Jacob Kingsley, 12, bezoekt een bakkerij die verboden terrein was voordat hij begon met orale immunotherapie voor een pinda-allergie.,
MADDIE MCGARVEY
Jacob Kingsley was 9 jaar oud toen hij het GIF kreeg dat hij had gemeden voordat hij kon lopen en hem werd verteld het als medicijn in te slikken. Gehoorzaam slikte hij een paar microgram pindabloem—minder dan 1/1000 van een pinda—verdund in druivenkool-Aid. Zijn moeder en een verpleegster zweefden, klaar om hem te injecteren met epinefrine als een jeukende keel en piepende ademhaling toesloeg.,Jacob ‘ s moeder, Jennifer Kingsley, had hem 2 uur van hun huis in Columbus naar het kantoor van deze dokter in Cincinnati, Ohio gebracht, voor de eerste van tientallen sessies van pinda-immunotherapie. Jacob geleidelijk toenemende doses pinda ‘ s geven, hoopte ze, zou zijn immuunsysteem ongevoelig maken.het is een strategie die Kingsley niet had gevolgd tot ze haar breekpunt bereikte. Een jaar eerder had Jacob een handvol popcorn ingeslikt die, zonder dat hij het wist, doorspekt was met pindaproduct. Hij leed aan een bijzonder angstaanjagende reactie: twee aanvallen van intense symptomen ongeveer 6 uur na elkaar., Het incident markeerde zijn tweede pinda-gerelateerde reis naar de eerste hulp, en Kingsley was doodsbang dat de volgende ontmoeting fataal kon zijn. “Ik heb besloten dat ik zo niet kan leven”, zegt ze. “Ik was wanhopig.toen Jacob de urenslong afspraak in Cincinnati doormaakte, videospelletjes speelde en steeds hogere doses Kool-Aid met pinda ‘ s slikte, sloot hij zich aan bij legioenen kinderen die het volgende hoofdstuk over voedselallergie schreven. Vandaag de dag hebben meer dan 3000 mensen wereldwijd, de meeste van hen kinderen, pinda-immunotherapie ondergaan, met het doel hen te beschermen als ze per ongeluk het voedsel tegenkomen., Andere kinderen proberen immunotherapie voor allergieën voor melk, eieren en noten. Sommigen, zoals Jacob, krijgen behandeling in de kantoren van allergisten, waar artsen informeel protocollen delen en in gepubliceerde papers. Andere kinderen hebben zich ingeschreven voor klinische proeven, waaronder die van twee bedrijven die racen om een capsule of huidpleister op basis van pinda ‘ s te introduceren. Beide zijn van plan om dit jaar goedkeuring aan te vragen bij de Food and Drug Administration (FDA). De zegen van het Agentschap zou de geloofwaardigheid en het bereik van immunotherapie drastisch verhogen.,
in een gebied dat patiënten al tientallen jaren niets meer te bieden heeft dan vermijding, markeert immunotherapie een seismische verschuiving. Als het dichter bij de mainstream, “er zijn gemengde gevoelens, met een hele reeks van enthousiasme,” zegt Corinne Keet, een pediatrische allergoloog-immunoloog bij Johns Hopkins Medicine in Baltimore, Maryland. De angst dat het schade zou kunnen veroorzaken vermengt zich met euforie dat kinderen die een beperkt leven leiden, kunnen worden vrijgelaten. Artsen die immunotherapie aanbieden beschrijven gezinnen die voor het eerst in Chinese restaurants eten en thuisgeschoold kinderen die zich bij hun leeftijdsgenoten voegen.,
zoals veel medische PRIMEURS, is de therapie niet perfect. “Dit is Versie 1.0”, zegt Brian Vickery, een pediatrische Allergoloog-Immunoloog aan de Emory University in Atlanta. Hij heeft peanut immunotherapy trials uitgevoerd en werkte 2 jaar bij Aimmune Therapeutics, met het hoofdkantoor in Brisbane, Californië, een van de bedrijven waarvan de producten de goedkeuring naderen. De artsen klagen over de rigors van mondelinge immunotherapie-de behandeling moet voor onbepaalde tijd—en zijn risico ‘ s blijven, die dezelfde allergische reacties omvatten die het beoogt te verhinderen., Vorig jaar in Japan, een kind leed hersenschade tijdens een proef van immunotherapie voor melk allergieën.
ondertussen navigeren artsen aan de frontlinies door wazige wetenschap. Niemand weet precies hoe immunotherapie werkt of wie het meest waarschijnlijk wordt geholpen of gekwetst door het. “Voor mij,” zegt Keet, ” is het echt niet duidelijk voor een gemiddeld kind met pinda-allergie of het zin heeft om orale immunotherapie te doen of niet.”
zoals velen die voedselallergieën bestuderen, werd Keet verleid door hun mysterie. Diermodellen zijn slecht., De intensiteit van allergische reacties varieert onvoorspelbaar, zelfs in dezelfde persoon in de tijd. Waarom een kind een allergie ontgroeit en een ander niet is onbekend.”This was something we didn’ t cover much in medical school “in the 1990s, says Matthew Greenhawt, a pediatric allergist-immunologist at Children’ s Hospital Colorado in Denver. Greenhawts carrière volgt met een toename van voedselallergieën, en deze dagen, kan hij nauwelijks bijhouden met de stroom van getroffen kinderen die zijn ziekenhuis bezoeken., Vandaag de dag is tussen de 1% en 2% van de mensen in de Verenigde Staten, het Verenigd Koninkrijk en een aantal andere landen allergisch voor pinda ‘ s—een percentage dat ongeveer verdrievoudigd is sinds het midden van de jaren 1990. Wat de toename veroorzaakt is niet goed begrepen.
ondanks de toename van het aantal gevallen blijven sterfgevallen als gevolg van voedselallergieën zeldzaam. Precieze cijfers zijn moeilijk te verkrijgen, en schattingen variëren van minder dan 10 tot meer dan 150 per jaar in de Verenigde Staten., Maar hoewel een getroffen kind meer kans om te worden getroffen door de bliksem dan om te sterven aan een voedselallergie, kan het risico altijd aanwezig voelen. Ouders weten nooit wanneer hun kinderen zullen gebeuren op boos voedsel en hoe ze zullen worden beïnvloed als ze dat doen. “We leven in een complexe wereld—mensen verplaatsen voedsel overal,” zegt David Bunning, een zakenman wiens twee zonen, nu volwassenen, meerdere voedselallergieën hebben. “De impact op kinderen in termen van hun vertrouwen om hun omgeving te verkennen kan extreem zijn.”Bunning’ s familie heeft bijna nooit gereisd of gegeten., In het huis van hun grootouders, de jongens waren meestal beperkt tot een kamer waar eten was niet toegestaan.Bunning is nu voorzitter van de Raad van bestuur van Food Allergy Research & Education (FARE), een advocacy group in McLean, Virginia. Families zoals de zijne, en de artsen die voor hun kinderen zorgden, begonnen ongeveer tien jaar geleden te agiteren voor nieuwe behandelingen. Immunotherapie was de voor de hand liggende kandidaat: injecties die het immuunsysteem ongevoelig maken voor stuifmeel, gras, huidschilfers van huisdieren, en bijengif zijn al tientallen jaren.,
of het nu gaat om een allergie voor katten of pistachenoten, immunotherapie is bedoeld om de cellen te verstoren die uit de hand lopen wanneer ze worden geconfronteerd met een allergeen. Wanneer een kind dat allergisch is voor een voedsel eet, voedseleiwitten kruisen van het spijsverteringskanaal in de bloedbaan. Een antilichaam genaamd immunoglobuline E (IgE), dat gebonden is aan witte bloedcellen genaamd mestcellen in weefsels, herkent de boosdoeners. IgE activeert de mestcellen, die histamine en andere chemicaliën vrijgeven. In de huid, die reactie kan leiden tot netelroos; in de luchtwegen, piepende ademhaling; en in de darm, braken., De ernstigste symptomen, zoals een gezwollen keel of een reactie door het lichaam, merken anaphylaxis, dat is wat families het meest vrezen. Allergie schoten bot productie van IgE, voor een deel, onderzoekers geloven, door het stimuleren van niveaus van bepaalde T cellen die een cascade van immuunveranderingen veroorzaken.
korte tests decennia geleden toonden aan dat injecties voor voedselallergieën niet veilig waren. Rond het midden van de jaren 2000 begonnen wetenschappers kinderen het allergeen te voeden. Een keerpunt kwam in 2005, toen de National Institutes of Health een consortium vormden voor klinische proeven met voedselallergie., Een tweede was in 2011, toen advocates sponsorde een symposium aan Harvard Medical School in Boston om doelen en strategie te standaardiseren voor de baanbrekende immunotherapie inspanningen. Er waren ongeveer 60 mensen aanwezig. “De patiënten waren heel duidelijk”, zegt Carla McGuire Davis, een pediatrische allergoloog-immunoloog in het Texas Children ‘ s Hospital in Houston. Ze gaven niet om het eten van een boterham met pindakaas; ze wilden bescherming als ze er per ongeluk een tegenkwamen. Trialisten stelden hun einddosis op een paar pinda ‘ s en presten door.,de resultaten van vroege klinische studies waren veelbelovend, zegt Hugh Sampson, een pediatrische Allergoloog-Immunoloog aan de Icahn School Of Medicine in Mount Sinai in New York, die al vele jaren immunotherapie bij voedselallergieën bestudeert. Na 6 tot 12 maanden behandeling, zegt hij, kon ongeveer 70% tot 80% van de patiënten omgaan met hogere doses van het voedsel dan voorheen. Laboratoriumgegevens waren ook bemoedigend: inname van allergenen in de loop van de tijd lijkt mestcellen minder reactief te maken, waardoor de afgifte van schadelijke chemicaliën wordt geremd., De therapie produceert ook andere immunoglobulinen: IgG4, die verder mastcelactiviteit remt, en IgA, die helpt voedselallergenen te houden van het ontsnappen van de darm.de conferentie van 2011 inspireerde de oprichting van het bedrijf nu genaamd Aimmune, gevoed door meer dan $3,5 miljoen van FARE. Een tweede bedrijf, DBV Technologies, gevestigd in Montrouge, Frankrijk, en New York City, breidde een paar jaar later uit. Aimmune begon een oraal product te ontwikkelen, in wezen een capsule poeder afgeleid van pindameel met eiwitten die op consistente niveaus werden gehouden., In februari kondigde het bedrijf in een persbericht de resultaten aan van een fase III-onderzoek waarbij 496 kinderen en tieners betrokken waren, met een regime dat elke 2 weken werd verhoogd tot 11 dosisniveaus. Onder de 372 mensen in de behandelingsgroep viel ongeveer 20% om verschillende redenen, waaronder bijwerkingen. Na ongeveer een jaar, 96% van de mensen die de behandeling voltooid kon consumeren een pinda met niet meer dan milde symptomen, 84% kon verdragen twee, en 63% kon verdragen ten minste drie.,
DBV ‘ s skin patch vertegenwoordigt een meer conservatieve strategie: het levert kleine hoeveelheden pinda-eiwit, het equivalent van één pinda over 3 jaar. Vorig jaar kondigde DBV aan dat in de fase III-studie van bijna 400 patiënten, na een jaar, degenen die de patch gebruiken, gemiddeld drie pinda ‘ s konden eten in de loop van enkele uren voordat ze klinische symptomen zoals braken of netelroos ervaren; voor de studie, Het gemiddelde was net onder één pinda. De resultaten varieerden aanzienlijk van persoon tot persoon.,
als één of beide producten in de komende maanden door de FDA worden goedgekeurd, zijn de verwachtingen hoog dat ze zullen worden verwelkomd: Aimmune is nu ongeveer $1,5 miljard waard op de Amerikaanse effectenbeurs. In 2016 verkocht FARE zijn aandeel in Aimmune voor $47 miljoen.
wat mensen niet begrijpen is dat dit niveau van bescherming fluctueert. … Het is niet gegarandeerd, noch is het constant.
ondertussen omarmen sommige artsen een andere route: het aanbieden van pinda-immunotherapie in hun praktijken. “Ik kan 20 patiënten behandelen met $5,95 pindameel”, zegt Richard L., Wasserman, een pediatrische allergoloog-immunoloog in Dallas, Texas.
Wasserman waagde zich 11 jaar geleden aan immunotherapie met voedselallergie. Hij ontwikkelde een protocol, deels gebaseerd op gepubliceerde rapporten en protocollen voor allergie injecties, en hij plaatste IV ‘ s in zijn eerste vijf pinda allergie patiënten voor het geval hij slechts enkele seconden had om hen te redden van ernstige anafylaxie. “Toen ze allemaal de eerste dag zeilden, stopten we met IV ‘s”, zegt hij. “Maar dat is een maat voor hoe bezorgd ik was.,”
Wasserman heeft sindsdien meer dan 300 kinderen met pinda-allergieën en meer dan 400 met andere voedselallergieën behandeld. Andere beoefenaars doen mee, waaronder de Cincinnati allergist die de familie Kingsley zocht: Justin Greiwe bij Bernstein Allergy Group. Greiwe trad in 2014 toe tot de praktijk, direct na de medische opleiding. “Het was een beetje zenuwslopend in het begin,” zegt hij, omdat er geen officieel goedgekeurde orale immunotherapie protocol bestond. Hij nam voorzorgsmaatregelen, zoals longtesten voor elke behandeling, om de veiligheid van de patiënt te helpen waarborgen.,
sommige artsen—en leidinggevenden bij de bedrijven die producten ontwikkelen-zijn niet blij met de behandelingen op het kantoor van de arts. “Dat geeft velen van ons pauze”, zegt Sampson, die naast zijn academische functie ook chief scientific officer van DBV is. “We zijn erg bang dat als dit genoeg doorgaat, iemand een ongeluk of een fatale reactie krijgt, en dat gaat echt het standpunt van de FDA veranderen” over de producten in ontwikkeling, zegt hij.
Wasserman is het eens over de noodzaak van voorzichtigheid. “Niet elke praktiserende allergoloog zou orale immunotherapie moeten doen”, zegt hij., Greiwe suggereert dat de behandeling een toegewijd personeel vereist, en hij geeft elke immunotherapie familie zijn mobiele nummer.
Jacob was een van Greiwe ‘ s eerste immunotherapiepatiënten. Zijn moeder herinnert zich de brandende oren van Jacob – een kleine reactie die vanzelf verdween. “Of hij zei dat hij pinda’ s haatte en wilde stoppen,” zegt ze. Ergste was ongeveer 6 maanden in, toen Kingsley ontdekte dat Voor 2 weken, Jacob had zijn dosis Verborgen om te voorkomen dat het eten ervan. Dat was” de enige keer dat we ooit gevaar voelden”, zegt ze., Stoppen met de behandeling kan het immuunsysteem snel veranderen, zegt Cecilia Berin, een immunoloog op Mount Sinai, omdat immunotherapie constante blootstelling vereist. Toen Jacob zijn dagelijkse dosis wegslingerde, begonnen de veranderingen in zijn immuunsysteem vrijwel zeker te vervagen, waardoor hij in gevaar kwam. Greiwe herstartte hem met een lagere dosis en, zegt zijn moeder, ” We zijn er doorheen gekomen.”
voedselallergieën komen steeds vaker voor, en een handvol voedingsmiddelen is verantwoordelijk voor de overgrote meerderheid van de allergieën., Maar kleine doses van het voedsel kunnen allergische reacties stompen.
SCIENCE PHOTO LIBRARY / SCIENCE SOURCE
zelfs kinderen die de instructies nauwgezet volgen, lopen risico ‘ s. Het immuunsysteem kan reageren op zelfs subtiele druk, en de lijst van wat een reactie op de behandeling kan veroorzaken is lang. Sporten binnen een paar uur na de dosis kan het doen; Zo kan een verkoudheid, een maagvirus, menstruatie, of een warme douche. Een astma-aanval kan een reactie veroorzaken-veel kinderen met allergieën hebben astma ook-en Zo kan stress., “We hadden een patiënt die net viool had gespeeld op een podium, kwam naar beneden, en ongeveer 15 minuten later … nam de dosis en had een reactie,” Davis zegt.
Berin stelt dat externe druk, zoals lichamelijke activiteit of ziekte, de darm meer doorlaatbaar maakt, waardoor meer van de immunotherapiedosis in de bloedbaan terechtkomt. Maar dat blijft een hypothese. Hoe dan ook, het wordt steeds duidelijk dat “er zijn mensen die reageren jaren op de weg naar een onderhoudsdosis,” Keet zegt. Voor Jacob kwam zo ‘ n moment 9 maanden later., Op een avond tijdens het kijken naar een film, hij downed zijn peanut M&M ‘ s en later rende naar buiten met zijn neven om te dansen in een regenbui. Hij brak uit in netelroos van top tot teen. Kingsley belde Greiwe ‘ s nummer en Jacob kreeg een dubbele dosis allergie medicatie.
het meest tragische datapunt tot nu toe is het geval in Japan. Een kind had zich ingeschreven voor een proef van immunotherapie voor melkallergieën in het Kanagawa Children ‘ s Medical Center in Yokohama. Hij had wat hij kon innemen verhoogd van minder dan 8 milliliter naar 135 milliliter—ongeveer een half glas melk., Na 3 maanden op die onderhoudsdosis, slikte hij het in en klaagde al snel over pijn. Binnen enkele minuten was hij gestopt met ademen. Zijn hartslag werd later hersteld in de eerste hulp, maar hij had te lang zonder en opgelopen ernstige hersenbeschadiging, volgens een verklaring van de president van het ziekenhuis, Sumimasa Yamashita, in November 2017. Kanagawa Children ‘ s Medical Center weigerde commentaar te geven en zei alleen dat het incident nog steeds onderzocht wordt.
in zijn verklaring merkte het ziekenhuis op dat de jongen de dag voor de catastrofale dosis een astma-aanval had gehad., Hij was ook op een protocol dat gericht op het snel verhogen van de hoeveelheid melk die hij kon drinken in minder dan 3 weken. Maar waarom het kind zo rampzalig reageerde op dat glas melk is onbekend.”wat mensen niet begrijpen is dat dit niveau van bescherming fluctueert,” zegt Mimi Tang, een pediatrische Allergoloog-Immunoloog aan het Murdoch Children ‘ s Research Institute in Melbourne, Australië. “Het is niet gegarandeerd, noch is het constant.”
een van de weinige lange-termijn analyses werd gepubliceerd in 2013 in het Journal of Allergy and Clinical Immunology., Keet, kinderallergist-immunoloog Robert Wood bij Johns Hopkins Medicine, en hun collega ‘ s zochten 32 kinderen op die in een melkimmunotherapie proef zaten. Drie tot vijf jaar later,” de resultaten waren verrassend op een ontnuchterende manier, ” Wood zegt. Slechts ongeveer een kwart ” deden het geweldig … tolereren onbeperkte hoeveelheden melk zonder bijwerkingen.”Een ander kwart had het protocol verlaten en keerde terug naar strikte ontwijking. De rest was het eten van zuivelproducten inconsistent, met intermitterende of zelfs frequente allergische reacties., “Het is moeilijk om te weten wat eerst komt, of ze zelfgenoegzaam “over het innemen van het” of teruggetrokken omdat het hebben van te veel symptomen, ” Wood zegt.
Het maakte me nerveus, echt nerveus, om iets in de mond van mijn dochter te stoppen waar ze allergisch voor was.
meer en meer families zijn bereid om met deze onzekerheden te leven omdat het alternatief grotere angst is., “We waren doodsbang,” zegt Divya Balachandar, wiens dochter Leena Wong, Nu 7 jaar oud, had haar eerste episode van anaphylaxis op de leeftijd van 4 na te zijn aangeraakt door een cashew. Uit testen bleek dat Leena ook allergisch was voor sesam, eieren, melk, andere noten en pinda ‘ s. Balachandar, een pediatrische longarts in New York City, en haar man ingeschreven Leena in een federaal gefinancierde orale immunotherapie proef voor pinda allergie in 2015. “Het maakte me nerveus, echt nerveus, om iets in de mond van mijn dochter te stoppen waar ze allergisch voor was”, zegt Balachandar., Ze neigde naar een proef over behandeling met een lokale allergoloog, omdat, zegt ze, “er waren geen regels” over hoe te behandelen in de particuliere praktijk. Tegen dit voorjaar kon Leena zonder problemen twee lepels pindakaas—ongeveer 25 pinda ‘ s—eten. Ze begon in de tweede klas met haar klasgenoten rond lunchtijd, bevrijd van een aparte notenvrije tafel.
beide bedrijven die peanut-gebaseerde behandelingen ontwikkelen, zeggen dat ze meer vrijwilligers voor hun proeven hadden dan ze konden huisvesten. Privé beoefenaars hebben meestal een wachtlijst; Greiwe ‘ s loopt meer dan 4 maanden., Aan de Stanford University in Palo Alto, Californië, die een groot onderzoeksprogramma voor voedselallergie heeft, staan meer dan 2000 patiënten op de wachtlijst om zich in te schrijven voor de klinische proeven van de universiteit, zegt Sharon Chinthrajah, een allergoloog-immunoloog daar.
meer behandelingen staan op het programma. In Australië werkt Tang samen met een bedrijf dat een aanpak test die ze pionierde, een combinatie van een probiotische en orale pinda-immunotherapie. De probiotica moet kantelen het lichaam in de richting van het produceren van de subset van T-cellen die het allergeen tolereren en uit de buurt van het maken van cellen die het aanvallen, zegt ze., Chinthrajah en anderen zijn enthousiast over het combineren van orale immunotherapie met een monoklonaal antilichaam genaamd omalizumab, die FDA is goedgekeurd om allergisch astma te behandelen. De klinische proeven bereiden zich ook op om andere monoclonal antilichamen te testen die molecules betrokken bij allergische ontsteking richten.
Jacob ’s en Leena’ s families staan te popelen om te zien wat er daarna komt. Jacob is ook allergisch voor pistachenoten en cashewnoten, maar omdat hij dat voedsel gemakkelijker te vermijden vindt dan pinda ‘ s, heeft de familie immunotherapie afgewezen die erop gericht is. Leena ‘ s familie is het tegenovergestelde., Met haar oudere zus en haar ouders, woont Leena regelmatig Indiase functies, waar boomnoten zijn een gemeenschappelijk ingrediënt in sauzen. In augustus, een andere episode van anaphylaxis landde haar in de eerste hulp: ze begon te braken en leed beklemming op de borst en zwelling van de ogen na het eten van Indiaas voedsel haar ouders vermoeden bevatte cashewnoten—ondanks het feit dat triple-gecontroleerd met het restaurant dat het niet deed. “Ik zou graag noten doen”, zegt Balachandar, zodra immunotherapie ” meer beschikbaar en beter begrepen wordt.,”
artsen met diepe wortels in voedselallergie immunotherapie hopen dat degenen die nieuw zijn voorzichtig te werk gaan. Artsen die dergelijke behandelingen bieden “moeten de gegevens koud kennen,” met inbegrip van gepubliceerde resultaten en bijwerkingen die kunnen opduiken, Greenhawt zegt. Toch is hij blij dat pinda immunotherapie behandelingen binnenkort worden goedgekeurd. Onlangs vertelde Greenhawt met een 4-jarige pinda-allergie en zijn moeder wat het volgende jaar zou kunnen brengen., “Ik zei:’ Ik zie je over een jaar; hopelijk hebben we twee producten die zijn goedgekeurd, en kunnen we praten over welke het beste voor u zou kunnen zijn.”De moeder zag er geschrokken en opgetogen uit, zegt Greenhawt. “Ik heb nog nooit iemand zo helder zien lachen.”