieve gebied is ook gevoelig voor orale somatosensatie (43) en ondersteunt overlappende smaak-interoceptieve representaties (44). Bovendien werd een vergelijkbaar patroon van activiteit in de groepen waargenomen in de caudale anterieure insula, in de buurt van een gebied dat betrokken is bij zowel de smaakweergave als de multimodale olfactorische smaakintegratie (45, 46).,
belangrijk is dat de activiteit van het dorsale Midden-insula niet alleen betrokken was bij depressie met verlies van eetlust. Vergeleken met de andere twee groepen, de depressieve proefpersonen met verhoogde eetlust afgeleid dat voedsel afgebeeld op foto ‘ s zou prettiger om te eten, en de activiteit van zowel links als rechts dorsale Midden-insula om voedsel beelden in de depressieve verhoogde eetlust proefpersonen negatief gecorreleerd met deze voedsel aangenaamheid ratings (Figuur 4)., Deze negatieve associatie suggereert de interessante mogelijkheid dat interoceptieve signalen over de toestand van het lichaam vertegenwoordigd door verhoogde activiteit van de mid-insula kan fungeren als een rem op voedselvoorspelling bij mensen met overactieve voedsel beloningssignalen (dat wil zeggen, de depressieve verhoogde eetlust groep in de huidige studie).
de bevindingen suggereren hier dat als, als gevolg van insula pathologie, interoceptieve representaties afwijkend zijn, een depressief individu er mogelijk niet in slaagt om geschikte interoceptieve voorspellingen te maken over de homeostatische gevolgen van ondervonden stimuli (bijv.,, zichtsmaak van voedsel), resulterend in de selectie van gedragingen die geen homeostatische balans (d.w.z. toegenomen of afgenomen eten) handhaven. Deze rekeningen zouden zo voorspellen dat het verlies van de depressie-gerelateerde eetlust uit een mislukking resulteert om afferente viscerale interoceptieve signalen over de toestand van het lichaam met externe voedselsignalen te integreren., Omgekeerd, depressie-gerelateerde eetlust toeneemt kan het gevolg zijn van een disregulatie van de balans tussen verhoogde beloning circuit activiteit (ook waargenomen in de huidige studie) en interoceptieve gevolgtrekkingen in de insula over de homeostatische gevolgen van waargenomen voedsel.
een impliciete aanname in deze beloningsinteroceptiedisregulatiehypothese is het idee dat een of meer hersengebieden zowel belonings-als interoceptieve informatie integreert. Op basis van de bevindingen van zowel de huidige studie als voorafgaand onderzoek lijkt de ventrale mediale prefrontale cortex een goede kandidaat., Zowel de linker als de rechter dorsale Midden-insula zaadgebieden vertoonden functionele connectiviteit met de ventrale mediale prefrontale cortex die positief gecorreleerd was met afgeleide voedselplezier. Dus individuen met de sterkste functionele connectiviteit tussen de ventrale mediale prefrontale cortex en de mid-insula de neiging om te melden dat voedsel afgebeeld in foto ’s zou aangenamer zijn om te eten, wat suggereert dat de geïntegreerde activiteit van de twee regio’ s beïnvloedt voedsel oordelen., Bovendien heeft het hier waargenomen ventrale mediale prefrontale cortexgebied een sterke anatomische connectiviteit met het ventrale striatum (47) (die ook een functionele connectiviteit vertoonde in het midden van insula die gecorreleerd was met plezierwaarderingen) en is betrokken bij de integratie van hedonische en niet-hedonische informatie in de berekening van voedselwaarde (48).
sommige sterke punten en beperkingen van de studieopzet verdienen commentaar., Hoewel de steekproefomvang relatief klein was, waardoor de kans op het detecteren van minder robuuste groepsverschillen kleiner werd, waren de depressieve groepen samengesteld uit niet-medicinale deelnemers en verschilden de depressieve subgroepen niet op BMI, depressiewaarderingen of angstwaarderingen., Bovendien verschilden ze niet op de Snaith-Hamilton Genotschaal zodra voedsel gerelateerde items werden verwijderd, wat aangeeft dat de depressieve eetlust-toename groep was vergelijkbaar anhedonisch als de depressieve eetlust-afname groep (zie aanvullende materialen voor resultaten na het controleren van depressie ernst, angst ernst, en anhedonia). Een beperking, echter, was dat de groepen werden gedefinieerd op basis van zelf-gerapporteerde eetlustveranderingen, zonder bevestigend bewijs van bijbehorende gewichtsverandering., Een belangrijke volgende stap is om te onderzoeken of en hoe deze eetlustveranderingen zich vertalen in veranderd eetgedrag per se. Gerelateerd, gebaseerd op de daling van de eetlust depressieve groep gemiddelde body mass index en uitsluiting van proefpersonen met unhealthily lage BMI, deze proefpersonen waren niet ondervoed in de zin van buitensporig lage calorie-inname, en dus de waargenomen functionele veranderingen zijn waarschijnlijk niet toe te schrijven aan ondervoeding., Niettemin zal het in toekomstig onderzoek belangrijk zijn om te bepalen of eetlustveranderingen in depressie het specifieke macro – en micronutriëntengehalte van het dieet van depressieve individuen veranderen. Het zal ook belangrijk zijn in toekomstige studies om te proberen matig/ernstig depressieve proefpersonen te werven die geen eetlustveranderingen vertonen, en hun neurale reactie op voedselsignalen te onderzoeken, ten opzichte van de andere drie groepen die in deze studie worden beschreven., Ten slotte kan het ook belangrijk zijn in futures studies om te bepalen of de activeringen waargenomen in gustatoire/interoceptieve insula cortex hier gerapporteerd zou kunnen voortvloeien uit autonome veranderingen of gustatoire recall geassocieerd met het zien van de voedselprikkels.
hier rapporteren we niet alleen de eerste neuroimaging studie om de reacties van momenteel depressieve proefpersonen op voedselprikkels te onderzoeken, maar ook de eerste om differentiële hersenactiviteit te onderzoeken bij degenen die depressiegerelateerde eetlustverhogingen versus-dalingen melden., Onze bevindingen tonen aan dat voedsel signalen stimuleren activiteit in beloning circuits van individuen wiens depressie wordt geassocieerd met een verhoogde eetlust. In tegenstelling, veroorzaken de voedselsignalen verzwakte activiteit in het interoceptieve circuit van individuen wiens depressie met verminderde eetlust wordt geassocieerd., Deze verschillen in hersenactiviteit aan voedselsignalen kunnen aldus dienen als nieuwe fenotypische biomarkers van depressiesubgroepen met verschillende pathofysiologieën, en potentieel de weg naar nieuwe interventies verlichten die de ontwikkeling van depressie-gerelateerde obesitas, en zijn bijkomende ziekten richten.