OVERZICHTSPAPERS
laboratoriumdiagnose van lymfocytaire meningitis
Sérgio Monteiro de Almeida; Meri Bordignon Nogueira; Sonia Mara Raboni; Luine Rosele Vidal
Federale Universiteit van Paraná; Curitiba, PR, Brazilië
adres voor correspondentie
ABSTRACT
meningitis is het belangrijkste infectieuze centrale zenuwstelsel (CZS) syndroom. Virussen of bacteriën kunnen acute meningitis van infectieuze etiologie veroorzaken., De term “aseptische Meningitis” verwijst naar een klinisch syndroom met een overwicht van lymfocyten in de cerebrospinale vloeistof (CSF), zonder gemeenschappelijke bacteriële middelen geïdentificeerd in de CSF. Virale meningitis wordt beschouwd als de belangrijkste oorzaak van lymfocytenmeningitis. Er zijn andere etiologieën van infectieuze aard. CSF-onderzoek is essentieel om de diagnose vast te stellen en het etiologische agens van lymfocytaire meningitis te identificeren. We onderzochten de kenmerken van CSF en de differentiële diagnose van de belangrijkste soorten meningitis.,
sleutelwoorden: cerebrospinale vloeistof, lymfocytaire meningitis, virale meningitis, meningitis.
infecties van het centraal zenuwstelsel (CZS) worden klassiek geclassificeerd als meningitis en encefalitis . Meningitis is het meest voorkomende infectieuze CZS-syndroom, gedefinieerd als een ontsteking van de hersenvliezen. De klinische symptomen zijn koorts, malaise, braken, en in sommige gevallen, petechiale huiduitslag., Tekenen van meningeale irritatie omvatten nekstijfheid, Kernig ’s Teken, (een buiging van de knie wanneer de ledemaat wordt geplaatst op een bepaalde mate van relatieve buiging naar de romp), en brudzinski’ s Teken, (een onvrijwillige buiging van de ledemaat na een buiging van het hoofd). Deze symptomen worden slecht waargenomen bij volwassenen. In één studie bij volwassenen hadden de symptomen van zowel Kernig als Brudzinski een gevoeligheid van slechts 5%, terwijl de gevoeligheid van nekstijfheid 30% was. De niet-specifieke aard van de symptomen en klinische symptomen betekent dat we vaak te veel behandelen en kijken naar andere onderzoeken om de diagnose te bevestigen .,
tekenen van meningeale irritatie komen zelden voor bij jongere kinderen. Kleine kinderen kunnen andere tekenen vertonen, zoals een onvermogen om te voeden, braken, slaperigheid, convulsies en een uitpuilende fontanel. Tabel 1 geeft de classificatie van meningitis aan de hand van de duur weer.
encefalitis omvat klinische tekenen van betrokkenheid bij het hersenparenchym, koorts, chronische hoofdpijn, gewetensverandering, die kunnen worden gevolgd door focale neurologische signalen of aanvallen die recent zijn opgetreden., Meningoencephalitis treedt op wanneer meningitis wordt gevolgd door betrokkenheid van hersenparenchym.
Acute meningitis met infectieuze etiologie is viraal of bacterieel. Vanaf de eerste levensmaand zijn de bacteriën H. influenzae, N. meningitidis en S. pneumoniae verantwoordelijk voor 70 tot 90% van de gevallen van acute bacteriële meningitis in alle regio ‘ s van de wereld . Infecties door H. influenzae zijn significant verminderd door systematische vaccinatie. De methoden die worden gebruikt voor de etiologische diagnose van acute bacteriële meningitis zijn vermeld in Tabel 2 .,
chronische meningitis van infectieuze oorzaken wordt onder andere veroorzaakt door tuberculose, syfilis, schimmel (voornamelijk Cryptococcus neoformans), cysticercosis en histoplasmose .
aseptisch betekent, volgens de Oxford Dictionary, vrij van verrotting of bloedvergiftiging en afwezigheid van pathogene kiemen. De term “aseptische Meningitis” is gerelateerd aan het klinische syndroom van ontsteking van de hersenvliezen, met overheersing van lymfocyten in de cerebrospinale vloeistof (CSF), en geen veel voorkomende bacteriële middelen in de CSF., De afwezigheid van tekenen van betrokkenheid van encefalisch parenchym is impliciet (encefalitis). Veel auteurs beschouwen de term aseptische meningitis als synoniem voor virale meningitis, hoewel lymfocytenmeningitis geschikter zou zijn. Hoewel virale meningitis de belangrijkste oorzaak is van verhoogde lymfocyten in de liquor, zijn er andere etiologieën van infectieuze aard (Tabel 3) .
diagnose van lymfocytaire Meningitis
wanneer er een klinische verdenking van meningitis bestaat, is een analyse van de liquor noodzakelijk., CSF onderzoek is essentieel om de diagnose vast te stellen en het etiologische agens te identificeren. De kenmerken van de liquor van de belangrijkste typen meningitis zijn weergegeven in Tabel 4 .
de voorkeursplaats voor het verzamelen van CSF is lumbaal, ter hoogte van de dural sack . Een cisternal punctie, op het niveau van de Magna Cisterne, heeft beperkte indicaties tegenwoordig . De enige absolute indicatie voor cisternale punctie is intracraniale hypertensie of dermale/epidermale infectie in het lumbale gebied., De lumbale punctie moet verplicht worden gedaan wanneer er een vermoeden van een medullar proces; in deze gevallen, als de punctie wordt gedaan op het subocciptale niveau, kan de CSF blijven zonder veranderingen. Een andere locatie voor CSF collectie is ventriculair. Ventriculaire punctie is altijd een neurochirurgische procedure; het is niet de plaats van keuze voor CSF collectie. Het wordt voornamelijk uitgevoerd bij kinderen met een open fontanel, bij neurochirurgische patiënten of bij patiënten met problemen met ventriculaire shunt .
de beste test om bacteriële en virale meningitis te onderscheiden is de CSF-lactaattest., Lactaatspiegels zijn vooral belangrijk wanneer de gramkleuring van CSF negatief is en er een overheersing is van polymorfonucleaire (PMN) cellen, met lage glucose in de CSF . CSF lactaatconcentraties hoger dan 3,5 mmol/L zijn kenmerkend voor acute bacteriële meningitis. Aangezien de lactaatconcentratie in de liquor onafhankelijk is van die van het serum, is het niet nodig om gematcht serum te verzamelen. CSF lactaatspiegels zijn ook nuttig voor de diagnose van postoperatieve acute bacteriële meningitis, wanneer er geen specifieke toename van cellen en eiwitten is ., herhaling van lumbaalpunctie wordt aanbevolen voor een patiënt met koorts en chronische hoofdpijn die na enkele dagen niet verdwijnt, voor patiënten met overwegend polymorfonucleaire leukocyten of lage glucose in de liquor cerebrospinalis, of in geval van twijfel over de initiële diagnose. Naarmate de moleculaire biologie studies van het KVP verder verbeteren en nieuwe diagnostische technieken gemakkelijker beschikbaar komen, zullen de etiologische agentia van virale meningitis vaker worden geïdentificeerd .,
pmn-predominantie (50%) kan optreden binnen de eerste zes uur na het begin van virale meningitis; na deze tijd is er een verandering in de kenmerken van de liquor in het typische patroon van virale meningitis .
hoeveelheid ingezamelde CB ‘S
om de hoeveelheid te verzamelen CB’ s te bepalen, moet rekening worden gehouden met de CB-analyses die zullen worden gevraagd (Tabel 5). In het algemeen wordt 10 tot 15 mL liquor verzameld voor diagnostische doeleinden; 500 mL liquor (0,4 mL/min) wordt per dag geproduceerd. De gemiddelde duur van de totale vernieuwing van het CB bedraagt vier tot vier uur., De 10 tot 15 mL verwijderd zal worden vernieuwd in ongeveer 30 minuten.
om te zoeken naar alcoholzuurresistente bacillen (BAAR), schimmels of neoplasische cellen, is 5 mL nodig voor elke analyse. Bovendien verhogen meer dan drie seriële CSF-puncturen de gevoeligheid van dergelijke monsternemingen.
het totale aantal CSF-cellen moet zo snel mogelijk worden geanalyseerd, binnen ten minste twee uur na de lumbaalpunctie. Celvernietiging, neerslag en fibrinevorming beginnen onmiddellijk. Deze kunnen significant interfereren met het aantal cellen., Als de CSF niet onmiddellijk wordt geanalyseerd, moet het monster in de koelkast worden bewaard . Bijna 40% van de WBC ‘ s wordt na twee uur bij kamertemperatuur Sdestroyed en bij 4ºC wordt 15% vernietigd. Een uur na de verzameling is er een vermindering van 32% van de initiële aantallen neutrofielen, en na twee uur, 50% verloren. Er is geen significante afname van lymfocyten of monocyten tot drie uur na verzameling.
het normale aantal WBC ‘ s in de liquor bij volwassenen varieert van 0 tot 3 cellen/mm3, of volgens sommige auteurs maximaal 5 cellen/mm3 ., Bij kinderen jonger dan één jaar varieert het van 0 tot 30 cellen/mm3; er is echter geen absolute consensus over de normale waarden van CSF-cellen bij kinderen . Normale liquor bevat een klein aantal lymfocyten en monocyten. De referentiewaarden zijn vermeld in Tabel 6. De lymfocyten in de liquor zijn vergelijkbaar met die in het perifere bloed. Kleine lymfocyten overheersen, en 75 tot 95% zijn T-lymfocyten .,
lymfocytaire Meningitis met infectieuze etiologie
virale Meningitis
virale meningitis is een wereldwijde ziekte, die sporadisch of epidemisch kan zijn. Ondanks de lage sterftecijfers kan er sprake zijn van een hoge morbiditeit . De belangrijkste virussen die meningitis veroorzaken, worden vermeld in Tabel 7.
niet-polio enterovirussen zijn verantwoordelijk voor de meeste gevallen van virale meningitis (50% tot 80%), vooral tijdens de zomer., Binnen de enterovirus groep, is er een belangrijke verdere verdeling in de familie Picornaviridae: Echovirus , de poliovirussen en de coxsackievirussen van groepen A en B 1,2. Enterovirus nummers 70 en 71 tonen een sterk neurotropisme, dat wordt geassocieerd met meningoencephalitis, polio-achtige paralytische syndromen, Guillain Barré syndroom, zoals samen met meningitis. Subgroep B van het Coxsackie-virus is verantwoordelijk voor 60% van de gevallen van meningitis bij kinderen jonger dan drie jaar .
de virussen van de herpes familie zijn samen verantwoordelijk voor 4% van de gevallen van meningitis., Meningitis wordt vaker veroorzaakt door HSV-2; HSV-1, 2 en EBV worden geassocieerd met terugkerende lymfocytaire meningitis .
bijna 5% tot 10% van de HIV-positieven heeft meningitis in elke fase van de infectie; Deze komt echter vaker voor tijdens de seroconversieperiode. De ELISA-test voor anti-HIV-antilichamen in de liquor en in serum is in deze fase over het algemeen negatief. Voor de diagnose moeten patiënten met een vermoeden van meningitis als gevolg van HIV worden gevolgd en kan de anti-HIV-ELISA van het serum worden herhaald of de CSF-HIV-virale belasting worden bepaald., de ziekte van parotis kan in 10% tot 20% van de gevallen in verband worden gebracht met meningitis; deze ziekte komt vaker voor tijdens de wintermaanden en bij mannelijke patiënten in een verhouding van 3/1.
laboratoriumonderzoek naar lymfocytaire meningitis is weergegeven in Tabel 8. De laboratoriumtechnieken voor virale detentie zijn: virale isolatie in celkweek (gedaan in referentielaboratoria) en detectie van het virale genoom met behulp van RT-PCR of PCR.,
specifieke anti-virusdetectie tegen antilichamen, die nuttig kan zijn, wordt in het algemeen geleidelijk vervangen door moleculaire technieken van genoomversterking (RT-PCR/PCR). Andere klinische materialen, zoals uitwerpselen, urine, en bloed, kunnen worden geanalyseerd in samenwerking met de CSF. Positiviteit van de reactie bevestigt echter geen infectie met het CZS .
Herpesencefalitis is, samen met de infectie voor HSV-1, Diagnostisch verschillend van meningitis. In 97% van de gevallen is het CB gewijzigd. Er zijn echter geen pathognomonische veranderingen., Er is een toename van WBC ‘ s, van 5 tot 500 cellen/mm3, met een overwicht van lymfocyten, een matige toename van het totale eiwit in de liquor en normale of licht verlaagde glucose . De aanwezigheid van rode bloedcellen, in afwezigheid van traumatische lumbale punctie, komt voor in 40% van de gevallen en xantochromatische CSF komt voor in 11% van de gevallen. Deze twee kenmerken van CSF helpen om de diagnose te onderscheiden van andere vormen van encefalitis . De toename van de IgG-spiegels treedt op na de tweede week van de ziekte. Specifieke spiegels van CSF anti – HSV IgG zijn verhoogd en komen overeen met de toename in het serum., Ze kunnen hoog blijven drie maanden tot drie jaar na de acute ziekte . De meeste patiënten hebben eerder serumantilichamen tegen HSV ontwikkeld; daarom hebben serologische tests geen diagnostische waarde. Een verviervoudiging van serumantilichamen komt niet overeen met gevoeligheid of specificiteit. Er is intrathecale anti-HSV-antilichaamsynthese tegen HSV; een viervoudige toename van deze antilichamen of een toename van de relatie van anti-HSV-antilichamen in de CSF/serum heeft diagnostische waarde; deze toename treedt echter langzaam op en wordt retrospectief gebruikt als diagnostische bevestiging ., Detectie van specifiek antilichaam anti-HSV kan worden berekend door de relatie (antistoffen index-AI) tussen de CSF/serum quotiënten voor de specifieke antilichamen (Q spec) en het IgG quotiënt (Q IgG), AI = Q spec/Q IgG. Waarden hoger dan 1,5 duiden op lokale synthese van specifieke antilichamen . De polymerasekettingreactie (PCR) in CSF, om HSV DNA te versterken, is de methode van keus voor HSV diagnose . De PCR is positief 24 tot 48 uur na het begin van neurologische symptomen en blijft positief gedurende twee tot vijf dagen na het begin van de behandeling met antivirale middelen.,
de gevoeligheid van de PCR-reactie hangt af van een reeks factoren. De gevoeligheid van PCR voor HSV is 94%, de specificiteit is 98%, de positieve voorspellende waarde is 95% en de negatieve voorspellende waarde is 98% .
Er is een verband tussen de detectie van virus door PCR in de liquor cerebrospinalis en het optreden van neurologische symptomen. De hoogste positiviteit van de PCR voor enterovrrus vindt plaats tussen de 3de en de 14de dag .
neurosyfilis
CSF VDRL is de gouden standaard voor de diagnose van neurosyfilis; het heeft een gevoeligheid van 30% tot 70% ., Vals-positieve resultaten worden alleen beschreven in gevallen van traumatische lumbale punctie. Een positieve CSF VDRL stelt de diagnose vast; als deze echter negatief is, sluit de CSF VDRL de diagnose niet uit. De CSF FTA-ABS is 100% positief in gevallen van neurosyfilis en negatief in 100% van de gevallen zonder syfilis; 23% van de gevallen met systemische syfilis zijn positief. Het percentage vals-positieve resultaten is even hoog als het serum FTA-ABS . De CSF FTA ABS-gevoeligheid is 100% en de specificiteit varieert van 39% tot 89%.,
andere oorzaken van lymfocytaire meningitis moeten worden vermoed, afhankelijk van het gebied waar de patiënt vandaan komt of zijn immunologische status .
lymfocytaire Meningitis met niet-infectieuze etiologie
chemische Meningitis
sommige intrathecale geneesmiddelen, zoals antibiotica, waaronder metrotexaat, anesthetica, aracytine, baclofen, corticoïden of contraststoffen, kunnen chemische meningitis veroorzaken. De aanwezigheid van bloed in de CSF als gevolg van subarachnoïdale bloeding kan ook leiden tot een toename van CSF cellen en lage glucose. Normale liquor heeft geen rode bloedcellen., Wanneer er rode bloedcellen in de liquor zitten, is het belangrijk om subarachnoïdale bloeding te scheiden van traumatische lumbale punctie (Tabel 10).
macrofagen met rode bloedcellen in hun interieur hebben geen waarde om te onderscheiden van traumatische lumbaalpunctie, omdat macrofagen in vitro langer dan zes uur aanhouden met fagocytische activiteit. Crenate rode bloedcellen zijn ook niet belangrijk in de differentiële diagnose. De eerste drie criteria bieden de differentiële diagnose in bijna 80% van de gevallen., Een CSF met traumatische punctie heeft een toename van cellen en eiwitten, als gevolg van het lekken van deze elementen uit het bloed. De correctie van het totale aantal CSF-cellen wordt uitgevoerd door de relatie te volgen:
praktisch wordt aangenomen dat elke 700 tot 1.000 rode bloedcellen/mm3 1 cel/mm3 in de CSF en 1 mg / dL van het totale CSF-eiwit verhoogt. Deze correctie geldt alleen voor traumatische lumbaalpunctie; in het geval van HSA is er een toename van het totaal aantal CSF-cellen als gevolg van chemische meningitis veroorzaakt door de aanwezigheid van bloed in de subarachnoïdale ruimte.,
medicamenteuze Meningitis
het systemische gebruik van sommige geneesmiddelen, zoals niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, antibiotica met sulfa, intraveneus immunoglobuline, isoniazide en MUROMONAB-CD3, kan een toename van WBC in de liquor veroorzaken, met overwegend lymfocyten .
carcinomateuze Meningitis
de hypothese van betrokkenheid van het CZS door maligne neoplasmata moet worden onderzocht bij een patiënt met bekende maligne neoplasmata en neurologische symptomen. Kwaadaardige cellen van een verscheidenheid van tumoren, metastatische of primaire, kunnen worden gedetecteerd in de CSF., Elk type neoplasma kan zich verspreiden naar de leptomeninges. Deze verspreiding komt vaker voor bij acute hematologische aandoeningen, zoals leukemie en lymfomen. Onder vaste tumoren komt de verspreiding vaker voor bij melanomen en borst-of longkanker. Onder CNS primaire tumoren, worden tumorcellen vaker gevonden in de CSF in gliomas en medulloblastomas, vanwege hun hogere incidentie en neiging om zich te verspreiden in de subarachnoïde ruimte. De frequentie van primaire lymfomen van het CZS is in de loop van de tijd toegenomen en is vooral hoog bij patiënten met veranderingen in de cellulaire immuniteit, zoals HIV .,
de positiviteit van het detecteren van maligne cellen in de liquor varieert in de literatuur, maar het is ongeveer 24%, en aangenomen wordt dat het afhangt van verschillende factoren, zoals histologische bevestiging, lokalisatie van de liquor collectie en liquor-processing methodologie . De gevoeligheid van het detecteren van kwaadaardige cellen in de liquor veranderingen in overeenstemming met het type neoplasma, en met anatomische locatie, evenals met meningeale betrokkenheid en de uitbreiding ervan en het aantal kwaadaardige cellen in de liquor ., Primaire cerebrale tumoren die exfolieerde cellen naar de CSF waren allemaal gelegen naast de ventrikel. In tegenstelling, cellen van tumoren diep gelokaliseerd in cerebrale parenchym zijn moeilijker te vinden in de CSF .
in het specifieke geval van lymfomen kunnen sommige markers helpen om de totale toename van het aantal cellen te onderscheiden van een ontstekingsreactie of een CZS-infiltratie. Bijvoorbeeld, interleukine-10 (IL-10), Een B-cel groei en differentiatie factor, is normaal niet detecteerbaar in de CSF. Systemische lymfoomcellen produceren IL-10., Verhoogde niveaus van interleukine-6 (IL-6), een ontstekingscytokine geproduceerd door b-en T-lymfocyten, zijn gevonden in infectieuze en niet-infectieuze niet-malignante inflammatoire aandoeningen. Een verhoogde IL-10 met een IL-10 tot IL-6 ratio groter dan 1,0 is een sterke voorspeller van de aanwezigheid van lymfoomcellen in de liquor cerebrospinalis. Als alternatief is een IL-10 tot IL-6 Verhouding van minder dan 1,0 kenmerkend voor een infectieuze of niet-infectieuze niet-malignante inflammatoire aandoening .
methoden met meer gevoeligheid en specificiteit dan cellulaire morfologie zijn nodig om maligne cellen in de liquor correct te identificeren., Hoewel cytologie van liquor nuttig is, worden maligne cellen niet gedetecteerd bij maar liefst een derde van de patiënten met dwingende klinische of radiografische aanwijzingen voor neoplastische meningitis. Nieuwe procedures worden getest die de vroege identificatie van kwaadaardige cellen in de CSF kunnen verbeteren. Momenteel wordt de diagnose over het algemeen gesteld na het begin van neurologische manifestaties en luidt een snel fataal verloop voor de meeste patiënten in. Immunocytochemie technieken, immunophenotyping en biochemische of immunologische tellers kunnen helpen bij deze diagnose ., De analyse van biochemische en cellulaire kenmerken van CSF, hoewel niet specifiek voor de diagnose van kwaadaardige betrokkenheid van het CZS, is belangrijk en kan helpen met de diagnose van CZS neoplasmata, wanneer geassocieerd met andere klinische of biomarker kenmerken.
3. Quagliarello V. J., Scheld W. M. behandeling van bacteriële meningitis. N Engl J Med 1997; 336: 708-16.
4. Schlech W. F. de epidemiologie van bacteriële meningitis. Antibiot Chemother 1992; 45: 5-17.
7. Almeida S. M., Reis Filho J. B., Associatie van traditionele bacteriologische en immunologische methoden in de etiologische diagnose van acute bacteriële meningitis. Archives of Neuro-Psychiatry 1994; 52 (Suppl.):048.
12. Zunt J. R., Marra C. Cerebrospinal fluid testing for the diagnostic of Central Nervous Infection. Neurologische Klinische 1999; 17: 675-90.
13. Coyle P. K. overzicht van acute en chronische meningitis. Neurologische Klinische 1999; 17 (4): 711-36.
14. Fishman R. A. cerebrospinale vloeistof bij ziekten van het zenuwstelsel. Philadelphia, Saunders, 1992; 431p.
16. Addy D. P. wanneer geen lumbale punctie te doen., Arch Dis Child 1987; 62: 873-5.
17. Clough C., Pearce J. M. S. lumbale punctie. Br Med J 1980; 2: 297-300.
18. Cutler R. W. P., Spertell R. B. Cerebrospinal fluid: a selective review. Ann Neurol 1982; 11: 1-10.
19. American Academy of Neurology. Verslag van de Subcommissie kwaliteitsnormen. Oefenparameters: lumbale punctie. Neurologie 2005; 65: 510-12.
22. Cunha B. A. de bruikbaarheid van melkzuurspiegels in de liquor bij infecties van het centrale zenuwstelsel met verlaagde liquor glucose. Clin infected Dis 2004; 38: 1260-61
29. Carraccio C., Blotny K., Fisher N. C., Hersenvochtanalyse bij systemisch zieke kinderen zonder ziekte van het centrale zenuwstelsel. Kindergeneeskunde 1995; 96: 48-51.
32. Matthews P. M., Arnold L. D. diagnostische testen in neurologie. New York, Churchill Livingstone, 1991. 3-38p.
33. Tyler K. L. Update over herpes simplex encefalitis. Rev Neurol Dis 2004; 1: 169-78.
36. Whitley R. J., Tilles J., et al. Herpes simplex encefalitis: klinische beoordeling. JAMA 1982; 247: 317-20.
39. Monteyne P., Albert F., Weissbrich B., et al., De detectie van intrathecale synthese van anti-Herpes simplex IgG antilichamen: vergelijking tussen een antigeen-gemedieerde immunoblotting techniek en antilichaam index berekeningen. J Med Virol 1997; 53: 324-31.
40. Reiber H., Lange P. kwantificering van virusspecifieke antilichamen in cerebrospinale vloeistof en serum: gevoelige en specifieke detectie van antilichaamsynthese in de hersenen. Clin Chem 1991; 7: 1153-60.
42. Anderson N. E., Powell K. F., Croxson M. C. A polymerase chain reaction assay of cerebrospinal fluid in patients with suspected herpes simples encephalitis., J Neurol Neurosurg Psych 1993; 56: 520-5.
43. Domingues R. B., Tsanaclis A. M. C., Pannuti C. S., et al. Evaluatie van het bereik van klinische presentaties van herpes simplex encefalitis met behulp van polymeraseketen nreaction assay van cerebrospinale vloeistof monsters. Clin Infect Dis 1997; 25: 86-91.
44. Cinque P., Cleator G. M., Weber T., et al. De rol van laboratoriumonderzoek bij de diagnose en behandeling van patiënten met vermoede herpes simplex encefalitis: een consensusrapport. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 61: 339-45.
45. Lakeman F. D., Whitley R. J.,, NIAID Collaborative Antiviral Study Group. Diagnose van Herpes simplex encefalitis: toepassing van polymerasekettingreactie op cerebrospinale vloeistof van patiënten met hersenbiopsie en correlatie met ziekte. J Infec Dis 1995; 171: 857-63.
46. Monteyne P., Laterre E. C., Sindic C. J. M. encefalitis bij immunocompetente patiënten als gevolg van herpes simplex virus type 1 of 2: bepaling door polymerasekettingreactie en detectie van intrathecale virusspecifieke oligoklonale antilichamen. Acta Neurol Belg 1997; 97: 233-9.
48. Wildemann B., Ehrhart K., Storch-Hagenlocher B., et al., Kwantificering van herpes simplex virus type 1 DNA in cellen van cerebrospinale vloeistof van patiënten met herpes simplex virus encefalitis. Neurologie 1997; 48: 1341-6.
49. Davies NW, Brown LJ, Gonde J, et al. Factoren die PCR-detectie van virussen in cerebrospinale vloeistof beïnvloeden bij patiënten met vermoedelijke CZS-infecties. J Neurol Neurosurg 2005; 76 (1): 82-7.
50. Hart G. syfilis testen in diagnostische en therapeutische besluitvorming. Ann Intern Med 1986; 104: 368-76.
51. Jaffe H. W., Larsen A. S., Peters M., et al. Testen voor treponemal antilichaam in CSF. Arch Intern Med 1978; 138: 252-5.,
57. De Luca A., Antinori A., Cingolani A., et al. Evaluatie van cerebrospinale vloeistof EBV-DNA en IL-10 als markers voor in vivo diagnose van AIDS-gerelateerd primair centraal zenuwstelsel lymfoom. British J Haematol 1995; 90: 844-9.
63. Shah N. T. cytologie van cerebrospinale vloeistof. Am J Med Technol 1982; 48: 829-31.
64. Watson C. W., Hajdu S. I. Cytology of primary neoplasma of the central nervous system. Acta Cytol 1977; 21: 40-7.
66. Kline T. S., Speigel I. J., Tinsley M. tumorcellen in de cerebrospinale vloeistof. Cancer 1962; 15: 679-84.
67. Van Oostenbrugge R. J.,, Twijnstra A. Presenting features and value of diagnostic procedures in leptomeningeal metastases. Neurologie 1999; 53: 382-5.
68. Bigner S. H., Johnston W. W. The cytopathology of cerebrospinal fluid II. Metastatic cancer, meningeal carcinimatosis and primary central nervous system neoplasma. Acta Cytol 1981; 25: 461-79.
69. Faller D. V., Mentzer S. J., Perrine S. P. inductie van het Epstein-Barr virus tymidine kinase gen met gelijktijdige nucleoside antivirale middelen als therapeutische strategie voor Epstein-Barr virus geassocieerde maligniteiten. Current Opin Oncol 2001; 13: 360-7.
71., Dillmann E., López-Karpovitch X., Alvarez-Hernández X., et al. Ferritine en kwaadaardige hematopathieën. I. ferritine in cerebrospinale vloeistof als een indicator van het centraal zenuwstelsel leukemische betrokkenheid. Rev Invest Clin 1982; 34: 95-8.
74. Hug A., Storch-Hagenlocher B., Haas J., et al. Single-cell PCR analyse van het immunoglobvuline zware keten CDR3 gebied voor de diagnose van leptomeningeale betrokkenheid van B-cel maligniteiten met behulp van standaard cerebrospinale vloeistof cytospines. J Neurol SC 2004;219:83-8.