us Pharm. 2016; 41 (3): HS18-HS.

ABSTRACT: hyperfosfatemie is een abnormaal hoog serumfosfaatgehalte dat bijdraagt aan chronische nierziekte (CKD). Het beheer van hyperfosfatemie heeft dieet fosfaatbeperking en het gebruik van fosfaatbinders opgenomen. De eerste fosfaatbinders waren antacida op basis van aluminium en magnesium. Bijwerkingen en toxiciteit beperkt het gebruik van deze middelen en therapie ontwikkeld met calciumcarbonaat, calciumacetaat, sevelamer en lanthaancarbonaat., Onlangs zijn twee fosfaatbinders op ijzerbasis goedgekeurd. Hyperfosfatemie in CKD stadia 1 tot 3 kan meestal worden gecontroleerd met veranderingen in het dieet. Calciumgebaseerde producten worden vaak gestart in Fase 4 secundair aan werkzaamheid, veiligheid en kosten. In CKD Stadium 5, kan hypercalciëmie het risico van hart-en vaatziekten verhogen. In deze situatie hebben sevelamer en lanthaan een cardiovasculair mortaliteitsvoordeel aangetoond. Sucroferric oxyhydroxide en ijzercitraat zijn calciumvrij en kunnen voordelen bieden bij patiënten met een hoge pillast en bij patiënten met gelijktijdige anemie.,

fosfor is een elektrolyt dat voornamelijk voorkomt in de botten (80% -85%) en in de intracellulaire vloeistof.1 Het is een belangrijk anion en wordt gebruikt als bron voor de synthese van adeninetrifosfaat (ATP) en fosfolipiden. De serumfosforconcentratie is normaal 2,7 tot 4,5 mg/dL (0,87-1,45 mmol / l). Hyperfosfatemie wordt gedefinieerd door een serumfosforconcentratie van >4,5 mg / dL (1,45 mmol/l)., Oorzaken van hyperfosfatemie zijn verminderde fosfaatexcretie (nierfalen of hypoparathyreoïdie), herverdeling van fosfor naar de extracellulaire vloeistof (zuur-base onbalans, rhabdomyolyse, spiernecrose of tumorlysis tijdens chemotherapie) en verhoogde fosfaatinname. Medicijnen die hyperfosfatemie veroorzaken, omvatten fosforhoudende laxeermiddelen, orale fosforsupplementen, vitamine D-supplementen en de bisfosfonaten.,1,2

Het is voor de apotheker essentieel om te erkennen dat dialyse in de context van gevorderde chronische nierziekte (CKD) niet alle fosfor verwijdert zoals andere elektrolyten, en veel patiënten zullen een fosfaatbinder nodig hebben. Vijftig procent van mortaliteit bij patiënten met CKD is gerelateerd aan cardiovasculaire complicaties, met het hoogste risico in de aanwezigheid van hyperfosfatemie, hypercalciëmie, en hyperparathyreoïdie.In het algemeen is het doel een fosforconcentratie te bereiken van 2,7 tot 4,6 mg/dL bij patiënten die geen dialyse ondergaan., De doelconcentratie fosfor voor dialysepatiënten is 3,5 tot 5,5 mg / dL.3

de richtlijnen van het Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) categoriseren CKD per fase (tabel 1).4 in deze richtlijnen wordt aanbevolen dat Voor fosfor met een hoog fosfaatgehalte dat niet via de voeding wordt gereguleerd, fosfaatbinders op basis van calcium een redelijke keuze zijn voor de CKD-fasen 3 en 4. Stadium 5-patiënten kunnen bindmiddelen op basis van calcium of niet-calcium gebruiken, en als een dialysepatiënt hyperfosfatemisch blijft (>5,5 mg/dL) is het redelijk om een combinatie van beide te gebruiken.,4

traditionele fosfaatbinders

dieetbeperking van fosfaat en eiwit wordt als effectief beschouwd voor de meeste kleine verhogingen van fosfor. Fosfaatbinders zoals antacida op basis van aluminium, antacida op basis van magnesium, calciumcarbonaat, calciumacetaat, sevelamer en lanthaan kunnen nodig zijn voor patiënten bij wie de fosforspiegels ondanks dieetbeperkingen verhoogd blijven. Tabel 2 geeft een samenvatting van de plaats in therapie, dosering, bijwerkingenprofiel en patiëntoverwegingen voor deze middelen.,

aluminiumhydroxide: het antacidumaluminiumhydroxide (verschillende formuleringen) is een fosfaatbinder die wordt gebruikt voor de behandeling van hyperfosfatemie. Dit product wordt niet langer beschouwd als een eerstelijnsagent, aangezien langdurig gebruik wordt geassocieerd met constipatie, aluminiumtoxiciteit, osteomalacie en encefalopathie.5 Aluminium antacida kunnen ook de absorptie van vele andere medicijnen zoals fluoroquinolonen, tetracyclines, en schildklierhormonen verminderen., Bovendien hebben studies opgemerkt dat dit product is niet zo effectief als calcium-gebaseerde fosfaatbinders.6 om deze redenen is aluminiumhydroxide in de huidige klinische praktijk grotendeels opgegeven.

magnesiumhydroxide: het antacidum / laxeermiddel magnesiumhydroxide (verschillende formuleringen) is verkrijgbaar in de vorm van tabletten of suspensie voor oraal gebruik. Magnesiumhydroxide heeft een vergelijkbaar fosfaatverlagend vermogen in vergelijking met middelen op basis van calcium en wordt zelden gebruikt als aanvullende therapie.2 het meest voorkomende nadelige effect ervaren door patiënten die op magnesium gebaseerde fosfaatbinders is diarree., De magnesiumniveaus van patiënten op dialyse zijn typisch hoger dan van die met normale nierfunctie; het gebruik van magnesiumzouten kan een patiënt in gevaar voor hypermagnesemia en ademhalingsstilstand plaatsen.

calciumcarbonaat: calciumcarbonaat (Os-Cal, Tums, diverse andere merken), vaak gebruikt als calciumsupplement of als antacidum, heeft fosfaatbindende eigenschappen. Het wordt al tientallen jaren gebruikt bij patiënten met hoog serumfosfaat die dialyse ondergaan en is een van de meest gebruikte fosfaatbinders in de praktijk.,2 het nut van calciumcarbonaat als fosfaatbinder wordt beperkt door zijn onoplosbaarheid bij hoge pH in de maag, wat gebruikelijk is bij mensen met een nierziekte.De grootste zorg voor de veiligheid is hypercalciëmie, die arteriële calcificatie kan veroorzaken en geassocieerd is met hartdood. De totale kosten van dit medicijn zijn laag, dus het is een aantrekkelijk eerstelijnsmiddel als hypercalciëmie geen probleem is.8

calciumacetaat: goedgekeurd in 1990, calciumacetaat (PhosLo, diverse andere merken) wordt beschouwd als een eerstelijns therapie voor het verlagen van fosfaat in CKD stadium 4., Een voordeel voor calciumacetaat is minder systemische absorptie in vergelijking met andere calciumzouten, maar het kan nog steeds hypercalciëmie veroorzaken. Calciumzouten worden geassocieerd met meerdere geneesmiddelinteracties. De calciumacetaat wordt vrij goed getolereerd maar kan met hypercalciëmie, misselijkheid, en het braken worden geassocieerd.2

fosfaatbinders op calciumbasis zijn de steunpilaar van fosfaatverlagende therapie in CKD-Stadium 4.3, 4 in stadium 5 is er een grotere fosfaatverhoging en gelijktijdig gebruik van fosfaatbinders op calciumbasis leidt tot een verhoging van serumcalcium en-fosfaat., Wanneer het serumcalcium vermenigvuldigd met het serumfosfor hoger is dan 55, wordt arteriële calcificatie een zorg.3,4

Sevelamerhydrochloride en carbonaat: Sevelamerhydrochloride (Renagel) werd oorspronkelijk goedgekeurd door de FDA in 1998 voor de behandeling van hyperfosfatemie bij hemodialysepatiënten en werd goedgekeurd in 2007 voor patiënten die peritoneale dialyse ondergaan.9 Sevelamer-carbonaat (Renvela) kreeg in 2007 een indicatie voor hemodialyse., Sevelamer is een onoplosbaar polymeer dat niet wordt geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal (GI) en wordt beschouwd als even werkzaam als calciumacetaat of calciumcarbonaat in het fosforverlagend vermogen.Het is aangetoond dat Sevelamer de cardiovasculaire mortaliteit bij CKD-patiënten verlaagt.11 Het kan absorptie van diverse medicijnen zoals vitamine D, E, K, foliumzuur, levothyroxine, mycofenolaat, tacrolimus, en quinolone antibiotica verminderen. De gemeenschappelijke nadelige gevolgen omvatten braken, misselijkheid, diarree, en dyspepsie., Sevelamer-hydrochloride kan serumbicarbonaat verminderen, wat heeft geleid tot enkele gevallen van metabole acidose bij dialysepatiënten; dit effect is niet gemeld in de vorm van carbonaat.11

Lanthaancarbonaat: Lanthaancarbonaat (Fosrenol) is een trivalent kationisch zeldzaam aardelement dat fosfaat bindt. Het is onoplosbaar in water en wordt minimaal uit het maag-darmkanaal opgenomen. Een progressieve accumulatie bij voortgezet gebruik is aangetoond bij dieren en is aangetoond in het menselijk bot.,Lanthaan is even effectief als calciumcarbonaat, maar met een veel lagere incidentie van hypercalciëmie. Oplopende dosistitratie kan nodig zijn om het fosfaatgehalte <6 mg/dL te behouden. Net als sevelamer wordt lanthaan vaak geassocieerd met het verlagen van mortaliteit door cardiovasculaire problemen; het mechanisme voor lanthaan is echter minder duidelijk.2

nieuwere fosfaatbinders

twee fosfaatbinders op ijzerbasis zijn sinds 201313 door de FDA goedgekeurd,waaronder sucroferrioxyhydroxide en ijzercitraat., Bij sommige patiënten kan het gebruik van op calcium gebaseerde fosfaatbinders hypercalciëmie veroorzaken; calciumvrije preparaten zijn dus wenselijk. Bovendien hebben veel patiënten met CKD ijzertekort. Het gebruik van ijzercitraat kan de noodzaak van I.V. ijzer en erytropoëtine-stimulerende middelen verminderen, die bij gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid moeten worden gebruikt. IV ijzer wordt geassocieerd met een verhoogd risico op infectie. Dit is niet gemeld bij fosfaatbinders op ijzerbasis, maar het blijft een overweging.,13

Sucroferric Oxyhydroxide: het eerste fosfaatbinder op ijzerbasis, sucroferric oxyhydroxide (Velphoro), werd goedgekeurd in 2013.15 dit product is geïndiceerd voor de behandeling van hyperfosfatemie bij patiënten met CKD die dialyse ondergaan. Sucroferri-oxyhydroxide is een ijzer (III) – oxyhydroxidemolecuul dat wordt gebonden aan een koolhydraatmolecuul, waarbij ijzer ongeveer 20% van het molecuul uitmaakt. Sucroferri-oxyhydroxide gebruikt een liganduitwisselingsreactie met hydroxylmoleculen om fosfor in het maag-darmkanaal te binden. De actieve vorm van het medicijn is onoplosbaar en kan niet worden gemetaboliseerd of geabsorbeerd., In een open-label klinische studie met 1.059 patiënten bleek Sucroferric-oxyhydroxide niet inferieur te zijn aan sevelamer-carbonaat bij het verminderen van serumfosfaat.Het suikergedeelte is ook absorbeerbaar, waarbij één tablet 1,4 gram koolhydraten produceert, wat voor de diabetespatiënt van belang kan zijn.De aanvangsdosis is 500 mg driemaal daags bij de maaltijd en kan met wekelijkse intervallen met 500 mg/dag worden getitreerd tot de serumfosforspiegels 5,5 mg/dL zijn. De tabletten mogen niet worden doorgeslikt, maar kunnen worden gekauwd of fijngemaakt.,

de meest voorkomende bijwerkingen van sucroferric oxyhydroxide in klinische studies waren diarree, verkleurde ontlasting (zwart), misselijkheid en abnormale smaak.Sucroferric oxyhydroxide kan de absorptie van sommige geneesmiddelen beïnvloeden; alendronaat en doxycycline moeten ten minste één uur van elkaar worden gescheiden en gelijktijdig gebruik van levothyroxine en vitamine D moet volledig worden vermeden. Sucroferric-oxyhydroxide is niet onderzocht bij patiënten met aandoeningen waarbij ijzeraccumulatie vaak voorkomt of bij patiënten met gastro-intestinale stoornissen., Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die peritonitis hebben tijdens peritoneale dialyse of hemochromatose en onmiddellijk na een GI-operatie. Sucroferric oxyhydroxide is gedurende maximaal 52 weken in klinische onderzoeken onderzocht.16

Ijzercitraat: Ijzercitraat (Auryxia) is een oraal fosfaatbindmiddel op ijzerbasis dat in 2014 door de FDA werd goedgekeurd voor beheer van hyperfosfatemie bij patiënten met CKD op dialyse.Na inname dissocieert dit product in de ijzer-en citraatcomponenten., Ijzer in de ijzervorm bindt fosfaat in het maag-darmkanaal en vormt een neerslag van ijzerfosfaat, dat vervolgens wordt uitgescheiden als fecale stof. Ijzercitraat vertoonde vergelijkbare fosforveranderingen in vergelijking met sevelamer en/of calciumcitraat.Elke 1-g tablet ijzercitraat bevat 210 mg ijzer-ion. Verpakking etikettering geeft een startdosis van 2 tabletten oraal 3 maal per dag bij de maaltijd, het aanpassen van de dosis met 1 tot 2 tabletten indien nodig om serum fosfor niveaus op het doel te houden, met het maximum van 12 tabletten per dag., Dit ijzerbevattende product is gecontra-indiceerd bij ijzerstapelsyndromen zoals hemochromatose. Patiënten dienen regelmatig gecontroleerd te worden op ijzerstapeling. Ijzercitraat kan de absorptie van doxycycline verminderen. Veel voorkomende bijwerkingen van klinische studies zijn diarree, verkleurde ontlasting( donker), constipatie, misselijkheid en braken.Dit product is onderzocht in klinische studies tot 52 weken.,

rol van de apotheker

de apotheker moet kunnen herkennen wanneer orale fosfaatbinders nodig zijn en vertrouwd zijn met de risico ‘ s en voordelen van de beschikbare behandelingen. Bovendien moeten apothekers patiëntspecifieke fosfaatbinders kunnen aanbevelen op basis van elektrolyt, bloedarmoede en diabetische status, evenals infectierisico. Tot slot is de apotheker in een belangrijke positie om patiënten te helpen bij het optimaliseren van de therapie met een begrip van geneesmiddelinteracties, bijwerkingen, medicatiekosten en algehele pillast.,

conclusie

orale fosfaatbinders worden veel gebruikt in de klinische praktijk bij patiënten met terminale nierziekte. Er moet worden erkend dat alle fosfaatbinders in gelijke mate in staat zijn om het serumfosforgehalte op het beoogde niveau te houden, mits de patiënt zich aan het behandelschema houdt en tolerant is. Calcium-gebaseerde fosfaatbinders worden vaak gebruikt voor CKD stadia 3 tot 5; Ze zijn goedkoop, maar hebben een potentieel om hypercalciëmie veroorzaken. Recente ontwikkelingen zijn gemaakt in fosfaat-bindmiddel behandeling., Sevelamer en lanthaan kunnen worden gebruikt in de setting van hypercalciëmie, en ze bieden een cardiovasculaire mortaliteit voordeel. De onlangs goedgekeurde producten op ijzerbasis kunnen een rol spelen bij bepaalde patiënten, maar het veiligheidsrisico op lange termijn van deze producten is niet vastgesteld. Het is belangrijk voor de apotheker, als essentieel lid van het gezondheidszorgteam, om vertrouwd te zijn met deze nieuwe behandelingen om therapie in de setting van hyperfosfatemie te optimaliseren.