klinische farmacologie
werkingsmechanisme
enoxaparine is een heparine met een laag moleculair gewicht dat antitrombotische eigenschappen heeft.
farmacodynamiek
bij de mens wordt een ATA-dosis van 1,5 mg / kg subcutaan gekarakteriseerd door een hogere verhouding van anti-Factor Xa tot anti-Factor IIa-activiteit (gemiddelde ±SD, 14,0±3,1) (gebaseerd op gebieden met anti-Factor-activiteit versus tijdcurven) vergeleken met de waargenomen verhoudingen voor heparine (gemiddelde ±SD, 1,22±0,13). Verhogingen tot 1.,8 keer de controlewaarden werden gezien in de trombinetijd (TT) en de geactiveerde partialtromboplastinetijd (aPTT). Enoxaparine in een dosis van 1 mg/kg (100 mg/mlconcentratie), subcutaan toegediend om de 12 uur aan patiënten in een groot klinisch onderzoek resulteerde in aPTT-waarden van 45 seconden of minder bij de meerderheid van de patiënten (n=1607). Een intraveneuze bolus van 30 mg onmiddellijk gevolgd door een subcutane toediening van 1 mg/kg resulteerde in aPTT-post-injectiewaarden van 50 seconden. De gemiddelde APTT-verlenging op Dag 1 was ongeveer 16% hoger dan op Dag 4.,
farmacokinetiek
absorptie
farmacokinetische studies werden uitgevoerd met behulp van de 100 mg / mlformulering. Maximale anti-Factor Xa en anti-trombine (anti-Factor IIa)activiteiten treden 3 tot 5 uur na subcutane injectie van enoxaparine op. De gemiddelde anti-Factor Xa-activiteit was 0,16 IE/mL (1,58 mcg/mL) en 0,38 IE/mL (3,83 mcg / mL) na de klinisch geteste subcutane doses van respectievelijk 20 mg en 40 mg. De gemiddelde (N=46) piek anti-Factor Xa-activiteit was 1,1 IE/mL in steadystaat bij patiënten met instabiele angina pectoris die gedurende 14 dagen elke 12 uur 1 mg/kg subcutaan kregen., De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van enoxaparine, na 1,5 mg/kg subcutaan toegediend, gebaseerd op anti-Factor Xa-activiteit is ongeveer 100% bij gezonde proefpersonen.
een intraveneuze bolus van 30 mg onmiddellijk gevolgd door 1 mg/kgsubcutaan om de 12 uur gaf initiële piek-anti-Factor Xa-spiegels van1, 16 IE/mL (n=16) en gemiddelde blootstelling overeenkomend met 84% van de steady-statelevels. Steady state wordt bereikt op de tweede dag van de behandeling.
De farmacokinetiek van enoxaparine lijkt lineair te zijn over de aanbevolen doseringsbereiken . Na herhaalde subcutane toediening van 40 mg eenmaal daags en 1.,5 mg / kgonce-dagelijkse regimes bij gezonde vrijwilligers wordt de steady state bereikt op dag 2 met een gemiddelde blootstellingsratio die ongeveer 15% hoger is dan na een enkele dosis.Steady-state enoxaparine-activiteitsniveaus worden goed voorspeld door middel van een enkele dosisfarmacokinetiek. Na herhaalde subcutane toediening van het dagelijkse schema van 1 mg/kgtwice wordt de steady state bereikt vanaf dag 4 met een gemiddelde Exposure ongeveer 65% hoger dan na een enkelvoudige dosis en gemiddelde piek-en dalspiegels van respectievelijk ongeveer 1,2 en 0,52 IE/mL., Op basis van enoxaparine-sodiumfarmacokinetiek wordt dit verschil in steady state verwacht en binnen het therapeutisch bereik.
hoewel niet klinisch onderzocht, zal de concentratie van 150 mg/ml van enoxaparinenatrium naar verwachting resulteren in antistollingsactiviteitendie vergelijkbaar zijn met die van 100 mg/mL en 200 mg/mL concentraties bij dezelfde enoxaparinedosis. Wanneer dagelijks 1,5 mg / kg subcutane injectie ofenoxaparinenatrium werd gegeven aan 25 gezonde mannelijke en vrouwelijke proefpersonen met een concentratie van 100 mg/mL of 200 mg/mL, werden de volgende farmacokinetische profielen verkregen (zie Tabel 13).,
Tabel 13: Farmacokineticparameters* na 5 dagen van 1,5 mg/kg subcutane eenmaal daagse Doses enoxaparinenatrium met 100 mg/mL of 200 mg/mL concentraties
distributie
Het distributievolume van anti-Factor Xa activiteit is ongeveer 4,3 L.
eliminatie
na intraveneuze toediening is de totale lichaamsklaring van enoxaparine 26 mL/min. Na intraveneuze toediening van enoxaparine met het label gamma-emitter, 99mTc, werd 40% van de radioactiviteit en 8 tot 20% van de anti-Factor Xaactiviteit binnen 24 uur in de urine teruggevonden., De eliminatiehalfwaardetijd op basis van anti-Factor Xa-activiteit was 4,5 uur na een enkelvoudige subcutane dosis tot ongeveer 7 uur na herhaalde toediening. Significante anti-Factor Xa-activiteit houdt inplasma ongeveer 12 uur aan na een eenmaal daagse dosis van 40 mg subcutaan.
na subcutane toediening is de schijnbare klaring (CL/F) van enoxaparine ongeveer 15 mL/min.
metabolisme
enoxaparinenatrium wordt in de lever primarilymetaboliseerd door desulfatie en / of depolymerisatie tot soorten met een lagermoleculair gewicht met een sterk verminderde biologische potentie., Renale klaring van actieve fragmenten vertegenwoordigt ongeveer 10% van de toegediende dosis en totale renale excretie van actieve en niet-actieve fragmenten 40% van de dosis.
speciale populaties
geslacht
schijnbare klaring en Amax afgeleid van anti-Factor Xa-waarden na eenmalige subcutane toediening (40 mg en 60 mg) waren iets hoger bij mannen dan bij vrouwen. De bron van het genderverschil in deze parameters is niet definitief vastgesteld; het lichaamsgewicht kan echter een bijdragende factor zijn.,
Geriatrische
schijnbare klaring en Amax afgeleid van anti-Factor Xavalues na enkelvoudige en meervoudige subcutane dosering bij geriatrische proefpersonen waren dicht bij die waargenomen bij jonge proefpersonen. Na toediening eenmaal daags van 40 mg enoxaparine was de gemiddelde oppervlakte onder anti-FactorXa-activiteit versus tijdcurve (AUC) op dag 10 ongeveer 15% groter dan de AUC-waarde van meanDay 1 .,
nierfunctiestoornis
Er is een lineair verband waargenomen tussen anti-Factor Xa plasmaklaring en creatinineklaring in steady state, wat duidt op een verminderde klaring van enoxaparinenatrium bij patiënten met een verminderde renalfunctie. Anti-Factor Xa blootstelling vertegenwoordigd door AUC, bij steady-state, ismarginaal verhoogd bij patiënten met creatinineklaring 50 tot 80 mL/min en patiënten met creatinineklaring 30 tot <50 mL/min nierfunctiestoornis na herhaalde subcutane 40 mg eenmaal daagse doses., Bij patiënten met ernstige renalimpairment (creatinineklaring <30 mL/min), is de AUC bij steady-state na herhaalde subcutane doses van 40 mg Gonce per dag aanzienlijk toegenomen met gemiddeld 65%.
hemodialyse
In een enkel onderzoek bleek de eliminatiesnelheid vergelijkbaar, maar na een eenmalige intraveneuze dosis van 0,25 of 0,5 mg / kg was de eliminatiesnelheid twee keer hoger dan de controlegroep.
leverfunctiestoornis
onderzoeken met Lovenox bij patiënten met een leverfunctiestoornis zijn niet uitgevoerd en de invloed van een leverfunctiestoornis op de blootstelling aan enoxaparine is onbekend.,
gewicht
na herhaalde subcutane toediening van 1,5 mg/kg eenmaal daags,is de gemiddelde AUC van anti-Factor Xa-activiteit marginaal hoger bij steady state inobese gezonde vrijwilligers (BMI 30-48 kg / m2) in vergelijking met niet-obese controlegroep, terwijl Amax niet verhoogd is.
wanneer een dosis zonder gewicht werd toegediend, werd na een eenmalige subcutane dosis van 40 mg vastgesteld dat de anti-Factor Xa-blootstelling 52% hoger is bij vrouwen met een laag gewicht (<45 kg) en 27% hoger bij mannen met een laag gewicht(<57 kg) in vergelijking met proefpersonen in de controlegroep met een normaal gewicht .,
farmacokinetische interactie
Er werd geen farmacokinetische interactie waargenomen tussenlovenox en trombolytica bij gelijktijdige toediening.
Diertoxicologie en/of farmacologie
een enkelvoudige subcutane dosis van 46,4 mg / kg enoxaparine was dodelijk voor ratten. De symptomen van acute toxiciteit waren ataxie, verminderde beweeglijkheid,dyspneu, cyanose en coma.,
Reproductietoxicologie en ontwikkeling
Teratologische studies zijn uitgevoerd bij drachtige ratten en konijnen met subcutane doses enoxaparine tot 30 mg/kg/dag, overeenkomend met 211 mg/m2/dag en 410 mg/m2/dag bij ratten en Rabbits. Er was geen bewijs voor teratogene effecten of foetotoxiciteit dueto enoxaparine.,
klinische Studies
profylaxe van diepe veneuze trombose na abdominale chirurgie bij patiënten met een risico op trombo-embolische complicaties
abdominale chirurgie risicopatiënten zijn onder andere diegenen die ouder zijn dan 40 jaar, obesitas hebben, een operatie ondergaan die langer dan 30 minuten onder narcose is of die bijkomende risicofactoren hebben zoals duizeligheid of een voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose (DVT) of longembolie(PE).,
In een dubbelblind onderzoek met parallelle groepen bij patiënten die electieve kankerchirurgie ondergingen aan het gastro-intestinale, urologische, orgynecologische kanaal, werden in totaal 1116 patiënten in de studie opgenomen en 1115 patiënten werden behandeld. Patiënten varieerden in leeftijd van 32 tot 97 jaar (gemiddelde leeftijd 67 jaar) met 52,7% mannen en 47,3% vrouwen. De patiënten waren 98% Blank, 1,1% Zwart, 0,4% Aziatisch en 0,4% anderen., Lovenox 40 mg subcutaan, eenmaal per dag toegediend, te beginnen 2 uur vóór de operatie en maximaal 12 dagen na de operatie, was vergelijkbaar met heparine 5000 E om de 8 uur, wat betreft het verminderen van het risico op DVT. De werkzaamheidsgegevens worden hieronder gegeven (zie Tabel 14).,
Tabel 14: werkzaamheid vanlovenox bij de profylaxe van diepe veneuze trombose na abdominale chirurgie
in een tweede dubbelblinde studie met parallelle groepen werd Lovenox 40 mg eenmaal daags subcutaan vergeleken metheparine 5000 U om de 8 uur subcutaan bij patiënten die colorectale chirurgie ondergingen (een derde met kanker). In totaal werden 1347 patiënten gerandomiseerd in de studie en alle patiënten werden behandeld. Patiënten varieerden in leeftijd van 18 tot 92 jaar (gemiddelde leeftijd 50,1 jaar) met 54,2% mannen en 45,8% vrouwen., De behandeling werd ongeveer 2 uur vóór de operatie gestart en ongeveer 7 tot 10 dagen na de operatie voortgezet. De werkzaamheidsgegevens worden hieronder weergegeven (zie Tabel 15).
Tabel 15: werkzaamheid van Lovenox bij de profylaxe van diepe veneuze trombose na colorectale chirurgie
profylaxe van diepe veneuze trombose na een heup-of knievervangende operatie
Lovenox bleek het risico op postoperatieve diepe veneuze trombose (DVT) na een heup-of knievervangende operatie te verminderen.,
in een dubbelblind onderzoek werd Lovenox 30 mg om de 12 uur subcutaan vergeleken met placebo bij patiënten met heupvervanging. In totaal werden 100 patiënten gerandomiseerd in de studie en alle patiënten werden behandeld. Patiënten varieerden in leeftijd van 41 tot 84 jaar (gemiddelde leeftijd 67,1 jaar) met 45% mannen en 55% vrouwen. Nadat hemostase was vastgesteld, werd de behandeling 12 tot 24 uur na de operatie gestart en gedurende 10 tot 14 dagen na de operatie voortgezet. De werkzaamheidsgegevens worden hieronder weergegeven (zie Tabel 16).,
tabel 16: werkzaamheid van Lovenox bij de profylaxe van diepe veneuze trombose na heupvervanging
een dubbelblinde, multicenterstudie vergeleek drie doseringsschema ‘ s van Lovenox bij patiënten met hipreplacement. In totaal werden 572 patiënten gerandomiseerd in de studie en werden 568 patiënten behandeld. Patiënten varieerden in leeftijd van 31 tot 88 jaar (gemiddelde leeftijd64, 7 jaar) met 63% mannen en 37% vrouwen. De patiënten waren 93% Blank, 6% Zwart,<1% Aziatisch en 1% Anderen. De behandeling werd gestart binnen twee dagen na de operatie en werd voortgezet gedurende 7 tot 11 dagen na de operatie., De werkzaamheidsgegevens worden hieronder gegeven (zie tabel 17).
tabel 17: werkzaamheid vanlovenox bij de profylaxe van diepe veneuze trombose na heupvervanging
Er was geen significant verschil tussen de 30 mg om de 12 uur en 40 mg eenmaal daags regimes. In een dubbelblind onderzoek werd Lovenox 30 mg om de 12 uur subcutaan vergeleken met placebo bij patiënten die een knievervangende operatie ondergingen., In totaal werden 132 patiënten gerandomiseerd in de studie en 131 patiënten werden behandeld, waarvan 99 een totale knievervanging hadden en 32 een unicompartementale knievervanging of een orthobiële osteotomie hadden. De 99 patiënten met totale knievervanging varieerden in leeftijdvan 42 tot 85 jaar (gemiddelde leeftijd 70,2 jaar) met 36,4% mannen en 63,6% vrouwen. Nadat demostase was vastgesteld, werd de behandeling 12 tot 24 uur na de operatie gestart en tot 15 dagen na de operatie voortgezet. De incidentie van proximale en totale DVT na een operatie was significant lager voor Lovenox in vergelijking met placebo., De werkzaamheidsgegevens worden hieronder weergegeven (zie Tabel 18).
Tabel 18: werkzaamheid vanlovenox bij de profylaxe van diepe veneuze trombose na een totale Knieplacementoperatie
in een open-label, gerandomiseerde klinische studie met parallelle groepen werd Lovenox 30 mg om de 12 uuronderscheid bij patiënten die een electieve knievervangende operatie ondergingen,vergeleken met heparine 5000 U om de 8 uur subcutaan. In totaal werden in het onderzoek 453 patiënten gerandomiseerd en alle patiënten werden behandeld. Patiënten varieerden van 38 tot 90 jaar (gemiddelde leeftijd 68,5 jaar) met 43,7% mannen en 56,3% vrouwen., Patiënten waren 92,5% Blank, 5,3% Zwart en 0,6% anderen. De behandeling werd na een operatie gestart en tot 14 dagen voortgezet. De incidentie van diepe veinthrombose was lager voor Lovenox in vergelijking met heparine.
uitgebreide profylaxe van Diepveentrombose na een Heupvervangingsoperatie: in een onderzoek naar verlengde profylaxe bij patiënten die een heupvervangingsoperatie ondergingen, werden de patiënten in het ziekenhuis behandeld met Lovenox 40 mg subcutaan, gestart tot 12 uur voorafgaand aan de operatie voor de profylaxe van postoperatieve DVT., Aan het einde van de peri-operatieve periode ondergingen alle patiënten bilaterale venografie. In een dubbelblinde opzet werden deze patiënten zonder veneuze trombo-embolische aandoening gedurende 3 weken onderworpen aan een post-dischargebehandeling met ofwel 40 mg Lovenox (n=90) eenmaal subcutaan, ofwel placebo (n=89). In totaal werden 179 patiënten gerandomiseerd in de dubbelblinde fase van de studie en alle patiënten werden behandeld. De patiënten varieerden in leeftijd van 47 tot 87 jaar (gemiddelde leeftijd 69,4 jaar) met 57% mannen en 43% vrouwen., In deze patiëntenpopulatie was de incidentie van Dvtdurende verlengde profylaxe significant lager voor Lovenox in vergelijking met toplacebo. De werkzaamheidsgegevens worden hieronder weergegeven (zie tabel 19).
tabel 19: werkzaamheid van Lovenoxine de Verlengde profylaxe van diepe veneuze trombose na Heupvervangingchirurgie
in een tweede studie werden patiënten die een heupvervangingsoperatie ondergingen, behandeld in het ziekenhuis, met subcutaan Lovenox 40 mg, gestart tot 12 uur voor de operatie. Alle patiënten werden onderzocht op klinische tekenen en symptomen van veneuze trombo-embolische(VTE) ziekte., In een dubbelblinde opzet werden patiënten zonder klinische symptomen van VTE-ziekte gerandomiseerd naar een post-dischargeschema van ofwel 40 mg (n=131) eenmaal daags subcutaan ofwel placebo (n=131) gedurende 3 weken. In totaal werden 262 patiënten gerandomiseerd in de dubbelblinde fase van de studie en werden alle patiënten behandeld. Patiënten varieerden in leeftijd van 44 tot 87 jaar (gemiddelde leeftijd 68,5 jaar) met 43,1% mannen en 56,9% vrouwen., Similar to the first study theincidence of DVT during extended prophylaxis was significantly lower forLovenox compared to placebo, with a statistically significant difference inboth total DVT (Lovenox 21 versus placebo 45 ; p=0.001) and proximalDVT (Lovenox 8 versus placebo 28 ; p=<0.001).,
profylaxe van diepe veneuze trombose bij medische patiënten met ernstig beperkte mobiliteit tijdens Acute ziekte
in een dubbelblind multicenter,parallelgroeponderzoek werd Lovenox 20 mg of 40 mg eenmaal daags subcutaan vergeleken met placebo voor de profylaxe van diepe veneuze trombose (DVT) bij medische patiënten met ernstig beperkte mobiliteit tijdens acute ziekte (gedefinieerd als loopafstand van <10 meter gedurende ≤3 dagen)., Deze studie omvatte patiënten met hartfalen (NYHA klasse III of IV); acuut respiratoir falen of gecompliceerde chronische respiratoire insufficiëntie (waarvoor geen beademingsondersteuning nodig is): acute infectie (met uitzondering van septische shock); of acute reumatische stoornis(acute lumbale of Ischias pijn, wervele compressie , acute artritische episodes van de onderste ledematen). In totaal namen 1102 patiënten deel aan de studie en werden 1073 patiënten behandeld. Patiënten variërend in leeftijd van 40 tot 97 jaar (gemiddelde leeftijd 73 jaar) met gelijke percentages mannen en vrouwen., De behandeling werd maximaal 14 dagen voortgezet (mediane duur 7 dagen). Bij subcutane toediening van een dosis van 40 mg eenmaal daags verminderde Lovenox de incidentie van DVT aanzienlijk in vergelijking met placebo. De efficacydata worden hieronder gegeven (zie Tabel 20).
Tabel 20: werkzaamheid vanlovenox bij de profylaxe van diepe veneuze trombose bij medische patiënten met ernstig beperkte mobiliteit tijdens Acute ziekte
na ongeveer 3 maanden na inclusie bleef de incidentie van veneuze trombo-embolie lager in de Lovenox 40 mg behandelingsgroep versus de placebogroep.,
behandeling van diepe veneuze trombose met of zonder longembolie
in een multicenter studie met parallelle groepen werden 900 patiënten met acute diepveneuze trombose in de onderste ledematen met of zonder longembolie (PE) gerandomiseerd naar een intramurale (ziekenhuis) behandeling van ofwel i) Lovenox 1,5 mg/kg eenmaal daags subcutaan, ii) Lovenox 1 mg/kg om de 12 uur subcutaan, of iii) heparine intraveneuze bolus (5000 IE) gevolgd door een continue infusie (toegediend om een APTT van 55 tot 85 seconden)., In totaal werden 900 patiënten gerandomiseerd in de studie en alle patiënten werden behandeld. Patiënten varieerden in leeftijd van 18 tot 92 jaar (gemiddelde leeftijd 60,7 jaar) met 54,7% mannen en 45,3% vrouwen. Alle patiënten kregen ook warfarinenatrium (dosis aangepast volgens PT om een internationale Normalisatieratio van 2,0 tot 3,0 te bereiken), te beginnen binnen 72 uur na aanvang van de behandeling met Lovenox of standaardheparine en te continueren gedurende 90 dagen. Lovenox of standaard heparine therapie werd toegediend gedurende minimaal 5 dagen en totdat de beoogde warfarine natrium INR werd bereikt., Beide behandelingen met Lovenox waren gelijkwaardig aan de standaard heparinebehandeling wat betreft het verminderen van het risico op recidiverende veneuze trombo-embolie (DVT en/of PE). De werkzaamheidsgegevens worden hieronder weergegeven (zie tabel 21).
tabel 21: werkzaamheid vanlovenox bij de behandeling van diepe veneuze trombose met of zonder longembolie
in een multicenter, open-label,parallelgroepstudie werden patiënten met acute proximale DVT geandomiseerd tot Lovenox of heparine. Patiënten die geen poliklinische therapie konden krijgen, werden uitgesloten van deelname aan het onderzoek., Extramurale uitsluitingscriteria behoorden tot het volgende: onvermogen om poliklinische heparinetherapie te ontvangen vanwege geassocieerde comorbide aandoeningen of potentieel voor niet-naleving en niet-geschiktheid om follow-upbezoeken als poliklinische bij te wonen vanwege geografische toegankelijkheid. In aanmerking komende patiënten konden in het ziekenhuis worden behandeld, maar alleen Lovenox-patiënten mochten naar huis met therapie (72%). In totaal werden 501 patiënten gerandomiseerd in de studie en alle patiënten werden behandeld. Patiënten van 19 tot 96 jaar (gemiddelde leeftijd 57,8 jaar) met 60,5% mannen en 39,5% vrouwen., De patiënten werden gerandomiseerd naar Lovenox 1 mg/kg om de 12 uursubcutaan of heparine intraveneuze bolus (5000 IE) gevolgd door een continue infusie toegediend om een aPTT van 60 tot 85 seconden te bereiken (behandeling bij patiënten). Alle patiënten kregen ook warfarinenatrium zoals beschreven in de vorige studie. Lovenox of standaard heparine therapie werd toegediend voor een aminimum van 5 dagen. Lovenox was gelijkwaardig aan de standaard heparinebehandeling voor het verminderen van het risico op recidiverende veneuze trombo-embolie. De werkzaamheidsgegevens worden hieronder gegeven (zie tabel 22).,
tabel 22: werkzaamheid vanlovenox bij de behandeling van diepe veneuze trombose
profylaxe van ischemische complicaties bij instabiele Angina en niet–Q-golf-myocardinfarct
in een multicenter, dubbelblind onderzoek met parallelle groepen werden patiënten die onlangs instabiele angina of niet–Q-wavemyocardinfarct ondervonden gerandomiseerd naar Lovenox 1 mg/kg om de 12 uursubcutaan of intraveneuze bolus heparine (5000 E) gevolgd door een continue infusie (aangepast om een APTT van 55 tot 85 seconden te bereiken)., In totaal namen 3171 patiënten deel aan de studie en werden 3107 patiënten behandeld. Patiënten variërden in leeftijd van 25 tot 94 jaar (mediane leeftijd 64 jaar), met 33,4% van de patiënten Female en 66,6% Man. Ras was als volgt verdeeld: 89,8% Blank, 4,8% Zwart, 2,0% Aziatisch en 3,5% Overig. Alle patiënten werden ook behandeld met aspirine100 tot 325 mg per dag. De behandeling werd gestart binnen 24 uur na het voorval en werd voortgezet tot klinische stabilisatie, revascularisatieprocedures of ziekenhuisontlading, met een maximale behandelingsduur van 8 dagen., De gecombineerde incidentie van het drievoudige eindpunt van overlijden, myocardinfarct of recurrentangina was 14 dagen na aanvang van de behandeling lager voor Lovenox dan voor heparinebehandeling. De lagere incidentie van het drievoudige eindpunt bleef tot 30 dagen na aanvang van de behandeling gehandhaafd. Deze resultaten werden waargenomen in een analyse van zowel alle gerandomiseerde als alle behandelde patiënten. De gegevens over de werkzaamheid worden hieronder gegeven (zie tabel 23).,
tabel 23: werkzaamheid van Lovenox bij de profylaxe van ischemische complicaties bij instabiele Angina en Non–Q-Wavemyocardinfarct (gecombineerd eindpunt van overlijden, myocardinfarct of aanhoudende angina)
de gecombineerde incidentie van overlijden of myocardinfarct op alle tijdstippen was lager voor Lovenox in vergelijking met standaard heparinetherapie, maar bereikte geen statistische significantie. De gegevens over de werkzaamheid worden hieronder gegeven (zie tabel 24).,
tabel 24: werkzaamheid van Lovenox bij de profylaxe van ischemische complicaties bij instabiele Angina en Non–Q-Wavemyocardinfarct (gecombineerd eindpunt van overlijden of myocardinfarct)
in een onderzoek één jaar na de behandeling, met informatie beschikbaar voor 92% van de deelnemende patiënten, bleef de gecombineerde incidentie van overlijden, myocardinfarct of recidiverende angina lager voor Lovenox versus heparine (32,0% vs 35,7%).
dringende revascularisatieprocedures werden minder vaak uitgevoerd in de Lovenox-groep in vergelijking met de heparinegroep, 6,3% vergeleken met 8,2% na 30 dagen (p=0.,047).
behandeling van acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging
in een multicenter, dubbelblind, dubbel-dummy onderzoek met parallelle groepen werden patiënten met acute myocardialinfarctie met ST-segmentstijging (STEMI) die binnen 6 uur na aanvang in het ziekenhuis moesten worden opgenomen en in aanmerking kwamen voor fibrinolytische therapie,gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 om Lovenox of ongefractioneerde heparine te ontvangen.
onderzoeksmedicatie werd gestart tussen 15 minuten voor en 30 minuten na de start van de fibrinolytische therapie., Ongefractioneerde heparine werd toegediend te beginnen met een intraveneuze bolus van 60 E/kg(maximaal 4000 E) en gevolgd door een infusie van 12 e/kg per uur (initialmaximum 1000 e per uur) die werd aangepast om een aPTT van 1,5 tot 2 keer de controlewaarde te handhaven. De intraveneuze infusie zou ten minste 48 uur worden toegediend. De doseringsstrategie voor Lovenox werd aangepast aan de leeftijd van de patiënt en de nierfunctie., Voor patiënten jonger dan 75 jaar werd Lovenox gegeven als een enkelvoudige intraveneuze bolus van 30 mg plus een subcutane dosis van 1 mg/kg, gevolgd door een subcutane injectie van 1 mg/kg om de 12 uur. Bij patiënten die minstens 75 jaar oud zijn, werd de intraveneuze bolus niet gegeven en werd de subcutane dosering verlaagd tot 0,75 mg/kg om de 12 uur. Bij patiënten met ernstige renalinesufficiëntie (geschatte creatinineklaring van minder dan 30 mL per minuut) moest de dosis worden aangepast tot 1 mg/kg om de 24 uur., De onderhuidse injecties met Lovenox werden toegediend tot ontslag uit het ziekenhuis of gedurende maximaal acht dagen (afhankelijk van wat het eerst kwam). De gemiddelde behandelingsduur voor Lovenox was 6,6 dagen. De gemiddelde behandelingsduur van ongefractioneerde heparine was 54 uur.
wanneer tijdens de studiemedicatieperiode een percutane coronaire interventie werd uitgevoerd, kregen patiënten antitrombotische ondersteuning met blinded onderzoeksgeneesmiddel. Voor patiënten die Lovenox kregen, moest de PCI worden uitgevoerd oplovenox (geen switch) volgens het regime dat in eerdere studies werd vastgesteld, d.w.z., geen bijkomende dosering, indien de laatste subcutane toediening minder dan 8 uur vóór balloninflatie was, intraveneuze bolus van 0,3 mg / kg Lovenox indien de laatste subcutane toediening meer dan 8 uur vóór balloninflatie was.
alle patiënten werden minimaal 30 dagen met aspirine behandeld. Tachtig procent van de patiënten kreeg een fibrine-specifiek middel (19% tenecteplase, 5% reteplase en 55% alteplase) en 20% kreeg streptokinase.
het primaire werkzaamheidseindpunt was de samenstelling van overlijden door welke oorzaak dan ook of myocardinfarct in de eerste 30 dagen na de randomisatie., De totale follow-up bedroeg één jaar.
Tabel 25: Werkzaamheid ofLovenox bij de Behandeling van Acute ST-Segment Elevatie Myocardinfarct
Het gunstige effect ofLovenox op het primaire eindpunt was consistent over de belangrijkste subgroepen includingage, geslacht, infarct locatie, voorgeschiedenis van diabetes, geschiedenis van het voorafgaande myocardialinfarction, fibrinolytische agent toegediend, en de tijd voor een behandeling met studydrug (zie Figuur 1); het is echter noodzakelijk om het interpreteren van dergelijke subgroupanalyses met de nodige voorzichtigheid.,
figuur 1: relatieve risico ‘ s van en Absolute Gebeurtenispercentages voor het primaire eindpunt na 30 dagen in verschillende subgroepen*
* het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was de samenstelling van overlijden door elke oorzaak of myocardinfarct in de eerste 30 dagen. Het algemene behandelingseffect van Lovenox in vergelijking met de niet-gefractioneerde heparine wordt getoond aan de onderkant van de figuur., Voor elke subgroep is de cirkel evenredig met het aantal en vertegenwoordigt de puntschatting van het behandelingseffect en de horizontale lijnen vertegenwoordigen de 95% betrouwbaarheidsintervallen. Fibrine-specifieke fibrinolytische middelen omvatten alteplase, tenecteplase en reteplase. De tijd tot de behandeling geeft de tijd aan vanaf het begin van de symptomen tot de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (mediaan: 3,2 uur).
het gunstige effect van Lovenox op het primaire eindpunt dat gedurende de eerste 30 dagen werd waargenomen, werd gehandhaafd gedurende een follow-upperiode van 12 maanden (zie Figuur 2).,
Figuur 2: Kaplan-Meier Plot – Dood of MyocardialRe-infarct in 30 Dagen – ITT Populatie
Er is een trend in het voordeel ofLovenox tijdens de eerste 48 uur, maar de meeste van de behandeling verschil is attributedto een stap te verhogen in het geval tarief in de ongefractioneerde heparine groep van 48 uur (gezien inFigure 2), een effect dat is te meer opvallend bij de vergelijking van de gebeurtenis tarieven justprior en net na de werkelijke duur van de beëindiging., Deze resultaten tonen aan dat UFH effectief was en dat het beter zou zijn langer dan 48 uur te gebruiken. Er is een vergelijkbare toename in het aantal endpointvoorvallen wanneer de behandeling met Lovenox werd gestaakt, wat erop wijst dat ook de behandeling met Lovenox te vroeg werd gestaakt in deze studie.
het aantal ernstige bloedingen (gedefinieerd als het nodig hebben van 5 of meer eenheden bloed voor transfusie, of 15% daling van inhematocrietbloedingen of klinisch uitgesproken bloedingen, inclusief intracraniale bloedingen) na 30 dagen was 2,1% in de Lovenox-groep en 1,4% in de ongefractioneerde heparinggroep. Het aantal intracraniale bloedingen na 30 dagen was 0.,8% in de Lovenoxgroep en 0,7% in de niet-gefractioneerde heparinegroep. Het percentage van 30 dagen van het samengestelde eindpunt van overlijden, myocardinfarct of ICH (een maat voor het netklinische voordeel) was significant lager in de Lovenox-groep (10,1%) vergeleken met de heparinegroep (12,2%).