Abstract
overactieve blaas is een veel voorkomende en hinderlijke aandoening. Antimuscarinic agenten, als klasse, zijn de hoeksteen van medische behandeling van overactieve blaas. Ze bieden aanzienlijke verbeteringen in de symptomen en de kwaliteit van leven van patiënten. Antimuscarinica worden over het algemeen goed verdragen met milde en voorspelbare bijwerkingen. Beschikbare antimuscarinica hebben kleine, maar statistisch significante verschillen in hun werkzaamheid en verdraagbaarheidsprofielen., In de klinische praktijk blijft het vinden van het middel dat de optimale balans tussen werkzaamheid en bijwerkingen voor een individuele patiënt biedt de grootste uitdaging.
1. Inleiding
overactieve blaas (OAB) is een aandoening van de lagere urinewegen, gekenmerkt door symptomen van urgentie, met of zonder urge-incontinentie, meestal met frequentie en nycturie. Dit symptoomcomplex beïnvloedt de levenskwaliteit van de patiënt aanzienlijk. In de meeste gevallen, is de onderliggende pathofysiologie een onvrijwillige detrusor contractie tijdens de opslagfase van de voiding cyclus .,
normale blaassamentrekking tijdens het plassen impliceert stimulatie van de muscarinereceptoren op de detrusorspier door acetylcholine (Ach). De rol van Ach in de pathogenese van onvrijwillige weeën tijdens de opslagfase is ongrijpbaar. Ondanks het feit dat detrusor spontaan kan contracteren, als gevolg van de intrinsieke activiteit van de myocyt of van kleine eenheden van gladde spiercellen , Ach wordt nog steeds vrijgegeven van de zenuwen of Van nietneurogene bronnen, zoals het urotheel. Een direct of indirect effect van Ach moet worden overwogen ., Muscarinereceptoren worden ook gevonden op de presynaptische zenuwuiteinden aan de blaas die deelnemen aan de regulering van de zenderversie. Momenteel is er steeds meer bewijs voor een belangrijke rol van afferente routes in de pathofysiologie van onvrijwillige detrusor contracties . Antimuscarinica, die muscarinereceptoren blokkeren, zijn de behandeling van keus voor overactieve blaas decennia geweest. Zij beïnvloeden de efferente controle op detrusor contractie, maar toenemend bewijs suggereert ook een rol in afferente trajecten’ Regulatie.,
Er zijn verschillende subtypes van muscarinereceptoren. De menselijke detrusor bevat voornamelijk de subtypes M2 en M3 . De beschikbare antimuscarinica variëren in hun selectiviteit voor muscarinereceptoren.
oxybutynine , Tolterodine , propiverine , solifenacine , darifenacine , trospium en fesoterodine zijn antimuscarine middelen die zijn goedgekeurd voor gebruik bij OAB-behandeling. Bewijs over de werkzaamheid en veiligheid van deze middelen als klasse wordt hier beoordeeld, en kwesties met betrekking tot hun klinische toepassing worden besproken.
2., Materialen en methoden
de huidige literatuur over de werkzaamheid en veiligheid van antimuscarinica werd herzien door Medline/PubMed te zoeken naar relevante artikelen, gepubliceerd in het Engels tussen 1980 en 2010.
3. Resultaten en discussie
3.1. Antimuscarinica
3.1.1. Oxybutynine
oxybutynine is het eerste antimuscarine dat wordt gebruikt voor de behandeling van OAB. Naast de antimuscarinewerking oefent oxybutynine in hoge doses spierverslapper en plaatselijke verdoving uit .,
oxybutynine is nu beschikbaar in orale, directe (ir) en verlengde afgifte (er), evenals twee transdermale formuleringen, een pleister en een gel. Een intravesical formulering van oxybutynine is ook onderzocht .
oxybutynine ir-formulering was de eerste die de klinische praktijk binnenging. Ondanks zijn bevredigende werking, beperkte de aanzienlijke incidentie van droge mond, de meest voorkomende en vervelende bijwerking van oxybutynine met onmiddellijke afgifte, de verdraagbaarheid ervan. Nieuwere formuleringen gericht op het elimineren van pieken in de concentratie van oxybutynine en zijn metabolieten om gerelateerde bijwerkingen te verminderen.,
de formulering van oxybutynine geeft een glad plasmaconcentratieprofiel over het doseringsinterval van 24 uur, waardoor eenmaaldaagse toediening wordt vergemakkelijkt. Gezien de algehele werkzaamheid/verdraagbaarheid en dosisflexibiliteit biedt oxybutynine ER daarom een alternatief in de eerste lijn farmacotherapie voor OAB . In het algemeen heeft oxybutynine ER , zoals aangetoond in het OPERA-onderzoek, een iets grotere werkzaamheid dan tolterodine ER bij de meest voorgeschreven dosis., In de OBJECTSTUDIE was oxybutynine werkzamer dan tolterodine IR op de eindpunten van urge-incontinentie, totale incontinentie en episoden van mictiefrequentie .
de formulering van oxybutynine (OXY-TDS) voor transdermaal gebruik biedt patiënten met urine-incontinentie een effectieve, veilige en goed verdragen optie om de symptomen van een overactieve blaas te beheersen . Aangezien OAB bijdraagt aan een verminderde arbeidsproductiviteit als gevolg van werkonderbrekingen en vermoeidheid, kan het gebruik van OXY-TDS leiden tot een verbetering van de productiviteit wanneer patiënten 3 krijgen.,9 mg / dag via tweemaal per week aanbrengen van de pleister gedurende maximaal 6 maanden .
oxybutynine chloride topical gel (OTG) werd in januari 2009 goedgekeurd door de Amerikaanse FDA. OTG werd ontworpen om bij dagelijkse toediening stabiele oxybutynineplasmaspiegels te leveren, waardoor de circulerende n-desethyloxybutyninemetaboliet / oxybutynineverhouding gunstig werd veranderd, waardoor de antimuscarine-bijwerkingen van orale formuleringen tot een minimum werden beperkt. Het gebruik van een biocompatibel toedieningssysteem verminderde ook de huidreacties op de toedieningsplaats die geassocieerd zijn met andere beschikbare vormen van transdermale toediening., OTG is een effectief, veilig en handig alternatief voor andere oxybutynine formuleringen en orale antimuscarinica voor de behandeling van OAB .
interessant is dat alle bovengenoemde oxybutynineformuleringen in de respectieve onderzoeken werkzamer blijken te zijn dan ir oxybutynine.
3.1.2. Tolterodine
Tolderodine is een veel voorgeschreven antimuscarine en was de eerste specifiek ontwikkeld voor de behandeling van OAB. Tolterodine is niet selectief voor enig muscarinereceptorsubtype, maar het vertoont in vivo selectiviteit voor de urineblaas ten opzichte van de speekselklieren .,
een IR-formulering was eerst beschikbaar, maar een ER, eenmaal daags toegediend, formulering werd later ontworpen. De werkzaamheid en verdraagbaarheid ervan zijn bewezen in een groot aantal studies . Tolterodine biedt aanzienlijke verbetering van overactieve blaas symptomen en kwaliteit van leven, terwijl het hebben van een gunstig veiligheidsprofiel. Het werd al snel de gouden standaard in de klasse, een medicijn waarmee alle anderen worden vergeleken, tijdens hun klinische ontwikkeling.,
oxybutynine en tolterodine, de tot relatief recente jaren meest voorgeschreven antimuscarinica, bleken vergelijkbare werkzaamheid te hebben in algemene OAB-populaties , evenals in specifieke subpopulaties gedefinieerd door de ernst van de urodynamische bevindingen .
3.1.3. Van Propiverine
is ook aangetoond dat Propiverine, een andere muscarinereceptorantagonist, de l-type CA++ – kanalen in hoge concentraties remt .,
Propiverine heeft een vergelijkbare werkzaamheid als oxybutynine en tolterodine, een vergelijkbare verdraagbaarheid en invloed op de kwaliteit van leven als tolterodine, maar een beter verdraagbaarheidsprofiel dan oxybutynine . Dit medicijn wordt goed verdragen .
Propiverine en oxybutynine zijn werkzaam bij kinderen met incontinentie als gevolg van een overactieve blaas en propiverine is in bepaalde landen officieel goedgekeurd voor pediatrisch gebruik. Almoussi et al. evalueerde bestaand bewijsmateriaal voor het gebruik van antimuscarinica bij kinderen. Zij concludeerden dat studies van hoge kwaliteit nog steeds beperkt zijn en de resultaten variëren sterk tussen antimuscarinica., Dit feit wordt geassocieerd met verschillende niveaus van bewijs en graden van Aanbeveling voor kinderen voor oxybutynine (3 C), propiverine (1 B/C), tolterodine (3 C), en trospiumchloride (3 C), toegekend door de International Consultation on incontinence. De episodes van dagelijkse urgentie waren significant verminderd ten opzichte van baseline tot 12 weken behandeling met propiverine, in vergelijking met placebo. Secundaire eindpunten, waaronder de som van de ernst van de urgentie per 24 uur, de ernst van de urgentie per leegte en de frequentie van het leegmaken overdag, waren ook significant verbeterd in de propiverinegroep .
3.1.4., Darifenacine
darifenacine is de antimuscarine met de hoogste m-3 receptor subtype selectiviteit. Langdurige darifenacine behandeling werd geassocieerd met significante en klinisch betekenisvolle verbeteringen in de kwaliteit van leven van patiënten met urge-incontinentie (“natte” OAB) gedurende 2 jaar . In een onderzoek bij patiënten die ontevreden waren over hun eerdere behandeling met oxybutynine ER of tolderodine ER, waren de perceptie van blaasconditie (ppbc) – score en OAB-symptomen bij patiënten significant verbeterd en was de tevredenheid hoog tijdens de behandeling met darifenacine 7,5 of 15 mg ., Haab beschreef in een uitgebreide beoordeling het goede klinische werkzaamheids-en veiligheidsprofiel van dit middel.
3.1.5. Solifenacine
een gepoolde analyse van vier gerandomiseerde, placebogecontroleerde, fase III-studies van solifenacine bij OAB-patiënten zonder incontinentie, toonde een significante verbetering van de symptomen en een leeg volume na 12 weken behandeling .
hoe verhoudt solifenacine zich tot langer gevestigde antimuscarinica? Een vergelijking van de” nieuwe “(solifenacine en darifenacine) en de” oude ” antimuscarine middelen toonde aan dat de twee generaties van de behandeling een vergelijkbare werkzaamheid hadden ., Een gerandomiseerde, dubbelblinde studie vond dat solifenacine superieur is aan een ingekapselde formulering van tolterodine ER in de meeste effectiviteitsresultaten . De meeste bijwerkingen waren mild tot matig van aard, maar significant meer voor solifenacine, en de stopzettingen waren vergelijkbaar en laag in beide groepen. Deze studie onderzocht beide goedgekeurde doses solifenacine, 5 mg en 10 mg, en werd daarom bekritiseerd voor het gebruik van doses die niet direct vergelijkbaar zijn met tolterodine 4 mg., Een subanalyse van deze studie daarna vergeleek solifenacine 5 mg en tolderodine 4 mg en weerspiegelde beter de behandelingsresultaten met de doses die het meest gebruikt werden in de klinische praktijk, tenminste tijdens de start van de behandeling. Het concludeerde dat solifenacine 5 mg na een behandelingsperiode van 4 weken de incontinentiesymptomen significant verbeterde en het gebruik van incontinente pads verminderde, vergeleken met tolterodine. In een andere, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie, Cardozo et al. gevonden dat solifenacine significant verminderd het aantal urgentie episodes en urgentie last en werd goed verdragen., De behandeling was al werkzaam op dag 3.
solifenacine is de eerste antimuscarine die een significante verbetering van de waarschuwingstijd vertoonde in een grote klinische OAB-studie die werd uitgevoerd om de waarschuwingstijd en dagboekvariabelen in dezelfde onderzoekspopulatie te evalueren .
een relatief recente uitgebreide beoordeling van solifenacine concludeerde dat dit middel effectief was bij de behandeling van OAB met urge-incontinentie .
3.1.6. Trospium
Trospiumchloride is een quaternaire ammoniumverbinding., Het passeert de bloed-hersenbarrière niet; daarom worden er geen bijwerkingen van het centrale zenuwstelsel verwacht . Dit medicijn vermindert de UUI en frequentie aanzienlijk in vergelijking met placebo . In vergelijking met tolderodine verminderde trospium de frequentie van mictie en incontinentie episodes. Trospiumchloride met verlengde afgifte 60 mg, een nieuwe vorm met gereguleerde afgifte van deze verbinding, maakt eenmaaldaagse toediening mogelijk, wat mogelijk de naleving van de behandeling verbetert en het klinische werkzaamheids – /verdraagbaarheidsprofiel verbetert, vergeleken met de vorm met onmiddellijke afgifte . Cardozo et al., in een recente publicatie benadrukte dat de mate van metabolisme van dit medicijn laag is en onafhankelijk is van het levercytochroom P450 iso-enzym systeem. Dit farmacodynamische profiel vereenvoudigt verder de besluitvorming in polyfarmacie situaties, zoals multimorbide en oudere patiënten. Bovendien behoudt trospiumchloride zijn farmacologische activiteit in de urineblaas, onder voorbehoud van voornamelijk renale eliminatie als de onveranderde vorm, en lokale werking op urotheel muscarinereceptoren wordt verondersteld bij te dragen tot de vroege aanvang en aanhoudende werkzaamheid bij het beheersen van de urgentie.
3.,1.7. Fesoterodine
Fesoterodine is de nieuwste antimuscarine voor de behandeling van OAB. Fesoterodine is een prodrug. Het wordt snel en uitgebreid gehydrolyseerd door niet-specifieke esterasen, waardoor het CYP-systeem wordt omzeild, tot 5-hydroxymethyl tolderodine (5-HMT), dat ook de actieve metaboliet van tolderodine is. Interessant, aangezien 5-HMT vorming van fesoterodine via alomtegenwoordige niet-specifieke esterases plaatsvindt, kan het tarief van fesoterodine hydrolysatie misschien meer uniform en volledig zijn.
initiële gegevens uit fase 2-onderzoeken toonden aan dat fesoterodine een effectieve en goed verdragen therapie voor OAB was ., In daaropvolgende klinische studies waren fesoterodinedoses van 4 en 8 mg / dag consistent superieur aan placebo wat betreft het verbeteren van overactieve blaassymptomen, waarbij 8 mg/dag significant grotere effecten had dan 4 mg/dag . Beide doses waren veilig en werden goed verdragen, met een lage totale incidentie van bijwerkingen. Verdraagbaarheid is vergelijkbaar met die van tolderodine (ER) .,
in een posthoc-analyse van gepoolde gegevens van twee klinische studies met 1548 vrouwen met een overactieve blaas, lieten fesoterodine 4 mg en 8 mg en tolderodine significante verbeteringen zien in alle beoordeelde blaasdagboekvariabelen en hogere responspercentages ten opzichte van placebo. Fesoterodine 8 mg was significant werkzamer dan fesoterodine 4 mg en tolderodine er wat betreft het verbeteren van uui-episodes en continentiedagen per week . Onlangs vergeleek de FACT-studie, een head to head placebogecontroleerde studie, de werkzaamheid en verdraagbaarheid van fesoterodine 8 mg met tolderodine er 4 mg., Deze studie was bedoeld om de superioriteit van fesoterodine ten opzichte van tolderodine ER te bepalen voor de behandeling van OAB-symptomen en er werden 1697 patiënten geïncludeerd. In dit onderzoek werd geconcludeerd dat fesoterodine 8 mg bij patiënten met OAB een superieure werkzaamheid vertoonde ten opzichte van tolderodine er 4 mg en placebo wat betreft het verminderen van uui-episodes en het verbeteren van de meeste door de patiënt gerapporteerde uitkomstmaten. Beide actieve behandelingen werden goed verdragen . In een ander recent onderzoek werd de flexibele dosis fesoterodine geëvalueerd. Van de 516 behandelde proefpersonen koos ongeveer 50% voor dosisverhoging tot 8 mg in week 4., De studie concludeerde dat flexibele dosering fesoterodine de OAB-symptomen gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (hrqol) en de mate van tevredenheid over de behandeling significant verbeterde en goed werd verdragen bij patiënten met OAB die ontevreden waren over eerdere behandeling met tolderodine .
3.2. Werkzaamheid en veiligheid
de momenteel beschikbare antimuscarinica hebben allemaal hun werkzaamheid en veiligheid aangetoond in goed opgezette, gecontroleerde studies die zijn uitgevoerd tijdens hun klinische ontwikkeling., Het significante placebo-effect waargenomen in OAB-onderzoeken en de frequente stopzetting van de behandeling in de praktijk hebben vaak twijfels opgeroepen over de werkelijke werkzaamheid en/of veiligheid van deze geneesmiddelklasse. Systematische evaluaties en meta-analyses van bestaande gegevens hebben getracht onzekerheden te verhelderen.
in 2003, Herbison et al. hebben een systematische beoordeling gepubliceerd van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken waarin antimuscarine middelen werden vergeleken met placebo bij de behandeling van OAB., De auteurs concludeerden dat behandeling met antimuscarine leidde tot een significante verbetering van OAB-symptomen, zoals episodes van urge-incontinentie en mictiefrequentie ten opzichte van placebo. In vergelijking met placebo zijn ook significante verbeteringen aangetoond voor urodynamische parameters. De omvang van het effect van de behandeling was echter kleiner dan verwacht op basis van klinische ervaring met antimuscarinica. Een mogelijke verklaring hiervoor is de veel voorkomende combinatie van medische behandeling en blaastraining in de klinische praktijk., In de meeste klinische studies is formele blaastraining niet inbegrepen.
a 2005 systematic review of 52 randomized, controlled trials by Chapple et al. , die laatst met meer studies in 2008 werd bijgewerkt, toonde aan dat antimuscarinica, als klasse, de episoden van de aandrangincontinentie beduidend verminderen, makend vele patiënten continent, en significante verbeteringen in kwaliteit van leven verstrekken. Ze verminderen ook de ernst van de urgentie en verminderen de mictiefrequentie. Individuele antimuscarinica waren werkzaam bij ten minste één van de uitkomstmaten die in de onderzoeken werden opgenomen., Profielen van elk medicijn en dosering verschillen en moeten worden overwogen bij het maken van behandelingskeuzes. Ondanks overvloed aan bewijs op de korte termijn werkzaamheid van antimuscarinica, Chapple et al. merkte een gebrek aan kennis met betrekking tot kwesties van chronische behandeling, gezien het feit dat followup in de meeste proeven is kort.
verschillen in werkzaamheid van antimuscarinica hebben vaak statistische significantie bereikt in klinische studies., Niettemin wordt de omvang van deze verschillen niet gemakkelijk gewaardeerd in de dagelijkse klinische praktijk en veel clinici beschouwen geneesmiddelen in deze klasse als “vergelijkbaar” in termen van werkzaamheid. Volgens een meta-analyse door Novara et al. de werkzaamheid van beschikbare antimuscarinica is vergelijkbaar. Als echter rekening moet worden gehouden met factoren als veiligheid, verdraagbaarheid en kosten, kan oxybutynine ER, tolterodine er 4 mg, solifenacine 5 mg of solifenacine 10 mg worden beschouwd als de keuze voor de eerstelijnsbehandeling., Darifenacine 15 mg en fesoterodine 4 mg zijn alternatieven, hoewel er meer gegevens nodig zijn. In gevallen van gebrek aan werkzaamheid van eerstelijnsgeneesmiddel ER, kunnen fesoterodine 8 mg en solifenacine 10 mg tweedelijnsbehandeling zijn, aangezien hun werkzaamheid superieur is met slechts een klein compromis in verdraagbaarheid.
wat de veiligheid betreft, zijn antimuscarinica in het algemeen veilig . De” oudere ” geneesmiddelen oxybutynine en tolterodine zijn grondiger bestudeerd . De bijwerkingen zijn te wijten aan muscarinereceptorbinding in andere organen dan de blaas., De effecten van antimuscarinica op speekselklieren zijn verantwoordelijk voor de meest voorkomende en hinderlijke bijwerking, droge mond. Andere ongewenste effecten zijn constipatie, wazig zien, slaperigheid, duizeligheid en cognitieve stoornissen. Onbehandeld, close-angle glaucoom is een contra-indicatie voor antimuscarinica.,
geringe verschillen in de veiligheidsprofielen van bestaande antimuscarinemiddelen hangen af van hun selectiviteit voor specifieke muscarinereceptorsubtypes, hun selectiviteit voor de blaas in vergelijking met speekselklieren, hun lipofiliciteit en het vermogen om de bloed-hersenbarrière te passeren, evenals hun Farmacokinetische eigenschappen.
gegevens uit gecontroleerde studies wijzen erop dat antimuscarinica goed worden verdragen in vergelijking met placebo, met uitzondering van oxybutynine met onmiddellijke afgifte (ir)., Extended-release (ER) tolterodine is de enige formulering met minder totale stopzetting van de behandeling in vergelijking met placebo, een bevinding die net statistische significantie bereikt.
in het algemeen worden de formuleringen met verlengde afgifte beter verdragen dan de formuleringen met onmiddellijke afgifte. In gevallen dat een droge mond niet te verdragen is met de orale formuleringen, kan oxybutynine voor transdermaal gebruik een alternatief zijn, maar helaas komen reacties op de toedieningsplaats vaak voor bij de oxybutynine-pleister ., Solifenacine en darifenacine worden verondersteld geassocieerd te zijn met hogere percentages van constipatie in vergelijking met andere antimuscarinica. Niettemin, heeft een recente meta-analyse van gerandomiseerde, placebogecontroleerde proeven hoge odds ratio ‘ s voor constipatie, vergeleken met placebo, ook voor andere drugs getoond .
bijwerkingen van het centrale zenuwstelsel zijn een punt van zorg bij het voorschrijven van antimuscarinica voor de behandeling van OAB, in het bijzonder bij kwetsbare populaties zoals ouderen en neurogene blaaspatiënten die door het CZS zijn aangetast. Het bewijs voor cognitieve stoornissen met oxybutynine is overtuigend ., Darifenacine met een lage CZS-penetratie en selectiviteit voor M3 ten opzichte van het M1 muscarinereceptorsubtype veroorzaakt naar verwachting minder cognitieve stoornissen. Inderdaad, in een korte termijn studie, darifenacine had geen effect op de cognitieve functie . Bovendien concludeerde een overzicht van de beschikbare literatuur dat darifenacine geen verslechtering van het geheugen veroorzaakte onder andere cognitieve functies. Trospiumchloride is een ander medicijn dat de bloed-hersenbarrière niet passeert en in een recente studie was het niet op te sporen in het oudere menselijke centrale zenuwstelsel ., Fesoterodine is aanzienlijk minder lipofiel dan tolderodine die minimale of geen cognitieve effecten heeft.
de binding van muscarinereceptoren in het hart kan leiden tot cardiovasculaire bijwerkingen en verlenging van het QT-interval was een punt van zorg bij antimuscarinica. In een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, crossover onderzoek verhoogde tolterodine significant de hartslag versus placebo en darifenacine had geen invloed op de hartslag in vergelijking met placebo. Darifenacine verlengt het QT / QTc-interval niet ., Een oudere studie toonde aan dat oxybutynine niet geassocieerd is met een gecorrigeerde verlenging van het QT-interval en dat het onwaarschijnlijk is dat oxybutynine ventriculaire aritmieën induceert . Het lijkt erop dat tolterodine geen klinisch significant effect heeft op het QT-interval . Propiverine veroorzaakte een statistisch significante toename van het gemiddelde QTc-interval, maar zonder klinische aritmische voorvallen . Het nieuwste antimuscarine geneesmiddel fesoterodine wordt niet geassocieerd met QTc-verlenging of andere ECG-afwijkingen bij therapeutische of supratherapeutische doses ., In een studie met levensechte omstandigheden, dat wil zeggen met het opnemen van grote aantallen patiënten met cardiovasculaire comorbiditeiten en het nemen van verschillende andere medicijnen, verhoogden therapeutisch effectieve doses solifenacine de hartslag of bloeddruk niet .
3.3. Speciale Behandelingsproblematiek
3.3.1. Therapietrouw
ondanks aanvaardbare percentages van stopzetting van de behandeling in klinische studies is de therapietrouw in de praktijk laag, vooral bij langdurige behandeling., Zo heeft 35% van de OAB-patiënten van januari 2003 tot December 2006 een volledig terugbetaald recept voor antimuscarinica niet bijgevuld in een beoordeling van de apotheekdossiers voor antimuscarinica van januari 2003 tot December 2006 voor de National Capital Region van het militaire gezondheidssysteem van de Verenigde Staten . In een ander onderzoek herhaalde 44,5% van de patiënten hun eerste recept van antimuscarinica niet . In observationele studies, onder real-life omstandigheden, is gemeld dat het percentage stopzettingen van tolterodine, bijvoorbeeld, tot 49% bedroeg na 6 maanden follow-up ., Over het algemeen is therapietrouw aanzienlijk beter voor verlengde afgifte dan middelen voor onmiddellijke afgifte.
lage therapietrouw kan te wijten zijn aan onvoldoende werkzaamheid van het geneesmiddel, ondraaglijke bijwerkingen, slechte voorlichting en follow-up van patiënten en kostenproblemen. Onder deze redenen droge mond is de meest voorkomende . In de dagelijkse klinische praktijk kunnen onvervulde verwachtingen een andere belangrijke reden vormen voor het staken van de behandeling ., Het selecteren van het juiste medicijn voor elke patiënt, degene die de beste balans tussen werkzaamheid en bijwerkingen biedt, zou een zeer belangrijke stap zijn in het verbeteren van de therapietrouw. Patiëntenvoorlichting over OAB en zijn behandelingen en patiëntenherstel wanneer bijwerkingen optreden vertegenwoordigen andere belangrijke strategieën in het verbeteren van de naleving. Realistische patiëntverwachtingen van de behandeling zijn een voorwaarde voor succes van de behandeling.
3.3.2., Dosisflexibiliteit
Dosisflexibiliteit biedt het voordeel van een op maat gemaakte behandeling om de optimale balans tussen werkzaamheid en bijwerkingen te bereiken. Een strategie gebaseerd op door de patiënt gevraagde dosisverhogingen is gevonden om overactieve blaassymptomen consequent te verbeteren. De impact van dosisflexibiliteit op de klinische behandeling van OAB is onderzocht in studies met solifenacine, darifenacine en oxybutynine ER . Patiënten die een verhoging van de dosis aanvroegen, hadden gewoonlijk ernstigere symptomen bij aanvang dan degenen die niet om uptitratie vroegen., Patiënten met ernstige symptomen bij aanvang hebben meer baat bij de verhoogde dosis . In klinische studies vraagt ongeveer 50% van de patiënten om een verhoging van de dosis van hun medicatie . Het selecteren van een medicijn dat dosisflexibiliteit biedt naden een redelijke eerstelijnsbehandelingsbenadering.
3.3.3. Switch tussen Antimuscarinica
ondanks het feit dat de verschillen in werkzaamheid van antimuscarinica in klinische studies met grote OAB-populaties relatief klein zijn, kan een individuele patiënt meer baat hebben bij een bepaald geneesmiddel dan een ander., “Salvaging” non-responders op een geneesmiddel met een ander is aangetoond in verschillende studies. Van solifenacine is bijvoorbeeld aangetoond dat het de blaasdagboek aanzienlijk verbetert en de resultaten van de kwaliteit van leven bevestigt bij vrouwen met urge-incontinentie die niet reageerden of niet in staat waren oxybutynine IR te verdragen . Behandeling met solifenacine bij patiënten met residuele urgentie na een behandeling met tolterodine 4 mg van ten minste vier weken werd geassocieerd met significante verbeteringen van de urgentie en andere in het dagboek gedocumenteerde symptomen van OAB., Patiënten behandeld met solifenacine hadden ook significante verbeteringen in de kwaliteit van leven scores en de waargenomen last van OAB . In een ander onderzoek waren de perceptie van blaasconditie (ppbc) – score en OAB-symptomen van de patiënt significant verbeterd en was de tevredenheid hoog tijdens de behandeling met darifenacine (7,5/15 mg) bij patiënten die ontevreden waren met de eerdere behandeling met oxybutynine ER of met tolterodine ER . In een recente studie kregen patiënten die ontevreden waren met tolterodine 4 mg of 8 mg fesoterodine., PPBC, de urgentieperceptie schaal en de overactieve blaas questionnaire (OAB-q) waren significant verbeterd na 12 weken fesoterodine en 80% van de patiënten was tevreden.
de bovenstaande studies suggereren, ondanks beperkingen in de selectie van patiënten en de algemene opzet, dat switch tussen geneesmiddelen een redelijke benadering is bij patiënten bij wie de initiële behandeling faalt.
3.3.4., Veiligheid in de mannelijke populatie
een belangrijke zorg wanneer antimuscarinica wordt overwogen bij mannelijke patiënten met symptomen van lagere urinewegen (Luts), die wijzen op een overactieve blaas, is het risico op urineretentie. Deze zorg lijkt vooral relevant wanneer voiding, goedaardige prostaathyperplasie-gerelateerde LUTS aanwezig zijn. De realiteit, niettemin, is dat antimuscarinica bij klinisch aanbevolen doses weinig effect hebben op het leegmaken van druk. Klinische ervaring heeft aangetoond dat bezorgdheid over acute urineretentie of verhoogd restvolume ongegrond is ., De incidentie van urineretentie is minimaal (<1%), zelfs bij mannelijke patiënten met obstructie van de uitstroom van de blaas, ondanks de incidentele toename van de resterende urine bij bepaalde patiënten. Aan de andere kant zijn er geen vastgestelde criteria om patiënten met een risico op retentie uit te sluiten van antimuscarinetherapie . Meer studies met een groot aantal patiënten, waaronder patiënten met ernstige obstructie, zijn vereist., In de tussentijd lijkt het redelijk om antimuscarinica aan te bieden, hetzij als monotherapie, hetzij in combinatie met α-blokkers aan mannen met lichte tot matige obstructie en kleine restvolumes. Het is aangetoond dat de toevoeging van een antimuscarine aan A-blokkers de symptomen en de kwaliteit van leven van deze patiënten significant verbetert .
4. Conclusies
Antimuscarine middelen zijn als klasse de hoeksteen van de medische behandeling van een overactieve blaas. Verzameld bewijs uit klinische studies en meta-analyses heeft hun werkzaamheid en veiligheid bewezen., Antimuscarinics bieden significante verbeteringen in symptomen van drang-incontinentie, urgentie, frequentie, en nycturie aan. Dit vertaalt zich in aanzienlijke voordelen in de kwaliteit van leven. Antimuscarinica worden over het algemeen goed verdragen met milde en voorspelbare antimuscarine bijwerkingen. De meest voorkomende en hinderlijke van hen, droge mond, niet zelden leidt tot stopzetting van de behandeling.
beschikbare antimuscarinica hebben kleine, maar statistisch significante verschillen in hun werkzaamheids-en verdraagbaarheidsprofielen. In het algemeen, hebben de hogere dosissen drugs die dosisflexibiliteit bieden hogere doeltreffendheid., Verdraagbaarheid hangt voornamelijk af van de selectiviteit van het geneesmiddel voor de blaas ten opzichte van andere organen, selectiviteit voor muscarinereceptorsubtypes en het vermogen om door het CZS te dringen. Gezien het feit dat er geen” genezing ” voor OAB nog, het vinden van de agent die de optimale balans van werkzaamheid en bijwerkingen voor een individuele patiënt biedt blijft de belangrijkste uitdaging in OAB behandeling.
openbaarmaking
A., Athanasopoulos is of is een onderzoeker, docent en adviseur voor farmaceutische bedrijven die geneesmiddelen voor lagere urinewegsymptomen produceren of ontwikkelen (Pfizer, Astellas, Ucb, Lilly, Allergan, Bard, en Amgen). K. Giannitsas is of is een onderzoeker en docent geweest voor farmaceutische bedrijven die geneesmiddelen produceren of ontwikkelen voor lagere urinewegklachten (Pfizer, Astellas, Lilly, en Allergan).