MS heeft 4 verschillende subtypes: klinisch geïsoleerd syndroom (CIS), relapsing–remitting MS (RRMS), secundair progressieve MS (SPMS), en primaire progressieve MS (PPMS).5 gestandaardiseerde en consistente definities van deze subtypes zijn om verschillende redenen van cruciaal belang-onder hen, om patiëntenparameters te definiëren voor de opname in groepen voor demografische studies en klinische studies, evenals om communicatie te verduidelijken tussen artsen die patiënten met MS behandelen.,6 de meest recente herzieningen van de definities van MS subtypes in 2013 toegevoegd CIS, die wordt erkend als de eerste klinische presentatie van MS aantonen karakteristieke inflammatoire demyelinisatie die nog aan de diagnostische criteria van MS moet voldoen 6 als CIS wordt klinisch actief en voldoet aan de diagnostische criteria, wordt de patiënt vervolgens gediagnosticeerd met RRMS, die wordt gekenmerkt door neurologische tekorten bekend als recidieven die dagen of weken kan duren.,4 bij patiënten met RRMS, is er vaak een progressie van klinische handicap meer dan 10 tot 15 jaar die prominent wordt en uiteindelijk wordt gediagnosticeerd als SPMS.4,7 ongeveer 5% tot 15% van alle patiënten met MS zal worden geclassificeerd als het hebben van PPMS, de aanvankelijk progressieve vorm van MS in plaats van verschillende neurologische relapsen, PPMS presenteert met een geleidelijke progressie van neurologische handicap, vaak waarbij 1 dominant neuronaal systeem.7
hoewel een vroege en nauwkeurige diagnose van cruciaal belang is, is er geen enkele diagnostische test voor MS.,2 diagnose is in plaats daarvan gebaseerd op een groot aantal klinische informatie, waaronder klinische geschiedenis en presentatie, MRI, en bloed en cerebrale spinale vloeistof (CSF) analyses.1,2 omdat MS een ziekte van het CZS is, zijn de symptomen niet homogeen en variëren sterk tussen patiënten. De symptomen zijn neurologisch gebaseerd en kunnen de zintuiglijke, motorische, visuele, en hersenstampaden, afhankelijk van de laesielocatie betrekken.3,4 wanneer een patiënt met symptomen die wijzen op MS presenteert, wordt een volledige MRI-evaluatie aanbevolen, aangezien MRI een van de belangrijkste hulpmiddelen voor vroege MS-diagnose is., Niet alleen kan MRI helpen diagnose te bevestigen, het kan ook helpen bij het onderscheiden van andere ziekten met soortgelijke klinische presentaties.2,8
De last van MS: comorbiditeiten, kwaliteit van leven en economische overwegingen
comorbiditeiten komen vaker voor bij patiënten met MS in vergelijking met de algemene populatie.9 een groeiende hoeveelheid literatuur suggereert dat comorbiditeiten significant van invloed zijn op patiënten met MS, van invloed zijn op hun algehele kwaliteit van leven, diagnostische vertraging, en het risico van ziekenhuisopname, onder andere problemen.,Enkele van de meest voorkomende comorbiditeiten zijn schildklierziekte, reumatoïde artritis, psoriasis, cardiovasculaire aandoeningen, hypertensie, depressie, angst, diabetes mellitus, chronische longziekte en prikkelbare darm syndroom.9 sommige comorbiditeiten kunnen auto-immuun van aard zijn, terwijl anderen niet immuun-gemedieerd zijn.
Er is gesuggereerd dat deze uiteenlopende comorbiditeiten de variabiliteit in het klinisch verloop bij patiënten met MS kunnen verklaren.,11,12 bijvoorbeeld, vonden de bevindingen van één studie dat de patiënten met MS met comorbidities ernstigere hersenbeschadiging vertoonden, in het bijzonder die patiënten met psoriasis, diabetes mellitus type 2, en schildklierziekte.Andere resultaten wijzen erop dat patiënten met 1 vasculaire comorbiditeit een 50% hoger risico lopen op een vroege loopstoornis, terwijl patiënten met 2 vasculaire comorbiditeit een 228% verhoogd risico hadden.Wanneer patiënten ten minste 1 vasculaire comorbiditeit vertonen, lopen zij een verhoogd risico op een verhoogde laesiebelasting en een meer gevorderde hersenatrofie.,13 de vasculaire voorwaarden die patiënten met MS op het hoogste risico voor invaliditeitsprogressie zetten omvatten diabetes, hypertensie, hypercholesterolemie, en perifere vasculaire ziekte.Het effect van comorbiditeiten op het terugvalpercentage is ook onderzocht; het terugvalpercentage neemt meestal toe met het aantal comorbiditeiten. Hogere terugvalpercentages zijn ook opgemerkt bij patiënten die migraine of hyperlipidemie hebben in vergelijking met anderen die dat niet doen.
psychiatrische comorbiditeiten bij MS hebben een grote impact op de kwaliteit van leven van de patiënt, maar kunnen in de klinische praktijk over het hoofd worden gezien., Resultaten van een groot onderzoek onder patiënten met MS toonden aan dat 60% van de patiënten geestelijke gezondheidsproblemen meldde, maar minder dan de helft van deze patiënten was behandeld.Het gemelde percentage van depressie bij patiënten met MS is variabel; het ligt over het algemeen tussen 20% en 40%, maar het kan tot 50% zijn, afhankelijk van de definitie.Hoewel het gerapporteerde depressiepercentage zeer variabel is, is het consistent ongeveer 2 tot 3 keer hoger in vergelijking met de algemene populatie.,Bovendien is de diagnose van depressie bij patiënten met MS uitdagend, omdat veel symptomen van depressie, zoals vermoeidheid en veranderde slaappatronen, ook overeenkomen met MS-symptomen.10 depressie kan van invloed zijn op patiënten op tal van manieren, met inbegrip van in verlaagde energie, cognitie, en algemene perceptie van gezondheid. Bovendien kunnen patiënten met depressie op lange termijn slechtere resultaten hebben als gevolg van verminderde therapietrouw.,10 ook is er een verlies van identiteit of “zelf” geassocieerd met MS als gevolg van fysieke veranderingen en functionele beperkingen, die kunnen optreden met name wanneer de patiënt niet langer gewaardeerde activiteiten of een beroep kan uitvoeren.16 Resultaten van een studie bleek dat de werkloosheid onder patiënten met MS was zo hoog als 75% binnen 10 jaar na de diagnose.16
de economische last van MS is ook aanzienlijk, aangezien het wordt beschouwd als de tweede duurste chronische aandoening na congestief hartfalen. Het is ongeveer 7,5 keer duurder in vergelijking met het hebben van geen chronische aandoening.,17 de geschatte totale gemiddelde kosten voor patiënten met MS zijn vrij variabel, maar een schatting zet ze op tussen $8528 en $52.244 per patiënt per jaar.17 bovendien nemen de kosten toe bij patiënten met PPMS en naarmate de invaliditeit tijdens het ziekteverloop verergert.
Behandelingslandschap
huidige behandelingen voor MS proberen het ziekteverloop te wijzigen, relapsen te beheersen en aanhoudende symptomen te beheersen. Disease-modifying therapies (dmts) zijn gericht op het onderdrukken van CZS ontsteking en het verminderen van exacerbatie tarieven; de meeste zijn daarom primair geïndiceerd bij de behandeling van RRMS.,18 de eerste DMT ‘ s, goedgekeurd in 1993, waren 3 verschillende preparaten van interferon-bèta (IFNß). Kort daarna werd ook glatirameracetaat (GA) goedgekeurd. Deze goedkeuringen leidden vervolgens tot intensief farmaceutisch onderzoek, wat leidde tot de talrijke opties die vandaag beschikbaar zijn en die verschillende mechanismen van actie en levering hebben.
de meest voorkomende behandelingsstrategie voor patiënten met RRMS is een injecteerbare monotherapie zoals IFNß of GA.20 IFNß heeft verschillende formuleringen, waaronder IFNß-1a, IFNß-1b, en de onlangs goedgekeurde gepegyleerde IFNß-1a., Deze laatste formulering van IFNß is ontworpen om handiger te zijn voor patiënten, met toediening slechts eenmaal per 2 weken, en het wordt geassocieerd met minder gemelde bijwerkingen (AEs).21 IFNß induceert een ontstekingsremmend effect door T-celactivering te remmen en de activiteit van matrixmetalloproteïnasen te verminderen.22 GA heeft ontstekingsremmende effecten vergelijkbaar met die van IFNß, omdat het ontstekingsremmende T-cellen induceert terwijl het inflammatoire T-cellen downreguleert.,19,22 sinds GA ‘ s eerste goedkeuring zijn er 2 aanvullende generieke versies beschikbaar, waaronder een formulering die 3 keer per week in plaats van dagelijks wordt ingenomen.19
de eerste orale behandeling, fingolimod, werd geïntroduceerd in 2010; het is ook de enige DMT goedgekeurd voor de behandeling van MS bij pediatrische patiënten ouder dan 10 jaar.19,22 Fingolimod is een analoog van sphingosine; het werkt om de migratie en de opsluiting van lymfocyten in de lymfeklieren te veranderen. Andere orale sphingosine modulatoren zijn vervolgens goedgekeurd, waaronder siponimod in 2019 en ozanimod in 2020.,22,23
Teriflunomide, een oraal geneesmiddel dat de biosynthese van pyrimidine remt en een verstoring in de interactie tussen T-cellen en antigeen–presenterende cellen veroorzaakt, werd in 2012 geà ntroduceerd. DMF heeft een hoge werkzaamheid, maar wordt geassocieerd met een hoog percentage gastro-intestinale (GI) AEs. Dit leidde tot de ontwikkeling en goedkeuring van diroximelfumaraat, dat dezelfde farmacologisch actieve metaboliet heeft als DMF—monomethylfumaraat (MMF)—maar minder geassocieerde GI-AEs., Vervolgens werd in 2020 MMF goedgekeurd, waarbij ook minder GI AEs werd aangetoond in vergelijking met DMF.22,24,25
het uiteindelijke orale middel, cladribine, heeft immuunonderdrukkende effecten afgeleid van het remmen van DNA-synthese; het werd goedgekeurd door de FDA in 2019. Vanwege het veiligheidsprofiel wordt cladribine alleen aanbevolen bij patiënten die onvoldoende reageerden op andere therapieën. Toch wordt cladribine als zeer effectief beschouwd, met één studie die aantoont dat 75% van de patiënten die het innamen, tot 2 jaar na de behandeling terugvalvrij bleef.,19,26
de laatste categorie van therapeutische opties omvat intraveneuze infusies. De meeste van deze middelen zijn monoklonale antilichamen (mAbs) die het immuunsysteem onderdrukken door in te werken tegen B-cellen. Goedgekeurd in 2005, was de eerste natalizumab, een mAb die aan een cellulaire component van lymfocyten bindt en de bloed-hersenbarrière niet passeert.Natalizumab vertoonde een significante toename van de werkzaamheid van de behandeling in vergelijking met injectables; er was echter ook een aanzienlijke toename van bijwerkingen, zoals progressieve multifocale leuko-encefalopathie, een potentieel dodelijke infectie.,Andere goedgekeurde mAbs zijn alemtuzumab en ocrelizumab. Alemtuzumab richt en Dept CD52-expressiecellen, waaronder verschillende T-en B-cellen, natural killer-cellen en monocyten. Ocrelizumab richt zich op CD20, een B-celmarker, wat leidt tot depletie van B-cellen.Mitoxantron, een andere intraveneuze therapie, werkt door verschillende mechanismen te gebruiken om immunosuppressie te induceren, met inbegrip van het remmen van topoisomerase, het intercaleren van DNA, en het onderdrukken van cytokine secretie en immuuncellen.,Hoewel mitoxantron beschikbaar is voor gebruik bij MS, wordt mitoxantron alleen aanbevolen als “laatste redmiddel” vanwege de hoge frequentie van geassocieerde bijwerkingen, waaronder cardiomyopathie en maligniteit.
Behandeluitdagingen en toekomstige richtingen
een van de meest uitgesproken problemen in het huidige MS-behandelingsspectrum is het gebrek aan betrouwbare biomarkers om de beste therapieën voor specifieke patiënten te identificeren. Niettemin, nieuwe markers gevonden in liquor en bloedserum in voorstudies bieden belofte., Bijvoorbeeld, is het gevonden dat wanneer neurologische onbekwaamheid voorkomt, vele structurele cellulaire proteã nen, met inbegrip van neurofilament lichte kettingen (NFLs), in CSF worden vrijgegeven. Er is aangetoond dat serum-nfls (sNFLs) nauw gecorreleerd zijn met CSF-waarden, wat belangrijk is, aangezien bemonstering van CSF moet worden gedaan met lumbale punctie en herhaalde lumbale puncties onpraktisch zijn.In een recent afgesloten 12-jarige studie, werden sNFL-niveaus getoond om met leeftijd, ziektesubtype, terugvallen, hersenatrofie, ziekteactiviteit, en de status van de behandeling van DMT te worden geassocieerd.,Hoewel de eerste resultaten voor bepaalde opkomende biomarkers overtuigend zijn, wordt het MS-landschap nog steeds gekenmerkt door een gebrek aan bewezen biomarkers. Daarom is de beslissing over hoe een specifieke patiënt te behandelen afhankelijk van ziektekenmerken en voorkeuren van de patiënt en arts.19 gezien de complexiteit van MS en de moeilijkheden in de behandeling besluitvorming bij het overwegen van DMTs, de American Academy of Neurology (AAN) vrijgegeven richtlijnen in 2018, met inbegrip van 30 aanbevelingen om artsen te helpen wanneer ze beginnen, switch, en stoppen DMTs voor hun patiënten.,De auteurs van de richtlijnen erkenden echter dat de aanbevelingen voortkwamen uit de resultaten op korte termijn van onderzoeken en dat de heterogeniteit van de MS-populatie in de praktijk niet perfect wordt gerepliceerd in de patiëntenpool in gerandomiseerde onderzoeken.,27
AAN heeft ook suggesties voor toekomstig onderzoek om de besluitvorming te verbeteren voor DMT selectie; de suggesties zijn vergelijkende DMT studies die zijn transparante verslaglegging in verschillende MS subpopulaties; de evaluatie van DMT voordeel bij patiënten met SPMS die nonambulatory; het vergelijken van de zeer actieve DMTs tegen elkaar voor MS-behandeling; en het vergelijken van DMTs voor CIS behandeling.
naast de uitdagingen bij de selectie van de behandeling, blijven er moeilijkheden bestaan met betrekking tot de klinische terminologie, met name als het gaat om het opkomende therapeutische spectrum voor SPMS., Hoewel fenotype karakteriseringen op grote schaal worden gebruikt, inconsistentie is toegenomen met betrekking tot de manier waarop deze termen worden toegepast, vooral door regelgevende instanties, met inbegrip van de termen “activiteit,” “progressie,” en “verslechtering.”29 gestandaardiseerde terminologie helpt de communicatie tussen clinici te vergemakkelijken, de heterogeniteit te verminderen in populaties die worden gerekruteerd voor klinische studies, en de resultaten van klinische studies toe te passen op de juiste patiëntenpopulatie.,29 In 2020 heeft het International Advisory Committee on Clinical Trials in MS een verduidelijking uitgebracht over de definitie van activiteit voor SPMS, waarin staat dat de volledige definitie van activiteit moet worden gebruikt en ook relapses of beeldvormingskenmerken van ontstekingsactiviteit moet omvatten. Eerder hadden veel regelgevende instanties zoals de FDA de definitie van “activiteit” beperkt tot klinische recidieven en vermeldden geen MRI-activiteit. Naast het opnemen van MRI-activiteit, moeten toezichthouders ook een tijdsbestek voor ziekte-activiteit specificeren, wat cruciaal is voor een effectieve besluitvorming.,29 hoewel in de oorspronkelijke definities van SPMS nooit een bepaald tijdsbestek is gespecificeerd, adviseerde het Comité de ziekteactiviteit jaarlijks (ten minste) te herbevestigen om veranderingen in de tijd te monitoren.29 naast de definitie van “activiteit” heeft het Comité aanbevolen dat clinici de algemene term “verslechtering” gebruiken om een toename van stoornis of invaliditeit als gevolg van relapsen te definiëren, en om de term “progressie” te reserveren voor patiënten in de progressieve fase van MS.,Naarmate de karakteriseringen van het MS-ziekteverloop verder worden opgehelderd, kan het verbeteren van de technologie ook helpen bij zowel de identificatie als de daaropvolgende behandeling van MS.diagnostische instrumenten zijn verder verbeterd en zullen vermoedelijk veelbelovende biomarkers identificeren die zouden kunnen helpen bij de selectie van therapie. MRI is het fundamentele beeldvormingshulpmiddel in MS diagnose, prognose, en beoordeling van behandelingsrespons geweest.,30 het onderzoek blijft op het gebruik van MRI uitbreiden om niet alleen MS van andere neurologische wanorde te onderscheiden, maar om weergavebiomarkers te identificeren die pathologische processen weerspiegelen die in SPMS voorkomen.Naarmate ons inzicht in het ontstaan en de progressie van MS toeneemt, neemt ook het behandelingslandschap toe: een optimistisch scenario, maar wel een dat zal leiden tot steeds moeilijker beslissingen van zorgverleners en patiënten bij het kiezen van optimale therapieën., Door de verbetering van de beeldvormings-en diagnosetechnologieën en de standaardisering van de klinische definities en klinische proefprocedures kunnen echter nauwkeurigere en duidelijkere prognoses bij de diagnose naar voren komen, wat kan helpen bij de ontwikkeling van betrouwbaardere behandelingsalgoritmen.