klinische farmacologie
werkingsmechanisme
Raloxifene is een oestrogeenagonist/ – antagonist, vaak aangeduid als een selectieve oestrogeenreceptormodulator (SERM). De biologische effecten van raloxifene worden grotendeels gemedieerd door binding aan oestrogeenreceptoren.Deze binding resulteert in activering van oestrogene routes in sommige weefsels(agonisme) en blokkade van oestrogene routes in andere (antagonisme)., De agonistische of antagonistische werking van raloxifene hangt af van de mate waarin coactivatoren en corepressoren worden aangetrokken tot oestrogeenreceptor (ER) targetgene promotors.
Raloxifene lijkt te werken als een oestrogeenagonist in bone.It vermindert de botresorptie en bot turnover, verhoogt de botmineraaldichtheid(BMD) en vermindert de incidentie van fracturen. Preklinische gegevens tonen aan dat raloxifen een oestrogeenantagonist is in uteriene en borstweefsels. Deze resultaten komen overeen met bevindingen in klinische onderzoeken, die erop wijzen dat Evista geen oestrogeenachtige effecten heeft op de baarmoeder en borstweefsel.,
farmacodynamiek
afname van oestrogeenspiegels na ooforectomie of menopauze leidt tot toename van botresorptie en versneld botverlies. Boneis aanvankelijk snel verloren omdat de compenserende toename in botvorming onvoldoende is om resorptieve verliezen te compenseren. Naast het verlies van oestrogeen,kan deze onbalans tussen resorptie en vorming te wijten zijn aan leeftijd-gerelateerde impairment van osteoblasten of hun voorlopers. In sommige vrouwen, zullen deze veranderingen uiteindelijk leiden tot verminderde botmassa, osteoporose, en verhoogd risico voor fracturen, met name van de wervelkolom, heup, en pols., Vertebrale fracturen zijn de meest voorkomende vorm van osteoporotische fractuur bij postmenopauzale vrouwen.
in zowel de osteoporosebehandeling-als preventiestudies resulteerde EVISTA-therapie in consistente, statistisch significante suppressie van botresorptie en botvorming, zoals weerspiegeld door veranderingen in serum-en urinemarkers van bot turnover (bijv. botspecifieke alkalische fosfatase, osteocalcine en collageenafbraakproducten). De onderdrukking van botomslagmarkers was duidelijk na 3 maanden en hield aan gedurende de observatieperioden van 36 en 24 maanden.,
in een 31 weken durende, open-label, radiocalciumkinetiek-studie werden 33E postmenopauzale vrouwen gerandomiseerd naar behandeling met eenmaal daags EVISTA60 mg, cyclisch oestrogeen / progestine (0,625 mg geconjugeerde oestrogenen per dag met 5 mg medroxyprogesteronacetaat per dag gedurende de eerste 2 weken van elke maand ), of geen behandeling. Behandeling met EVISTA of hormoontherapie werd geassocieerd met verminderde botresorptie en een positieve verschuiving in de calciumbalans(respectievelijk -82 mg Ca/dag en +60 mg Ca/dag voor EVISTA en -162 mg Ca/dag en +91 mg Ca/dag voor hormoontherapie).,
Er waren kleine dalingen in serum totaal calcium, anorganisch fosfaat, totaal eiwit en albumine, die in het algemeen minder magnitude hadden dan dalingen waargenomen tijdens oestrogeen-of hormoontherapie. De hoeveelheid Plateletcount was ook licht gedaald en verschilde niet van oestrogeentherapie.
farmacokinetiek
de beschikbaarheid van raloxifene is geëvalueerd bij meer dan 3000 postmenopauzale vrouwen in geselecteerde klinische onderzoeken naar Raloxifene-osteoporosebehandeling en-preventie, met behulp van een populatiebenadering., De farmacokinetische gegevens werden ook verkregen in conventionele farmacologiestudies bij 292 postmenopauzale vrouwen. Raloxifene vertoont hoge binnen-persoonsvariabiliteit (ongeveer 30% variatiecoëfficiënt) van de meeste farmacokineticparameters. Tabel 3 geeft een samenvatting van de farmacokinetische parameters van raloxifene.
absorptie
Raloxifene wordt snel geabsorbeerd na orale toediening.Ongeveer 60% van een orale dosis wordt geabsorbeerd, maar presystemische glucuronideconjugatie is uitgebreid. De Absolute biologische beschikbaarheid van raloxifene is 2%., De tijd tot het bereiken van de gemiddelde maximale plasmaconcentratie en de biologische beschikbaarheid zijn functies van systemische interconversie en enterohepatische kringloop van raloxifene en zijn glucuronidemetabolieten.
toediening van raloxifene HCl met een gestandaardiseerde,vetrijke maaltijd verhoogt de absorptie van raloxifene (Cmax 28% en AUC 16%),maar leidt niet tot klinisch relevante veranderingen in systemische blootstelling. EVISTAcan moet worden toegediend zonder rekening te houden met maaltijden.,
distributie
na orale toediening van eenmalige doses variërend van 30 tot 150 mg Raloxifene HCl, is het schijnbare distributievolume 2348 L / kg en is niet dosisafhankelijk.
Raloxifeen en de monoglucuronideconjugaten worden in hoge mate(95%) gebonden aan plasma-eiwitten. Raloxifene bindt aan zowel albumine als A1-zuur glycoproteïne, maar niet aan sekssteroïdbindend globuline.
metabolisme
biotransformatie en dispositie van raloxifene bij mensen zijn bepaald na orale toediening van 14C-labeledraloxifen., Raloxifene ondergaat een uitgebreid first-pass metabolisme tot de glucuronideconjugaten: raloxifeen-4 ‘- glucuronide, raloxifeen-6-glucuronide en raloxifeen-6, 4’-diglucuronide. Er zijn geen andere metabolieten gedetecteerd, wat sterk bewijs levert dat raloxifeen niet wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450-routes. Niet-geconjugeerd raloxifene omvat minder dan 1% van het totale radioactief gelabelde materiaal in plasma. De terminale log-linearporties van de plasmaconcentratiecurven voor raloxifeen en de glucuroniden zijn over het algemeen parallel., Dit komt overeen met de interconversie van raloxifeen en de glucuronidemetabolieten.
na intraveneuze toediening is raloxifeen verdwenen met een snelheid die de hepatische bloedstroom benadert. De schijnbare orale klaring is44, 1 L/kg•uur.Raloxifene en zijn glucuronideconjugaten worden onderling geconverteerd door reversibele systemische metabolisatie en enterohepatische cycli, waardoor de plasma-eliminatiehalfwaardetijd wordt verlengd tot 27,7 uur na orale toediening.
resultaten van eenmalige orale doses raloxifene voorspellende farmacokinetiek van meerdere doses. Na chronische dosering varieert de klaring van 40 tot 60 L/kg•uur., Toenemende doses raloxifene HCl (variërend van 30 tot 150 mg) resulteren in iets minder dan een proportionele toename van de oppervlakte onder de plasma-tijdconcentratiecurve (AUC).
excretie
Raloxifeen wordt voornamelijk uitgescheiden in de feces en minder dan 0,2% wordt onveranderd uitgescheiden in de urine. Minder dan 6% van de raloxifeendosis is geëlimineerd in urine als glucuronideconjugaten.,
Tabel 3: Samenvatting van Raloxifene Farmacokineticparameters in de gezonde postmenopauzale vrouw
speciale populaties
Pediatrisch – de farmacokinetiek van raloxifene is niet geëvalueerd in een pediatrische populatie .
geriatrisch – er werden geen verschillen in de Raloxifene farmacokinetics gedetecteerd met betrekking tot leeftijd (spreiding 42 tot 84 jaar) .
geslacht-totale mate van blootstelling en oralclarantie, genormaliseerd voor mager lichaamsgewicht, verschillen niet significant tussen vrouwelijke en mannelijke vrijwilligers in de leeftijd.,
ras-farmacokinetische verschillen als gevolg van ras zijn onderzocht bij 1712 vrouwen, waaronder 97,5% Blank, 1,0% Aziatisch, 0,7% Latijns-Amerikaans en 0,5% zwart in de osteoporose behandelingsstudie en bij 1053 vrouwen, waaronder 93,5% Blank,4,3% Latijns-Amerikaans, 1,2% Aziatisch en 0,5% zwart in de osteoporose preventiestudies. Er waren geen waarneembare verschillen in de plasmaconcentraties van raloxifeen tussen deze groepen; de invloed van ras kan echter niet definitief worden vastgesteld.,
nierinsufficiëntie – in de osteoporose behandelings-en preventiestudies zijn raloxifeenconcentraties bij vrouwen met lichte renalimpairment vergelijkbaar met vrouwen met een normale creatinineklaring. Wanneer een enkelvoudige dosis van 120 mg raloxifene HCl werd toegediend aan 10 mannen met een nierfunctiestoornis en aan 10 gezonde mannen (CrCl > 80 mL/min), waren de plasmaconcentraties raloxifeneconcentratie 122% (AUC0-∞) hoger bij patiënten met een nierfunctiestoornis dan bij gezonde vrijwilligers. Raloxifene dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met matige of ernstige nierinsufficiëntie .,
leverfunctiestoornis-de dispositie van raloxifene werd vergeleken bij 9 patiënten met een lichte (Child-Pugh Klasse A) leverfunctiestoornis(totaal bilirubine variërend van 0,6 tot 2 mg/dL) tot 8 patiënten met een normale leverfunctiefunctie na een enkele dosis van 60 mg raloxifene HCl. De schijnbare klaring vanraloxifeen was met 56% verminderd en de halfwaardetijd van raloxifeen was niet veranderd bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis. Raloxifeenplasmaconcentraties waren ongeveer 150% hoger dan die bij gezonde vrijwilligers en correleerden met totale bilirubineconcentraties., De farmacokinetiek van raloxifene is niet onderzocht bij patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie. Raloxifen dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met leverfunctiestoornissen .
geneesmiddelinteracties
Cholestyramine – Cholestyramine, een anionenwisselingsesine, veroorzaakt een vermindering van 60% van de absorptie en enterohepatische kringloop vanraloxifen na een enkele dosis. Hoewel niet specifiek onderzocht, wordt verwacht dat andere anionenuitwisselende harsen een soortgelijk effect zullen hebben .
warfarine-in vitro had raloxifene geen interactie met de binding van warfarine., De gelijktijdige toediening van EVISTA enwarfarin, een coumarinederivaat, is beoordeeld in een onderzoek met eenmalige dosis. In deze studie had raloxifene geen effect op de farmacokinetiek van warfarine.Echter, een 10% afname van de protrombinetijd werd waargenomen in de single-dose studie. In het onderzoek naar osteoporosebehandeling waren er geen klinisch relevante effecten van gelijktijdige toediening van warfarine op de plasmaconcentraties van raloxifene .,
andere sterk eiwitgebonden geneesmiddelen-In het onderzoek naar de behandeling met theosteoporose waren er geen klinisch relevante effecten van gelijktijdige toediening van andere sterk eiwitgebonden geneesmiddelen (bijv. gemfibrozil) op de plasma-concentraties van raloxifeen. In vitro vertoonde raloxifeen geen interactie met de binding van fenytoïne, tamoxifen of warfarine (zie hierboven) .
Ampicilline-piekconcentraties van raloxifeen en de totale mate van absorptie zijn verminderd met respectievelijk 28% en 14% bij gelijktijdige toediening van ampicilline., Deze reducties zijn consistent met verminderde enterohepatische cycli geassocieerd met antibiotische reductie van enterische bacteriën. De systemische blootstelling en de eliminatiesnelheid van raloxifen werden echter niet beïnvloed. In het onderzoek naar de behandeling van osteoporose had gelijktijdige toediening van amoxicilline geen waarneembare verschillen in plasmaconcentratie van raloxifene .
antacida-gelijktijdige toediening van calciumcarbonaat of aluminium en magnesiumhydroxidebevattende antacida heeft geen invloed op de systemische blootstelling aan raloxifeen .,
corticosteroïden-de chronische toediening vanraloxifen bij postmenopauzale vrouwen heeft geen effect op de farmacokinetiek van methylprednisolon toegediend als een enkelvoudige orale dosis .
digoxine-Raloxifeen heeft geen effect op defarmacokinetiek van digoxine .
ciclosporine-gelijktijdige toediening van Evista met ciclosporine is niet onderzocht.
lipidenverlagende middelen-gelijktijdige toediening van EVISTA met lipidenverlagende middelen is niet onderzocht.,
Diertoxicologie en/of farmacologie
de effecten op het skelet van raloxifeenbehandeling werden onderzocht bij geovariectomiseerde ratten en apen. Bij ratten voorkwam raloxifeen verhoogde botresorptie en botverlies na ovariectomie. Er waren positieve effecten van raloxifene op botsterkte, maar de effecten varieerden met de tijd. Cynomolgusmonkeys werden gedurende 2 jaar behandeld met raloxifeen of geconjugeerde oestrogenen. Interms van botcycli, dit komt overeen met ongeveer 6 jaar bij de mens.,Raloxifeen en oestrogeen onderdrukten de bot turnover en verhoogden de BMD in de thelumbale wervelkolom en in het centrale cancelloze bot van het proximale tibia. In dit diermodel was er een positieve correlatie tussen vertebrale compressiebrekende kracht en BMD van de lumbale wervelkolom.
histologisch onderzoek van bot van ratten en monkeybehandeld met raloxifene toonde geen aanwijzingen voor geweven bot, beenmergfibrose, ofmineralisatiedefecten.,
deze resultaten komen overeen met gegevens uit humane studies over radiocalciumkinetiek en markers van botmetabolisme, en zijn consistent met de werking van EVISTA als een anti-resorptief middel tegen het skelet.
klinische Studies
behandeling van postmenopauzale osteoporose
Effect op Fractuurincidentie
de effecten van EVISTA op fractuurincidentie en BMD in postmenopauzale vrouwen met osteoporose werden na 3 jaar onderzocht in een groter gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dubbelblind multinationaal onderzoek naar osteoporosebehandeling (MORE)., Alle wervelfracturen werden radiografisch gediagnosticeerd;sommige van deze fracturen werden ook geassocieerd met symptomen (d.w.z., klinische fracturen). De onderzoekspopulatie bestond uit 7705 postmenopauzale vrouwen met osteoporose zoals gedefinieerd door: A) lage BMD (vertebrale of heup-BMD ten minste 2,5 standaarddeviaties onder de gemiddelde waarde voor gezonde jonge vrouwen) zonder baselinevertebrale fracturen of b) één of meer wervelfracturen bij aanvang. Vrouwen die deelnamen aan dit onderzoek hadden een mediane leeftijd van 67 jaar (spreiding 31-80) en een mediane tijd sinds de menopauze van 19 jaar.,
Effect op botmineraaldichtheid
EVISTA, 60 mg eenmaal daags toegediend, verhoogde spine en heup BMD met 2 tot 3%. EVISTA verlaagde de incidentie van de eerste wervelfractuur van 4,3% voor placebo tot 1,9% voor EVISTA (relatieve risicoreductie =55%) en daaropvolgende wervelfracturen van 20,2% voor placebo tot 14,1% forEVISTA (relatieve risicoreductie = 30%) (zie Tabel 4). Alle vrouwen in de studie ontvingen calcium (500 mg/dag) en vitamine D (400 tot 600 IE/dag). EVISTA verminderde de incidentie van wervelfracturen, ongeacht of patiënten al dan niet een wervelfractuur hadden bij deelname aan het onderzoek., De afname in incidentie van wervelfracturen was groter dan kon worden verklaard door een toename in BMD alleen.
Tabel 4: Effect van EVISTA op het risico op wervelfracturen
De gemiddelde procentuele verandering in BMD ten opzichte van baseline forEVISTA was statistisch significant groter dan voor placebo op elke skeletale plaats (zie Tabel 5).
Tabel 5: Evista – (60 mg eenmaal daags) gerelateerde verhogingen in BMD voor het Osteoporosebehandelingsonderzoek uitgedrukt als gemiddelde procentuele toename vs., Placebob,c
| Site | Time | ||
| 12 Months % | 24 Months % | 36 Months % | |
| Lumbar Spine | 2.0 | 2.6 | 2.6 |
| Femoral Neck | 1.3 | 1.9 | 2.1 |
| Ultradistal Radius | NDd | 2.2 | NDd |
| Distal Radius | NDd | 0.,9 | NDD |
| Totaallichaam | NDD | 1.1 | NDd |
| aNote: alle BMD-verhogingen waren significant(p < 0,001).bIntent-to-treat analyse; last observation carried forward. cAll patiënten kregen calcium en vitamine D. dND = niet gedaan (totale lichaam en radius BMD werden alleen gemeten na 24 maanden). |
|||
stopzetting van de studie was vereist wanneer er sprake was van buitensporig botverlies of meerdere incidentele wervelfracturen., Een dergelijke discontinuering kwam statistisch significant vaker voor in de placebogroep(3,7%) dan in de EVISTA-groep (1,1%).
Bothistologie
Botbiopten voor kwalitatieve en kwantitatieve histomorfometrie werden verkregen bij aanvang en na 2 jaar behandeling.Er waren 56 gepaarde biopten evalueerbaar voor alle indices. Bij patiënten die met EVISTA werden behandeld,waren er statistisch significante dalingen in het pertissue-volume van de botvormingssnelheid, consistent met een vermindering van de bot turnover., Normale bonequaliteit werd gehandhaafd; er was met name geen bewijs van osteomalacie, beenmergfibrose,cellulaire toxiciteit of geweven bot na 2 jaar behandeling.
Effect op Endometrium
endometriumdikte werd jaarlijks geëvalueerd in een subgroep van de onderzoekspopulatie (1781 patiënten) gedurende 3 jaar. De met Placebo behandelde vrouwen hadden een gemiddelde afname van de endometriumdikte van 0,27 mm ten opzichte van de uitgangswaarde gedurende 3 jaar,terwijl de met EVISTA behandelde vrouwen een gemiddelde toename van 0,06 mm hadden., Patiënten in het osteoporosebehandelingsonderzoek werden bij aanvang niet gescreend of uitgesloten voor reeds bestaande endometriale of uteriene ziekte. Deze studie was niet specifiek ontworpen om endometriumpoliepen op te sporen. Gedurende de 36 maanden van de studie werden klinisch of historisch goedaardige endometriumpoliepen gemeld bij 17 van de met placebo behandelde vrouwen in 1999, 37 van de met EVISTA behandelde vrouwen in 1948 en 31 van de met raloxifene HCl 120 mg/dag behandelde vrouwen. Er was geen verschil tussen met EVISTA en met placebo behandelde vrouwen in de incidentie van endometriumcarcinoom, vaginale bloedingen of vaginale afscheiding.,
Preventie Van Postmenopauzale Osteoporose
De effecten van EVISTA op de BMD bij postmenopauzale vrouwen wereexamined in drie gerandomiseerde, placebo-controlled, double-blind osteoporosisprevention studies: (1) een Noord-Amerikaanse proef ingeschreven 544 vrouwen; (2) aEuropean proef, 601 vrouwen; en (3) een internationale trial, 619 vrouwen die had undergonehysterectomy. In deze onderzoeken kregen alle vrouwen calciumsupplementen (400 tot 600 mg / dag). Vrouwen die deelnamen aan deze onderzoeken hadden een mediane leeftijd van 54 jaar eneen mediane tijd sinds de menopauze van 5 jaar (minder dan 1 jaar tot 15 jaar postmenopauze)., De meerderheid van de vrouwen was blank (93,5%). Vrouwen werden opgenomen als zij een BMD van de wervelkolom hadden tussen 2,5 standaarddeviaties onder en 2 standaarddeviaties boven de gemiddelde waarde voor gezonde jonge vrouwen. De gemiddelde Tscores (aantal standaardafwijkingen boven of onder het gemiddelde bij gezonde jonge vrouwen) voor de drie onderzoeken varieerden van -1,01 tot -0,74 voor BMD van de wervelkolom en omvatten vrouwen met zowel een normale als een lage BMD., EVISTA, 60 mg toegediend oncedaily, gaf een toename van de botmassa ten opzichte van calciumsuppletie alleen, zoals weerspiegeld door dual-energy x-ray absorptiometrische (DXA) metingen van heup,wervelkolom en totale lichaamsbmd.
Effect op botmineraaldichtheid
vergeleken met placebo waren de verhogingen in BMD voor elk van de drie onderzoeken statistisch significant na 12 maanden en werden gehandhaafd na 24 maanden (zie Tabel 6). De placebogroepen verloren ongeveer 1%van de BMD gedurende 24 maanden.,
Tabel 6: EVISTA- (60 mg eenmaal daags) gerelateerde verhogingen in de BMD voor de drie Osteoporosepreventiestudies uitgedrukt als gemiddelde procentuele toename vs.Placebob na 24 maanden SC
EVISTA verhoogde ook de BMD in vergelijking met placebo in het totale lichaam met 1,3% tot 2,0% en in Ward ‘ s Triangle (heup) met 3,1% tot 4,0%. De effecten van EVISTA op de BMD van de onderarm waren inconsistent tussen de onderzoeken. In onderzoek EU veroorzaakte Evistaprevent botverlies in de ultradistische radius, terwijl dit in onderzoek NA niet het geval was (zie Figuur 1).,
Figuur 1: Totale heup bot mineraal dichtheid meanpercentage verandering van baseline
Effect Op het Endometrium
In de placebo-gecontroleerde preventie van osteoporose proeven,dikte van het endometrium werd geëvalueerd om de 6 maanden (24 maanden) bytransvaginal echografie (TVU). In totaal werden 2978 TVU-metingen verzameld bij 831 vrouwen in alle dosisgroepen. Met Placebo behandelde vrouwen hadden een 0.,Gemiddelde toename van 04 mm ten opzichte van de uitgangswaarde in endometriumdikte gedurende 2 jaar, waarbij de met EVISTA behandelde vrouwen een gemiddelde toename van 0,09 mm hadden. Metingen van endometriumdikte bij met raloxifene behandelde vrouwen waren niet te onderscheiden van placebo.Er waren geen verschillen tussen de raloxifene-en placebogroepen met betrekking tot de incidentie van gemelde vaginale bloedingen.,
vermindering van het risico op invasieve borstkanker bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose
meer onderzoek
het effect van EVISTA op de incidentie van borstkankerwerd beoordeeld als secundair veiligheidseindpunt in een gerandomiseerd,placebogecontroleerd, dubbelblind, multinationaal onderzoek naar osteoporosebehandeling bij postmenopauzale vrouwen . Na 4 jaar verminderde EVISTA, 60 mg eenmaal daags toegediend, de incidentie van alle borstkanker met 62%,vergeleken met placebo (HR 0,38, 95% BI 0,22-0,67). EVISTA verminderde de incidentie van invasieve borstkanker met 71%, vergeleken met placebo (ARR 3.,1 per 1000 vrouwenjaren); dit was voornamelijk te wijten aan een vermindering van 80% van de incidentie vanpositieve invasieve borstkanker in de EVISTA-groep in vergelijking met placebo.Tabel 7 geeft de werkzaamheid en geselecteerde veiligheidsresultaten weer.
kernonderzoek
het effect van EVISTA op de incidentie van invasieve borstkankerpatiënten werd gedurende 4 extra jaren geëvalueerd in een follow-upstudie uitgevoerd bij asubset bij postmenopauzale vrouwen die oorspronkelijk deelnamen aan het onderzoek met meer osteoporosebehandeling. Vrouwen werden niet opnieuw gerandomiseerd; de toewijzing van de behandeling van de osteoporose behandeling studie werd overgedragen naar deze studie., EVISTA, 60 mg eenmaal daags toegediend, verminderde de incidentie van invasieve borstkanker met 56%, vergeleken met placebo (ARR 3,0 per 1000 vrouwenjaren); dit was primair te wijten aan een 63% afname van de incidentie van ER-positieve invasieve borstkankerin de EVISTA-groep in vergelijking met placebo. Er was geen afname in het aantal ER-negatieve borstkanker. In het onderzoek naar de behandeling van osteoporose en het vervolgonderzoek was er geen verschil in incidentie van niet-invasieve borstkanker tussen de EVISTA-en de placebogroep. Tabel 7 geeft de werkzaamheids-en geselecteerde veiligheidsresultaten weer.,
In een subset van postmenopauzale vrouwen volgen voor het up-to-8years van randomisatie in het MEER aan het eind van de KERN, EVISTA, 60 mg administeredonce dagelijks, verminderde de incidentie van invasieve borstkanker met 60% in womenassigned EVISTA (N=1355) vergeleken met placebo (N=1286) (HR-0.40; 95% CI 0.21,0.77; ARR 1,95 per 1000 vrouwen-jaar); dit was vooral te wijten aan een 65% reductionin de incidentie van ER-positieve invasieve borstkanker in de EVISTA groupcompared met placebo.
Tabel 7: EVISTA (60 mg eenmaal daags) vs., Placebo komt voor bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose
RUTH Trial
het effect van EVISTA op de incidentie van invasieve borstkanker werd beoordeeld in een gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dubbelblind,multinationaal onderzoek bij 10 101 postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico op coronaire voorvallen. Vrouwen in deze studie hadden een mediane leeftijd van 67,6 jaar (bereik 55-92) en werden gevolgd voor een mediaan van 5,6 jaar (bereik 0,01-7,1).Vierentachtig procent was blank, 9,8% van de vrouwen rapporteerde een eerste graads relativiteitmet een geschiedenis van borstkanker, en 41.,4% van de vrouwen had een 5 jaar voorspelde kans op invasieve borstkanker ≥ 1,66%, gebaseerd op het gemodificeerde Gail-model.
EVISTA, 60 mg eenmaal daags toegediend, verminderde de incidentie van invasieve borstkanker met 44% vergeleken met placebo ; dit was voornamelijk te wijten aan een 55% afname van oestrogeenreceptor (ER)-positieve invasieve borstkanker in de Evista-groep vergeleken met placebo (ARR 1,2 per 1000 vrouwenjaren). Er was geen vermindering bij er-negatieve invasieve borstkanker. Tabel 8 geeft de werkzaamheids-en geselecteerde veiligheidsresultaten weer.
Tabel 8: EVISTA (60 mg eenmaal daags) vs., Placebo komt voor bij postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico op ernstige coronaire voorvallen
het effect van EVISTA bij het verminderen van de incidentie van invasieve borstkanker was consistent bij vrouwen ouder dan of jonger dan 65 jaar of met een 5 jaar voorspelde risico op invasieve borstkanker, gebaseerd op het aangepaste Gailmodel, < 1,66%, of ≥ 1,66%.,
de Vermindering van het Risico Van Invasieve Borstkanker Bij Postmenopauzale Vrouwen met Hoog Risico Van Invasieve Borstkanker
– STERREN Proef
De effecten van EVISTA 60 mg/dag versus tamoxifen 20 mg/dag gedurende 5 jaar op het verminderen van de incidentie van invasieve borstkanker wereassessed in 19,747 postmenopauzale vrouwen in een gerandomiseerde, doubleblind trialconducted in Noord-Amerika door de National Chirurgische Adjuvante Borst en BowelProject en gesponsord door het National Cancer Institute. Vrouwen in deze studie hadden een gemiddelde leeftijd van 58,5 jaar (bereik 35-83), een gemiddeld 5 jaar voorspelde invasieve borstkanker risico van 4.,3% (spreiding 1,66-23,61%) en 9,1% had een voorgeschiedenis van globulair carcinoom in situ (LCIS). Meer dan 93% van de deelnemers was blank. Vanaf 31 December 2005 was de mediane follow-upduur 4,3 jaar (bereik 0, 07-6, 50 jaar).
EVISTA was niet superieur aan tamoxifen wat betreft het verminderen van het aantal invasieve borstkanker. De waargenomen incidentiepercentages van invasivebreastkanker waren EVISTA 4,4 en tamoxifen 4,3 per 1000 vrouwen per jaar. De resultaten van een non-inferioriteitsanalyse zijn consistent met EVISTA die potentieel tot 35% van het tamoxifen-effect op vermindering van invasieve borstkanker verliest., Het effect van elke behandeling op invasieve borstkanker was consistent wanneer vrouwen werden vergeleken op basisleeftijd, voorgeschiedenis van LCIS, voorgeschiedenis van atypischehyperplasie, 5 jaar voorspelde risico op borstkanker door het aangepaste Gail-model,of het aantal familieleden met een voorgeschiedenis van borstkanker. Minder niet-invasieve kanker trad op in de tamoxifen-groep in vergelijking met de EVISTA-groep.Tabel 9 geeft de werkzaamheid en geselecteerde veiligheidsresultaten weer.
Tabel 9: EVISTA (60 mg eenmaal daags) vs ., Tamoxifen (20 mg Eenmaal Daags) op de Uitkomsten bij Postmenopauzale Vrouwen met een Verhoogd Risico voor InvasiveBreast Kanker
Effecten Op Hart-en Vaatziekten
In een gerandomiseerde, placebo-controlled, double-blind,multinationale klinische trial (RUTH) van 10,101 postmenopauzale vrouwen withdocumented coronaire hart-en vaatziekten of een verhoogd risico voor coronaire gebeurtenissen, nocardiovascular voordeel werd aangetoond na behandeling met EVISTA 60 mg oncedaily voor een mediane follow-up van 5,6 jaar., Er werd geen significante toename of afname waargenomen voor coronaire gebeurtenissen (overlijden door coronaire oorzaken, niet-fataal myocardinfarct, of ziekenhuisopname voor een acuut coronair syndroom). Een verhoogd risico op overlijden als gevolg van een beroerte na behandeling met EVISTA werd waargenomen:59 (1,2%) met EVISTA behandelde vrouwen overleden als gevolg van een beroerte vergeleken met 39 (0,8%)met placebo behandelde vrouwen (2,2 versus 1,5 per 1000 vrouwenjaren; hazard ratio 1,49;95% betrouwbaarheidsinterval, 1,00-2,24; p=0,0499). De incidentie van beroerte verschilde niet significant tussen de behandelingsgroepen (249 met EVISTA versus224 met placebo ; hazard ratio 1.,10; 95% betrouwbaarheidsinterval 0,92-1,32; p = 0,30; 9,5 versus 8,6 per 1000 vrouwenjaren).