wat elke arts moet weten:

erytrocytose, ook bekend als secundaire polycythemie of secundaire erytrocytose om het te onderscheiden van de chronische myeloproliferatieve ziekte, polycythemie vera, is een toename van het aantal circulerende rode cellen boven het geslachtsspecifieke normale niveau.

erytrocytose kan relatief (pseudoeryrocytose) of absoluut zijn.,

relatieve erytrocytose treedt op wanneer er sprake is van samentrekking van het plasmavolume zonder enige verandering in het aantal circulerende erytrocyten; absolute erytrocytose vertegenwoordigt een toename van het aantal circulerende rode bloedcellen, ongeacht de grootte van het plasmavolume. Aangezien er geen eenvoudige klinische bepaling voor plasmavolume grootte is, kunnen de twee soorten erytrocytose, of gedefinieerd door een verhoging van het aantal rode bloedcellen, hematocriet of hemoglobinegehalte, niet van elkaar worden onderscheiden.,

Bovendien, omdat de rode bloedcellen te tellen, of hemoglobine hematocriet het meten van verschillende eigenschappen van de totale circulerende rode celmassa, kunnen ze niet congruent wijzen op de aanwezigheid van erythrocytose, en aangezien de grootte van de rode celmassa en plasma volume kan variëren onafhankelijk van elkaar, de metingen van het aantal rode bloedcellen, hematocriet of hemoglobine kan alleen suggereren dat de aanwezigheid van erythrocytose, maar niet het type of de omvang.,belangrijk is dat hoewel de geslachtsspecifieke normen voor het aantal rode bloedcellen, hematocriet of hemoglobine de afgelopen decennia zijn gedaald, vermoedelijk omdat het gebruik van tabak is afgenomen, deze veranderingen niet op grote schaal zijn opgenomen in klinische laboratoriumnormen. De huidige criteria voor erytrocytose onderschatten dus de prevalentie ervan.

een enkele verhoging van het aantal rode bloedcellen, hematocriet of hemoglobine, tenzij extreem (aantal rode bloedcellen hoger dan 6 x 106 / µL; hematocriet hoger dan 60%; hemoglobine hoger dan 18.,0gm%), is niet voldoende bewijs voor de aanwezigheid van een absolute erytrocytose, omdat plasma volume contractie kan dit ook doen. Daarom vereist de aanwezigheid van erytrocytose per definitie een aanhoudende verhoging van het aantal rode bloedcellen, hematocriet of hemoglobinegehalte. In dit verband, eerdere metingen van rode bloedcellen, hematocriet of hemoglobine zijn uiterst nuttig bij het beoordelen van niet alleen de persistentie, maar de duur van de erythrocytose.,

zodra de aanwezigheid van erytrocytose is vastgesteld, moet voor zowel diagnostische als therapeutische doeleinden een onderscheid worden gemaakt tussen relatief en absoluut, en dit kan alleen worden gedaan door een directe meting van zowel de massa van de rode bloedcellen als het plasmavolume.,

welke kenmerken van de presentatie zullen mij leiden naar mogelijke oorzaken en volgende behandelingsstappen:

de symptomen en tekenen geassocieerd met erytrocytose weerspiegelen gedeeltelijk de oorzaak ervan en zijn gedeeltelijk een gevolg van de verhoogde bloedviscositeit geassocieerd met de toename van de rode bloedcelmassa of afname van het plasmavolume. Als het begin van erytrocytose geleidelijk is of niet ernstig is, kunnen er geen symptomen zijn.

de meest voorkomende symptomen zijn hoofdpijn, wazig zien, tinnitus, duizeligheid, vertigo, scotomata, anorexia, zwakte en verminderde mentale scherpte., Hoest of dyspneu wijzen op een respiratoire of cardiale oorzaak; slapeloosheid, snurken en slaperigheid overdag suggereren slaapapneu. Paresthesieën, pijn in de ledematen, epigastrische angst of abdominale volheid en aquagene pruritus gaan vaak gepaard met polycythemia vera. Cyanose of clubbing suggereren hypoxie als gevolg van cardiale of pulmonale rechts naar links shunts als een oorzaak voor de erytrocytose; splenomegaly suggereert polycythemia vera hoewel een linker bovenste kwadrant massa kan worden veroorzaakt door een hypernephroma.,

hypertensie komt voor bij alle vormen van erytrocytose als de expansie van de rode celmassa extreem is, maar ook kan wijzen op een renale oorzaak. Facial, conjunctival en slijmvliezen overvloed, en palmair erytheem zijn andere niet-specifieke gevolgen van erytrocytose. Spider angiomata suggereren dat de erythrocytose te wijten is aan het hepatopulmonale syndroom.,

als de erytrocytose extreem is, kan een cerebrovasculair accident, myocardinfarct of veneuze trombo-embolie zich manifesteren; met name intra-abdominale veneuze trombose is een manifestatie van polycythemie vera bij vrouwen.

welke laboratoriumonderzoeken moet u bestellen om de diagnose te helpen Stellen en hoe moet u de resultaten interpreteren?,

zodra een aanhoudende verhoging van het aantal rode bloedcellen, hematocriet of hemoglobinegehalte is vastgesteld, is de volgende stap om te bepalen of de erytrocytose relatief is en te wijten is aan samentrekking van het plasmavolume, of absoluut.

Acute oorzaken van samentrekking van het plasmavolume, zoals diarree, braken, diuretica, diaforese, hypodipsie, ethanolmisbruik of een capillaireleksyndroom zijn meestal klinisch duidelijk. Echter, chronische oorzaken zoals hypertensie, tabaksgebruik, slaapapneu of androgeentherapie worden vaak niet overwogen., Bovendien sluit noch een normale serum erytropoëtine-spiegel, noch een normale arteriële zuurstofverzadiging de aanwezigheid van absolute erytrocytose uit.een ander obstakel voor de differentiële diagnose van erytrocytose was de veronderstelling dat dit zou moeten beginnen met uitsluiting van polycythemia vera, terwijl in feite, in tegenstelling tot elke andere oorzaak van absolute erytrocytose, polycythemia vera niet alleen een intrinsieke beenmergaandoening is, maar ook meestal veranderingen in de productie van witte bloedcellen en bloedplaatjes met zich meebrengt., Ten slotte is het onderscheid tussen relatieve en absolute erytrocytose onlangs nog ingewikkelder geworden door de afname van het aantal laboratoria voor Nucleaire Geneeskunde die deze essentiële metingen aanbieden.

in sommige gevallen is de meting van het plasmavolume of de massa van de rode bloedcellen alleen gebruikt met extrapolatie van de andere waarde; deze benaderingen bleken onnauwkeurig te zijn omdat het plasmavolume en de massa van de rode bloedcellen onafhankelijk van elkaar kunnen variëren., In het geval dat een meting van de rode bloedcelmassa en het plasmavolume niet kan worden verkregen, is diagnostische flebotomie een eenvoudig hulpmiddel.

een absolute verhoging van de massa van de rode bloedcellen wordt gedefinieerd als aanwezig wanneer de massa van de rode bloedcellen groter is dan 125% van de normale waarde. Dus, een absolute erytrocytose impliceert een toename van de rode bloedcelmassa van ten minste 600ml bij een 80 kg man. Daarom moet een enkele flebotomie na equilibratie het hematocriet met ten minste 10% verminderen. Als de afname in hematocriet gelijk is aan of kleiner is dan dit, is absolute erytrocytose aanwezig., Als het hematocriet echter onder de uitgangswaarde van de patiënt daalt, is geen absolute erytrocytose aanwezig.

welke omstandigheden kunnen ten grondslag liggen aan erytrocytose:

erytrocytose kan worden veroorzaakt door het volgende:

  • chronische hypoxie

– hetzij als gevolg van de lage zuurstofspanning in de omgeving die optreedt op grote hoogte, verminderde ventilatie als gevolg van neurologische ziekte of anatomische longziekte.,

  • onvermogen van hemoglobine om zijn zuurstof op passende wijze vrij te geven in omgevingsweefsel pO2

  • rechts naar links cardiale en vasculaire rangeerfunctie

– inclusief het hepatopulmonaal syndroom geassocieerd met leverziekte.,

  • slaapapneu

  • een Verminderde zuurstof vervoer met koolmonoxide vergiftiging

  • Ongepast erytropoëtine productie

– Zoals kan voorkomen bij familiaire VHL mutaties (Chuvash polycytemie) of kobalt vergiftiging, tumoren, met name die in verband met het von Hippel-Lindau syndroom (cerebellaire, nier, lever, bijnieren en de feochromocytoom) evenals meningeoom en baarmoeder fibromyoma.,

  • Renale arterie stenose, renale cysten, focal scleroserende, of membraneuze glomerulonefritis en na nier-transplantatie

  • Familiaire mutaties in de erytropoëtine receptor of 2,3-bisphosphoglycerate (2,3-BPG)

  • Bepaalde geneesmiddelen zoals testosteron en zijn soortgenoten en de recombinant erythropoietins

Het type van erythrocytose bepaalt het diagnostisch proces., Voor relatieve erytrocytose is de diagnose voornamelijk gebaseerd op een zorgvuldige geschiedenis met betrekking tot diureticum, tabak of androgeen gebruik, slaapapneu en de mogelijkheid van een feochromocytoom, en voor de laatste, een 24-uurs urine voor gefractioneerde catecholamines en metanefrines is de diagnostische test van keuze.

voor absolute erytrocytose is directe meting van de arteriële oxygenatieverzadiging de volgende stap. Een waarde van meer dan 93% sluit een hypoxische oorzaak met uitzondering van hoge zuurstofaffiniteit hemoglobinen en koolmonoxideintoxicatie uit., Als dit laatste wordt vermoed, vanwege de korte halfwaardetijd van carboxyhemoglobine, kan de meting ervan misleidend zijn als deze op afstand wordt uitgevoerd met betrekking tot de tijd van blootstelling.

als de arteriële zuurstofsaturatie groter is dan 93%, zijn JAK2 V617F en JAK2 Exon 12-tests aangewezen, aangezien een positieve test voor een van beide impliceert dat autonome merg-erytropoëse de oorzaak is van de erytrocytose., Het is belangrijk in dit verband, om te benadrukken dat een positieve test is geen bewijs dat de patiënt polycythemia vera, omdat het goed gedocumenteerd dat deze mutaties kunnen worden geassocieerd met erytrocytose alleen, zonder ooit evolueren naar polycythemia vera.,

bovendien is een beenmergonderzoek in dit geval niet van diagnostische hulp en kan het niet worden aanbevolen, ondanks de aanbevelingen van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), omdat deze aanbevelingen nooit prospectief zijn gevalideerd, terwijl ook goed is vastgesteld dat er geen beenmergafwijkingen zijn die specifiek zijn voor polycythemie vera.,

een serum-erytropoëtine-test is alleen nuttig indien verhoogd, aangezien dit polycythemie vera als oorzaak voor erytrocytose uitsluit; een normaal erytropoëtine-niveau sluit hypoxie of polycythemie vera als oorzaak voor erytrocytose niet uit. Als de JAK2-mutatiebepalingen negatief zijn, is polcythemia vera onwaarschijnlijk en moet rekening worden gehouden met nierlaesies, vaste tumoren, hemoglobine met hoge affiniteit en mutaties in de erytropoëtinereceptor of de genen die betrokken zijn bij de productie van erytropoëtine, waaronder VHL en HIF.,

De P50 is de beste test voor een hoge zuurstof affiniteit hemoglobine, omdat veel van de betrokken mutaties vanwege hun locatie niet van invloed zijn op hemoglobine elektroforetisch gedrag; een lage P50 is diagnostisch voor een hoge zuurstof affiniteit hemoglobine.

renale echografie en een urineonderzoek zijn goede screeningtests voor renale laesies geassocieerd met erytrocytose.,

Wanneer moet u agressievere tests ondergaan:

zoals hierboven aangegeven, is de laboratoriumbeoordeling van vermoede erytrocytose gebaseerd op slechts een minimum aan laboratoriumtests, naast zorgvuldige anamnese om de meeste oorzaken ervan aan het licht te brengen. Invasieve testen is bijna nooit nodig, tenzij een tumor wordt vermoed. Zeker, in tegenstelling tot de voorschriften van de WHO, is een beenmergonderzoek nooit aangewezen, omdat deze test geen onderscheid kan maken tussen een vorm van erytrocytose en een andere of Van polycythemia vera.

welke beeldvormingsstudies (indien van toepassing) zullen nuttig zijn?,

beeldvormingsstudies, meestal computertomografie van het hoofd, de borst en de buik of pulmonale angiografie, zijn alleen nodig als er een indicatie is dat de erytrocytose wordt veroorzaakt door een tumor of een rechts-links vasculaire shunt.

welke therapieën moet u onmiddellijk starten en onder welke omstandigheden – zelfs als de oorzaak niet geïdentificeerd is?

de behandeling van secundaire erytrocytose hangt gedeeltelijk af van de oorzaak en gedeeltelijk van de vraag of de erytrocytose symptomen veroorzaakt als gevolg van een verhoogde bloedviscositeit. In dit opzicht varieert de behoefte aan flebotomie., Bijvoorbeeld, veel patiënten met levenslange erytrocytose als gevolg van een hoge zuurstof affiniteit hemoglobine zal asymptomatisch vanwege de milde mate van erytrocytose, maar een paar niet.

patiënten met cyanotische congenitale hartziekte of chronische obstructieve longziekte kunnen baat hebben bij een beperkte flebotomie, maar dit moet op individuele basis worden beoordeeld. Voor andere oorzaken, met verwijdering van de stimulus voor erytrocytose, zoals tabak of androgeengebruik, slaapapneu, nierarteriestenose of tumorresectie, zal de behoefte aan flebotomie beperkt zijn., Tegelijkertijd kan de aanwezigheid van comorbiditeiten zoals hypertensie of hartfalen een agressievere flebotomie aanpak dicteren totdat de onderliggende oorzaak is gecorrigeerd.

bij sommige patiënten, zoals patiënten met polycythemie vera of met een niet-correctiebare vorm van erytrocytose, zal flebotomie chronisch moeten zijn, met als doel voldoende ijzerdeficiëntie op te wekken en te handhaven om significante verhoging van de rode bloedcelmassa te voorkomen. In dit verband moet worden benadrukt dat bij de volwassene ijzertekort bij afwezigheid van bloedarmoede de aërobe prestaties niet aantast.,

de behandeling van een samentrekking van het plasmavolume die een pseudoerythrocytose veroorzaakt, is dezelfde als voor een absolute erytrocytose, aangezien deze dezelfde afwijking, verhoogde bloedviscositeit, gemeen hebben. Flebotomie resulteert in een snelle uitbreiding van het plasmavolume, het verlichten van de symptomen geassocieerd met het gecontracteerde plasmavolume en, zoals in het geval van uncorrectable erytrocytose, periodieke flebotomie therapie kan ook nodig zijn in deze situatie ook.

welke andere therapieën zijn nuttig voor het verminderen van complicaties?,

Er moet worden erkend dat chronische hypoxemie kan leiden tot systemische en pulmonale hypertensie, verminderde nierfunctie, proteïnurie en hyperurikemie, ongeacht de oorzaak. Daarom moet correctie van hypoxie een belangrijke zorg zijn in die situaties waarin het de oorzaak is van de erytrocytose. Flebotomie helpt hierbij, omdat het hypertensie verlicht, de cardiale, pulmonale en cerebrale hemodynamica en nierfunctie verbetert door het plasmavolume uit te breiden en de bloedviscositeit te verminderen. Het verbetert ook hemostase.,

levertransplantatie is de enige remedie tegen het hepatopulmonaal syndroom. Angiotensine-converting-enzyme (ACE) – remmers en angiotensine II-receptorantagonisten zijn nuttig voor het corrigeren van erytrocytose na niertransplantatie. Patiënten met familiaire erytrocytose kunnen zelden buitengewoon pijnlijke splenomegalie ontwikkelen als gevolg van extramedullaire hematopoiese waarvoor splenectomie nodig kan zijn.

wat moet u de patiënt en de familie vertellen over de prognose?,

Met uitzondering van tumorgeassocieerde erytrocytose, waarvoor de prognose afhankelijk is van het tumortype, en structurele aandoeningen van het hart, longen, lever en nieren, is de prognose voor patiënten met erytrocytose goed, mits ervoor wordt gezorgd dat de viscositeit van het bloed onder controle wordt gehouden door flebotomie, aangezien hierdoor het risico op trombo-embolische aandoeningen wordt geëlimineerd. Zoals hierboven vermeld, kan in zeldzame gevallen extramedullaire hematopoiese splenectomie noodzakelijk zijn, maar verder doen de meeste patiënten het goed.

“wat als” scenario ‘ s.,

het gebruik van chemotherapie om erytropoëse onder controle te houden wanneer een secundaire vorm van erythrocytose werd verward met polycythemie vera, heeft geleid tot de ontwikkeling van acute leukemie. Aangezien chemotherapie een inefficiënte en langzame methode is voor het beheersen van erytrocytose in polycythemia vera, terwijl JAK2 V617F of JAK2 exon 12-geassocieerde erytrocytose nooit kan evolueren naar polycythemia vera, kan het gebruik van hydroxyurea of een ander chemotherapeutisch middel in een erytrocytosepatiënt in plaats van flebotomie niet worden goedgekeurd., Het is een mythe dat flebotomie het beenmerg stimuleert in polycythemia vera, omdat de beenmergfunctie bij deze ziekte autonoom is en onafhankelijk van fysiologische stimuli.

Pathofysiologie

erytropoëse is streng gereguleerd omdat de productie van rode bloedcellen een exponentieel proces is, dat ongecontroleerd een gevaarlijke toename van de bloedviscositeit kan veroorzaken., Erytropoëse wordt gereguleerd door het hormoon erytropoëtine, dat als mitogeen fungeert om slapende onrijpe erytroïde voorlopers in de celcyclus te activeren en een haalbaarheidsfactor om deze voorlopers in stand te houden wanneer ze zich ontwikkelen tot rijpe erytrocyten.

hypoxie is de enige fysiologische stimulus voor de productie van erythropoëtine, die gereguleerd wordt op het niveau van de gentranscriptie door de transcriptiefactoren HIF-1? en HIF-2?. Werken ze samen met HIF-1? om het erytropoëtine-gen en een verscheidenheid aan andere genen die nuttig zijn voor hypoxische weefsels te activeren. HIF-1? is constitutief geproduceerd terwijl HIF-1? en HIF-2?, snel worden gemetaboliseerd door prolylhydroxylering en ubiquitinatie als de weefseloxygenatie voldoende is. Wanneer er weefselhypoxie is, kunnen de proteã nen van HIF niet op proline worden gehydroxyleerd en met HIF-1 binden? om erythropoëtinetranscriptie te stimuleren.

erytropoëtine wordt voornamelijk geproduceerd in de nieren, maar in geringe mate in de lever en werkt op erytroïde voorlopercellen in het beenmerg. Wanneer weefselhypoxie wordt gecorrigeerd, neemt het HIF-1-eiwitkatabolisme toe, wordt de productie van erytropoëtine verminderd en daalt de plasma-erytropoëtine-spiegel tot de constante uitgangswaarde., Erytrocytose kan daarom, met uitzondering van polycythemie vera, waar de erytroïde voorlopercellen geen erythropoëtine nodig hebben, veroorzaakt worden door afwijkingen overal in de erythropoëtine regulatorische weg, van stoornissen die de toegang van zuurstof tot het bloed verhinderen, tot mutaties in de belangrijkste eiwitten die betrokken zijn bij de productie van erythropoëtine of in de reactie op het hormoon.

een essentieel kenmerk van de inductie van erytrocytose is de poging van het lichaam om het totale bloedvolume constant te houden., Dus, als het aantal rode cellen toeneemt, wordt het plasmavolume verminderd, wat uiteindelijk tot een verhoging van perifere vasculaire weerstand leidt. Dit in tegenstelling tot de autonome erytropoëse geassocieerd met polycythemie vera, waarbij erythropoëtine niet betrokken is en het plasmavolume uitdijt naarmate de rode bloedcelmassa toeneemt, wat resulteert in een vermindering van de perifere vasculaire weerstand en een grotere initiële tolerantie voor de erythrocytose.,

als uitvloeisel van de uitbreiding van het plasmavolume zal de omvang van de erytrocytose gemaskeerd worden, daarom is directe bepaling van de rode bloedcelmassa en het plasmavolume noodzakelijk om de aanwezigheid van erytrocytose te documenteren wanneer polycythemie vera een diagnostische overweging is, een concept dat de WHO niet begrijpt., Omgekeerd, aangezien veel van de oorzaken van secundaire erytrocytose ook het plasmavolume kunnen contracteren, naast het stimuleren van de productie van erytropoëtine, is directe bepaling van de rode bloedcelmassa en het plasmavolume gewoonlijk noodzakelijk om de aanwezigheid van erytrocytose ook in deze situatie te documenteren.,

de erytropoëtine spiegel is geen gevoelige indicator van de aanwezigheid van hypoxische erytrocytose tenzij de hypoxie extreem is, niet alleen vanwege het brede normale bereik (4-24 ME/mL), maar omdat erythropoëtine gemetaboliseerd wordt door de doelcellen in het beenmerg, de erytroïde voorlopercellen. Naarmate de erytroïde voorlopercelpool van het beenmerg expandeert, wordt erythropoëtine in het plasma gewoonlijk gereguleerd tot de normale waarden.

welke andere klinische manifestaties kunnen mij helpen bij de diagnose van erytrocytose?

N / A

welke andere aanvullende laboratoriumonderzoeken kunnen worden besteld?,

N / A

Wat is het bewijs?

Pearson, TC, Guthrie, DL, Simpson, J. “Interpretation of measured red cell mass and plasma volume in adults: Expert Panel on radionucliden of the International Council for Standardization in Haematology”. Br J Haematol.. vol. 89. 1995. pp. 748-756.

Cazzola, m, Guarnone, R, Cerani, P. “rode bloedcel precursor massa als een onafhankelijke determinant van serum erytropoëtine niveau”. Bloed.. vol. 91. 1998. PP. 2139-2145.

Besa, EC, Gorshein, D, Gardner, FH. “Androgenen en menselijk bloed volume veranderingen., Vergelijking in normale en verschillende bloedarmoede toestanden”. Arch Stagiair Med.. vol. 133. 1974. PP. 418-425.

Shalhoub, RJ, Rajan, u, Kim, VV. “Erytrocytose bij patiënten op lange termijn hemodialyse”. Ann Stagiair Med.. vol. 97. 1982. pp. 686-690.

Rector, WG, Fortuin, NJ, Conley, CL. “Non-hematologic effects of chronic iron deficiëntie. Een studie van patiënten met polycythemie vera uitsluitend behandeld met venesecties”. Geneeskunde (Baltimore).. vol. 61. 1982. PP. 382-389.