Gepubliceerd: April 1999

Potentieel Ernstige bijwerkingen van Carbamazepine: Bloed Dyscrasias en Huiduitslag

Voorschrijver Update 18: 32-36
April 1999

Medsafe Redactie

Het Centrum voor Negatieve Reacties Monitoring onlangs ontvangen 3 meldingen van ernstige bijwerkingen die met carbamazepine: ernstige cholestatische geelzucht, Stevens-Johnson-syndroom, en meerdere organen overgevoeligheid met fulminant leverfalen resulterend in de dood.,in drie gepubliceerde incidentiestudies is de frequentie en ernst van cutane of hematologische reacties met carbamazepine onderzocht. Huiduitslag bleek bij ongeveer 10% van de patiënten voor te komen. De meeste traden op in de eerste 2 weken van de behandeling en waren mild. In elk van de 2 studies ontwikkelde één patiënt een ernstige reactie – erythema multiforme en Stevens-Johnson syndroom respectievelijk.
bloeddyscrasieën (matige en ernstige leukopenie en 1 geval van trombocytopenie) traden op met een incidentie van 2% met lichte veranderingen waargenomen bij maximaal 30% van de patiënten., De meeste gevallen ontwikkelden zich binnen de eerste maand van de therapie.om het risico op ernstige bijwerkingen te verminderen, moeten tijdens de eerste 4-6 weken van de behandeling een bloedonderzoek en lichamelijk onderzoek worden uitgevoerd en herhaald wanneer er klinische redenen tot bezorgdheid zijn. Carbamazepine moet worden opgezogen of de dosis moet worden verlaagd als het aantal witte bloedcellen daalt tot onder 3000/mm3 of als het aantal neutrofielen daalt tot onder 1000/mm3.,

meldingen van ernstige hematologische, cutane en hepatische reacties

Het Centre for Adverse Reactions Monitoring (CARM) heeft onlangs met carbamazepine drie meldingen ontvangen van ernstige bijwerkingen. Carbamazepine werd oorspronkelijk 30 jaar geleden goedgekeurd voor gebruik als anticonvulsivum, maar het wordt nu ook gebruikt als stemmingsstabilisator en in de behandeling van chronische pijn. Het “Medicines Adverse Reactions Committee” heeft zich afgevraagd of het bijwerkingenprofiel van carbamazepine voldoende in aanmerking werd genomen wanneer het onder deze laatste omstandigheden werd gebruikt.,

het eerste geval was cholestatische geelzucht bij een 48-jarige vrouw die behandeld werd met carbamazepine, amitriptyline en dihydrocodeïne voor chronische pijn. De behandeling met Carbamazepine was een maand vóór het begin van de symptomen van cholestatische geelzucht gestart, waaronder huiduitslag, verminderde eetlust, misselijkheid, geelzucht en koorts. Onderzoeken naar infectieuze oorzaken waren negatief. De maximale resultaten van de leverfunctietests waren bilirubine 495 µmol/L (normaal 2-14 µmol/l), alkalische fosfatase 879 IE/L (40-130 IE/L) en gamma-glutamyltransferase 499 IE/L (1-35 IE / L)., Herstel na het staken van carbamazepine en behandeling met prednison.

het tweede geval was het Stevens-Johnson-syndroom bij een 72-jarige man die gedurende 3 weken behandeld werd met carbamazepine voor aanvallen. De symptomen verschenen 7 dagen na stopzetting van carbamazepine en duidden op overgevoeligheid voor meerdere organen, waaronder gegeneraliseerde huiduitslag, zwelling, cholestatische hepatitis, trombocytopenie en nefritis. De patiënt herstelde na een maand.

het derde geval was fataal en betrof ook overgevoeligheid voor meerdere organen., De patiënt was een 9-jarige jongen die 4,5 maanden natriumvalproaat en 2,5 weken carbamazepine had ingenomen toen de symptomen zich ontwikkelden. Hij had een morbilliforme uitslag, splenomegalie, conjunctivitis, purulente faryngotonsillitis en lymfadenopathie. Vervolgens trad fulminant leverfalen op en stierf hij als gevolg van hepatische encefalopathie ondanks levertransplantatie.

de WHO-database bevat een significant aantal meldingen van ernstige bloeddyscrasieën en huidreacties met carbamazepine., In februari 1999 bevatte de WHO-database 208 meldingen van agranulocytose, 306 granulocytopenie, 126 van aplastische anemie, 227 van erythema multiforme, 544 van Stevens-Johnson-syndroom en 168 van toxische epidermale necrolyse op een totaal van ongeveer 32.000 meldingen van bijwerkingen met carbamazepine. Daarnaast zijn 39 meldingen van leverfalen verzameld door de WHO.

frequentie van huiduitslag CA. 10%; meestal licht

drie nuttige incidentiestudies zijn uitgevoerd om de frequentie en ernst van huiduitslag of bloeddyscrasieën met carbamazepine in te schatten., De eerste studie1 omvatte 335 kinderen met epilepsie die behandeld werden met carbamazepine. De frequentie van huiduitslag was 9,9% (33 kinderen), waarbij de jongere kinderen een lagere frequentie hadden (5,0% voor degenen jonger dan 6 jaar).

De typen huiduitslag waren als volgt: erythema urticaria (n= 7), miliair exantheem (13), papulaire gespikkelde huiduitslag (11), trombocytopenische purpura (3) en Stevens-Johnson-syndroom (2). Een van de patiënten die het Stevens-Johnson-syndroom ontwikkelde, kreeg aanvankelijk miliair exantheem, dat zich voortzette tot de ernstigere reactie na voortzetting van carbamazepine.,

de meeste huiduitslag ontwikkelde zich binnen 2 weken & verdween 2 weken na stopzetting

de huiduitslag ontwikkelde zich na 8-60 dagen, waarvan 88% binnen 15 dagen na aanvang van de behandeling optrad. Bij 2 patiënten was de uitslag mild en verdween deze ondanks voortzetting van carbamazepine. De andere 31 patiënten werden overgezet op een alternatief anticonvulsivum waarbij de uitslag binnen 1-14 dagen verdween. Drie patiënten werden opnieuw behandeld met carbamazepine in een lagere dosis bij terugkeer van uitslag., Hematologische (leukopenie, eosinofilie, trombocytopenie) en hepatische effecten traden elk op in 30% van de gevallen maar geen patiënten vertoonden klinische geelzucht.

in een andere studie2 werd de incidentie van huiduitslag met carbamazepine onderzocht bij een groep van 113 volwassen psychiatrische patiënten. In totaal ontwikkelden 13 patiënten (11,5%) huiduitslag na gemiddeld 12 (spreiding 9-83) dagen. De gemiddelde leeftijd en de dosis carbamazepine verschilden niet significant tussen degenen met en zonder uitslag., De typen huiduitslag waren als volgt: erythema multiforme (1), macula (2), maculopapulair (4), maculopapulair met urticaria (2), maculopapulair met puisten (1) en slecht beschreven (3). Slechts 2 patiënten hadden gegeneraliseerde huiduitslag. Drie patiënten, waaronder de patiënt met erythema multiforme, ontwikkelden een cluster van symptomen waaronder koorts, myalgie, pruritus, hoofdpijn en lymfadenopathie. Na het staken van de behandeling duurde het 5 weken voordat het erythema multiforme verdween, maar bij andere patiënten was het herstel veel sneller (≤ 13 dagen).,

frequentie van bloeddyscrasieën 2%; meestal mild

een derde studie3 was veel groter en richtte zich op bloeddyscrasieën. Dit onderzoek omvatte 977 met carbamazepine behandelde patiënten, 1251 met natriumvalproaat en 65 met beide middelen tegelijk, tegenover 1031 patiënten die desipramine of imipramine gebruikten. 25 patiënten die anticonvulsiva gebruikten, ontwikkelden matige (WBC 3.000-4.000/mm3) of ernstige (< 3.000/mm3) leukopenie. De incidentie was 2% voor carbamazepine, 0,4% voor natriumvalproaat, 1,5% voor beide middelen in gecombineerd gebruik en 0.,3% voor de twee tricyclische antidepressiva. Daarnaast was er één geval van significante trombocytopenie (bloedplaatjes < 100.000/mm3) bij gebruik van carbamazepine. 75% van de gevallen van leukopenie met carbamazepine trad op binnen 30 dagen na aanvang van de behandeling, maar 2 traden op na iets meer dan 100 dagen. Herstel na stopzetting van carbamazepine trad op na 2-14 dagen (gemiddeld 6,5 dagen), maar bij sommige patiënten ging carbamazepine door met het verdwijnen van de leukopenie. Zes patiënten werden op valproaat overgeschakeld zonder dat de leukopenie opnieuw optrad., In deze studie werd geen melding gemaakt van huiduitslag.

hematologische controle kan het risico op ernstige reacties verminderen

uit deze onderzoeken blijkt dat het percentage huiduitslag met carbamazepine ongeveer 10% is, waarbij lagere percentages zijn waargenomen bij jonge kinderen. Ernstige huiduitslag is zeldzaam, misschien rond 0,5%. Huiduitslag treedt meestal vroeg op (1-2 weken) en lijkt allergisch van aard te zijn. Tot op heden is het niet mogelijk geweest voorspellers te identificeren (bijv., aard van de huiduitslag, of hematologische parameters) voor huiduitslag die zich ontwikkelt tot ernstige en levensbedreigende voorvallen, mogelijk vergezeld van beenmergsuppressie en betrokkenheid van meerdere organen. In sommige gevallen was voortzetting van de behandeling inderdaad veilig. In de huidige studies kan het zijn dat de huiduitslag zich niet tot ernstige aandoeningen heeft ontwikkeld vanwege het hoge niveau van controle.

bloeddyscrasieën komen in ongeveer 2% van de gevallen voor. Dit zijn meestal voorbijgaande leukopenie die verdwijnt bij voortzetting van de behandeling, maar in sommige gevallen kan sprake zijn van ernstige beenmergsuppressie., Kruisgevoeligheid met andere anticonvulsiva is niet de norm, hoewel deze kan optreden, in het bijzonder wanneer het voorval ernstig is en betrokkenheid van meerdere organen omvat.Een pragmatische benadering van het risico op ernstige bloeddyscrasieën is het uitvoeren van een bloedonderzoek tijdens de eerste 4-6 weken van de therapie, bij voorkeur rond 4 weken, en een herhaalde test als er klinische redenen tot bezorgdheid zijn. Grotere waakzaamheid kan aangewezen zijn bij patiënten met een eerdere overgevoeligheid voor het geneesmiddel of een laag bloedbeeld voorafgaand aan de behandeling., Carbamazepine moet worden stopgezet 5 of de dosis moet worden verlaagd als het aantal witte bloedcellen daalt tot onder 3000/mm3 of als het aantal neutrofielen daalt tot onder 1000/mm3.

Carbamazepine wordt ook geassocieerd met effecten op het CZS, waaronder duizeligheid, hoofdpijn, ataxie, slaperigheid, vermoeidheid en diplopie, en gastro-intestinale effecten, in het bijzonder misselijkheid en braken.Deze effecten treden vaak op bij het begin van de behandeling en nemen binnen enkele dagen af bij voortzetting van de behandeling of bij verlaging van de dosering., Carbamazepine kan ook hyponatriëmie en verminderde plasma-osmolaliteit veroorzaken door een anti diuretisch hormoonachtig effect, wat leidt tot lethargie, braken, hoofdpijn, mentale verwardheid en neurologische afwijkingen.

Carbamazepine is een relatief veilig geneesmiddel, ondanks de neiging om ernstige en levensbedreigende bloeddyscrasieën en beenmergsuppressie te veroorzaken. Het risico hierop kan worden verminderd door hematologische controle en lichamelijk onderzoek van patiënten in de eerste 4-6 weken.

  1. Konishi T, Naganuma Y, Hongo K, Murakami M, Yamatani M, Okada T., Carbamazepine-induced skin rash in children with epilepsy.Eur J Pediatr 1993;152:605-8.
  2. Kramlinger KG, Phillips KA, Post RM. Rash complicating carbamazepine treatment. J Clin Psychopharmacology 1994;14:408-13.
  3. Tohen M, Castillo J, Baldessarini RJ, Zarate C, Kando JC. Blood dyscrasias with carbamazepine and valproate: a pharmacoepidemiological study of 2,228 patients at risk. Am J Psychiatry 1995;152:413-8.
  4. Havill S, Rademaker M. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome.Prescriber Update No.16, p. 28-31, Apr 1998.
  5. Dukes MNG. Anticonvulsants., In Dukes MNG (Ed). Meyler ‘ s bijwerkingen van Drugs 13th Edn. 1996: Amsterdam, blz. 147.
  6. McNamara JO. Geneesmiddelen effectief in de therapieën van epilepsie. In Hardman JG, Limbird LE, Molinoff PB, Ruddon RW, Goodman Gilman A (Eds). Goodman & Gilman ‘ s The farmacologische Basis of Therapeutics. 9e Edn. 1996: New York, blz. 474.