Abstract
onderzoek in de afgelopen jaren heeft geleid tot de erkenning van het belang van nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) en zijn relatie met het metabool syndroom (MS). Dit heeft geleid tot een groeiende interesse in de potentiële prognostische waarde van NAFLD voor ongunstige cardiovasculaire ziekte (CVD) uitkomst. Aan de andere kant, het zoeken naar nieuwe risicofactoren voor chronische nierziekte (CKD) ontwikkeling en progressie is zeer belangrijk., Groeiend bewijs suggereert dat de MS is een belangrijke factor in de pathogenese van CKD. De beste bevestiging van dit pathogene verband is hypertensieve en diabetische nefropathie als de belangrijkste oorzaken van CKD. Bovendien heeft de mogelijke link tussen NAFLD en CKD ook belangstelling gewekt voor onderzoek en recente gegevens suggereren een verband tussen deze twee voorwaarden. Deze bevindingen hebben de bezorgdheid aangewakkerd dat NAFLD een nieuwe en toegevoegde risicofactor kan zijn voor de ontwikkeling en progressie van CKD., NAFLD en CKD delen een aantal belangrijke cardiometabolische risicofactoren en mogelijke gemeenschappelijke pathofysiologische mechanismen, en beide zijn gekoppeld aan een verhoogd risico op incidentele CVD gebeurtenissen. Daarom kunnen veel voorkomende factoren die ten grondslag liggen aan de pathogenese van NAFLD en CKD insulineresistentie, oxidatieve stress, activering van rennine-angiotensinesysteem en ongepaste secretie van inflammatoire cytokines door steatotische en ontstoken lever zijn.
1., Inleiding
chronische nierziekte (CKD) is een wereldwijd gezondheidsprobleem en volgens gegevens van de United States population-based Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) is de prevalentie van CKD in de Verenigde Staten ongeveer 13% . In Europa is de prevalentie van CKD zeer vergelijkbaar met de Verenigde Staten. Bovendien, volgens recente gegevens, meer dan 1,1 miljoen patiënten worden geschat om eindstadium-nierziekte (ESRD) wereldwijd te hebben., Tegenwoordig is het bekend dat hart-en vaatziekten (CVD) de belangrijkste oorzaak zijn van morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met CKD en dat zij verantwoordelijk zijn voor bijna 40% van de ziekenhuisopnames en 50% van de sterfgevallen bij deze patiënten. Minder dan de helft van de CKD-patiënten ontwikkelt ESRD en de meesten van hen sterven aan arteriosclerotische CVD voordat ze ESRD ontwikkelen en een niervervangende therapie nodig hebben .
Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is een van de meest voorkomende vormen van leverziekte in westerse landen., Afhankelijk van de gebruikte diagnostische criteria varieert de prevalentie van NAFLD van 10% tot 24% in de algemene bevolking. De prevalentie van NAFLD neemt toe met de leeftijd, van minder dan 20% bij mensen jonger dan 20 tot meer dan 40% bij mensen ouder dan 60 jaar. Het klinische spectrum van NAFLD varieert van eenvoudige steatose tot niet-alcoholische steatohepatitis( NASH), cirrose en hepatocellulair carcinoom ., Tegenwoordig wordt aangenomen dat NAFLD een hepatische manifestatie is van het metabool syndroom (MS) en dus nauw gerelateerd is aan cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Volgens de literatuur ontstaat NAFLD in de grote meerderheid van de gevallen in verband met een of meer kenmerken van het metabool syndroom, namelijk insulineresistentie, diabetes mellitus, centrale obesitas, dyslipidemie en hypertensie. Bovendien ondersteunen recente gegevens de hypothese dat NAFLD zelf zou kunnen bijdragen aan een hoger risico op CVD onafhankelijk van andere prognostische risicofactoren., Nieuwe bevindingen ondersteunen ook de mogelijkheid dat NAFLD en atherosclerose gemeenschappelijke moleculaire mediatoren delen en dat NAFLD niet alleen een marker is maar ook een vroege mediator van atherosclerose .
zoals hierboven vermeld, hebben onderzoeken in de afgelopen jaren geleid tot de erkenning van het belang van NAFLD en haar relatie tot de MS .dit heeft geleid tot een groeiende interesse in de potentiële prognostische waarde van NAFLD voor negatieve CVD uitkomst. Aan de andere kant, het zoeken naar nieuwe risicofactoren voor CKD ontwikkeling en progressie is zeer belangrijk., Bovendien heeft de mogelijke link tussen NAFLD en CKD ook belangstelling gewekt voor onderzoek en recente gegevens suggereren een verband tussen deze twee voorwaarden. Deze bevindingen hebben de bezorgdheid aangewakkerd dat NAFLD een nieuwe en toegevoegde risicofactor kan zijn voor de ontwikkeling en progressie van CKD. NAFLD en CKD delen een aantal belangrijke cardiometabolische risicofactoren en mogelijke gemeenschappelijke pathofysiologische mechanismen, en beide zijn gekoppeld aan een verhoogd risico op incidentele CVD gebeurtenissen ., Bovendien is de pathofysiologische link tussen de lever en de nieren goed bekend bij sommige patiënten met gedecompenseerde levercirrose die zich manifesteert als hepatorenaal syndroom. Dit onderzoek zal zich richten op de recente klinische aanwijzingen die wijzen op het verband tussen NAFLD en CKD en hoe deze associatie kan leiden tot verslechtering van de nierfunctie.
2. Een prevalentie van risicofactoren voor chronische nierziekte bij patiënten met NAFLD
zoals hierboven vermeld, voldoen patiënten met NAFLD vaak aan de diagnostische criteria voor de MS., Ongeveer 90% van de patiënten met NAFLD heeft meer dan één MS-component; 35-75% voldoet aan de diagnostische criteria. Verder is NAFLD recentelijk beschreven als een onafhankelijke factor voor de ontwikkeling van diabetes mellitus type 2, onafhankelijk van MS.bijgevolg hebben patiënten met NAFLD meerdere risicofactoren voor CVD. De aanwezigheid van insulineresistentie (ir) wordt erkend als het pathofysiologische kenmerk van NAFLD en aangenomen wordt dat het aanwezig is bij tot 95% van de NAFLD patiënten. De insuline staat vrije vette esterificatie en triglyceride vette opslag in vetweefsel toe., Wanneer IR zich ontwikkelt, worden vrije vetzuren (FFA) ten onrechte verplaatst naar nonadipose weefsel, zoals de lever. IR verhoogt de FFA-influx naar de lever door een verminderde remming van de lipolyse en ook een verhoogde de novo intrahepatische synthese van FFA-de novo lipogenese. Verder hebben patiënten met NAFLD verlaagde niveaus van “beschermende adipokine,” zoals adiponectine als gevolg van IR. Normaal, remt adiponectin levergluconeogenese en remt lipogenese. Bijgevolg leiden de verminderde adiponectinniveaus tot vetzuuroxidatie en verhogingsvetophoping in de lever., Verbeterde oxidatieve stress en apoptose kunnen ook bijdragen aan de ontwikkeling en progressie van NASH . Verder is aangetoond dat NAFLD-patiënten in vergelijking met patiënten zonder NAFLD significant hogere niveaus van verschillende plasma pro-inflammatoire cytokines en procoagulatiefactoren hebben. Daarom leidt en draagt subchronische leverontsteking bij NAFLD/NASH-patiënten bij tot dyslipidemie, ontsteking, verhoogde oxidatieve stress en endotheliale dysfunctie.
Op dezelfde manier suggereert groeiend bewijs dat MS een belangrijke factor is in de pathogenese van CKD., De beste bevestiging van dit pathogene verband is hypertensieve en diabetische nefropathie als de belangrijkste oorzaken van CKD. Een cross-sectionele studie bij 574 niet-diabetische patiënten toonde bijvoorbeeld aan dat de prevalentie van CKD hoger was en dat de gemiddelde geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) lager was bij patiënten die aan de MS-criteria voldeden in vergelijking met patiënten die dat niet deden . Bovendien, Ferraro et al. in hun transversale studie waarin 3.757 individuen deelnamen, werd een directe correlatie aangetoond tussen het aantal MS-eigenschappen en nefropathie . Vergelijkbare resultaten werden gerapporteerd door recente meta-analyse., In dit werk rapporteerden nog eens drie studies een verhoogd risico op de ontwikkeling van microalbuminurie of uitgesproken proteïnurie bij MS . MS wordt geassocieerd met ontsteking in de algemene bevolking en gegevens van een epidemiologische studie op basis van de derde National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) toonden aan dat een dergelijk verband ook bestaat bij patiënten met CKD. De relevantie van dit is mogelijke synergetische effecten van MS en ontsteking op de incidentie van atherosclerotische gebeurtenissen en daardoor interventies naar MS kunnen mogelijk moduleren ontsteking ., Het is belangrijk op te merken dat IR in hoge mate is gekoppeld aan een toename van de incidentie van CKD. Gegevens uit de cardiovasculaire gezondheidsstudie met 4680 volwassenen toonden bijvoorbeeld aan dat een lagere eGFR geassocieerd was met IR . Verder een studie in totaal van 1456 Aziatische mensen uitgevoerd door Cheng bij al. waargenomen dat IR geassocieerd is met een afname van de nierfunctie. Soortgelijke resultaten werden waargenomen door enkele andere auteurs., Bij patiënten met CKD is het exacte mechanisme van IR niet bekend, maar aangenomen wordt dat vitamine D-deficiëntie, obesitas, metabole acidose, ontsteking en accumulatie van “uremische toxines” bijdragen aan de ontwikkeling van IR . Hyperlipidemie is een van de kenmerken van NAFLD en draagt ook bij aan de ontwikkeling van IR. Belangrijk, hyperlipidemie is ook een van de uitdagende functies te behandelen bij mensen met CKD. Zoals eerder vermeld, wordt de aanwezigheid van IR erkend als het pathofysiologische keurmerk van NAFLD., Verder, en net als de resultaten waargenomen bij NAFLD patiënten, hebben een aantal studies aangetoond dat er bij CKD patiënten verlaagde adiponectinespiegels, verhoogde oxidatieve stress en verhoogde niveaus van pro-inflammatoire cytokines en hypercoagulatie zijn . Met betrekking tot het feit dat veel van deze studies uitgevoerd op mensen zijn observationeel, verder onderzoek dat zal controleren of de behandeling van de kenmerken van MS kan voorkomen dat de ontwikkeling en progressie van CKD nodig zijn.
3., Chronische nierziekte en NAFLD
groeiend bewijs suggereert dat NAFLD kan worden gekoppeld aan een verhoogd risico op CKD. Verschillende rapporten hebben de Vereniging van CKD en NAFLD onderzocht. Aangezien ongeveer 90% van de patiënten met NAFLD meer dan één MS-component heeft en 35-75% aan de diagnostische criteria voldoet, is het niet verwonderlijk dat NAFLD-patiënten ook een verminderde nierfunctie hebben. Recente studies die het verband tussen deze twee aandoeningen onderzochten zijn weergegeven in Tabel 1.,
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Estimated glomerular filtration rate (eGFR); nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD); albumin (Alb); creatinine (Creat); alanine aminotransferase (ALT); gamma-glutamyltransferase (GGT); body mass index (BMI); controlled attenuation parameter (CAP)., | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
twee cross-sectionele studies uitgevoerd door Targher en collega ‘ s toonden aan dat de prevalentie van CKD significant hoger was bij patiënten met echografie-gedefinieerde NAFLD dan bij patiënten zonder steatose. Een andere transversale studie uitgevoerd door Hwang et al. geanalyseerd 1361 patiënten die een abnormale glucose tolerantie test (prediabetes of nieuw gediagnosticeerde diabetes) op routine screening., Zij stelden vast dat patiënten met echografie-gedefinieerde NAFLD een significant hogere prevalentie van microalbuminurie hadden dan patiënten zonder deze ziekte. Enkele grote populatie-gebaseerde studies toonden aan dat de aanwezigheid van NAFLD onafhankelijk geassocieerd is met een verhoogde prevalentie van CKD. In die onderzoeken werd NAFLD gedefinieerd door verhoogde leverenzymen, alanineaminotransferase (ALT) of gamma-glutamyltransferase (GGT). Aan de andere kant vonden gegevens uit het Framingham hartonderzoek geen significant verband tussen serumcreatinine-en GGT-spiegels ., In al deze onderzoeken werd NAFLD gedetecteerd door leverenzymen of door echografie van de lever. Niettemin is het opmerkelijk om te vermelden dat aminotransferasespiegels die worden gebruikt als marker voor leverbeschadiging normaal zijn bij ongeveer de helft van alle patiënten met NAFLD. Daarom sluiten normale waarden NAFLD en leverfibrose niet uit, zodat de resultaten van deze studies met voorzichtigheid moeten worden geïnterpreteerd. Anderzijds ligt de gevoeligheid van de echografie voor de detectie van hepatische steatose tussen 93% en 100% als het vetgehalte in hepatische parenchym >33% is., Het is een relatief subjectieve methode en is daarom vatbaar voor steekproeffouten.
in enkele relatief kleine studies werd leverbiopsie gebruikt voor de diagnose van NAFLD. Bijvoorbeeld, Yilmaz et al. hebben vastgesteld dat patiënten met door biopsie bewezen NASH matig verlaagde eGFR-waarden en een hogere frequentie van abnormale albuminurie en CKD hadden dan overeenkomende controlepersonen. Ook, hebben zij gevonden dat de strengheid van NASH histologie met verminderde nierfunctie werd geassocieerd. Targher en collega ‘ s toonden een significant verband aan tussen de ernst van IR en microalbuminurie bij 87 patiënten met door biopsie aangetoonde NAFLD., Aan de andere kant, Manco et al. er werd geen verband gevonden in markers van nierfunctie tussen kinderen met overgewicht/obesitas met door biopsie bewezen NAFLD en controle, overeenkomende kinderen zonder deze ziekte. Hoewel leverbiopsie de gouden standaard blijft in de diagnose van NAFLD, is het een invasieve procedure en is het ook vatbaar voor bemonsteringsfouten terwijl nog wordt besproken of het nodig is om een diagnose van NAFLD te bevestigen., Ook kan leverbiopsie niet routinematig worden uitgevoerd in de dagelijkse klinische praktijk en het kan niet worden uitgevoerd bij patiënten met een verminderde hemostase, bijvoorbeeld bij patiënten met gevorderde CKD . Daarom is het zoeken naar nieuwe niet-invasieve tool voor de beoordeling van NAFLD noodzakelijk. Onlangs is een nieuwe parameter ontwikkeld, dat wil zeggen, de gecontroleerde dempingsparameter (CAP), één die kan worden gekwantificeerd gebruikend voorbijgaande elastografie (te) (Fibroscan) en die verschillende rangen van ernst van steatosis efficiënt kan scheiden., CAP is gebaseerd op de eigenschappen van ultrasone signalen verkregen door de Fibroscan. Met deze diagnostische tool kunnen we tegelijkertijd leverstijfheid en dop meten in hetzelfde levervolume. Het volume dat wordt gebruikt voor de meting door de Fibroscan is 200 keer groter dan het volume dat wordt gebruikt voor een leverbiopsie en daarom wordt het gebruik in de klinische praktijk frequenter . Onlangs onderzochten we het verband tussen NAFLD en verminderde nierfunctie. Hiervoor gebruikten we TE (Fibroscan-CAP). We hebben een hoge prevalentie van NAFLD gevonden bij patiënten met CKD stadia III en IV., In onze studie was de ernst van leversteatose negatief gecorreleerd met de nierfunctie . Aan de andere kant is het belangrijkste probleem van deze niet-invasieve methode, evenals met de andere niet-invasieve tests die werden onderzocht bij patiënten met NAFLD/NASH, het ontbreken van een echte gouden standaard om de tests te valideren. Daarom zal voortgezet onderzoek op dit gebied ons de mogelijkheid geven om onze patiënten nauwkeuriger en niet-invasieve diagnostische hulpmiddelen aan te bieden., Tot nu toe zal leverbiopsie waarschijnlijk nog steeds deel uitmaken van de klinische praktijk in de komende jaren, maar toekomstige biochemische en technische vooruitgang zal eerder verankerde veronderstellingen uitdagen en zal onze huidige aanpak van leverziekte in de komende tien jaar veranderen. Bijgevolg geven al deze studies duidelijk bewijs dat NAFLD/NASH geassocieerd is met een grotere prevalentie van verminderde nierfunctie en suggereren dat NAFLD een belangrijke risicofactor is voor CKD ontwikkeling en progressie., Het transversale formaat van deze studies laat echter GEEN conclusies toe of het verband tussen CKD en NAFLD causaal is en met voorzichtigheid moet worden geïnterpreteerd.
aan de andere kant werd in weinig prospectieve studies het verband tussen NAFLD en de incidentie van CKD beoordeeld . Allen vonden dat NAFLD geassocieerd was met een verminderde nierfunctie. In deze studies werd NAFLD bepaald door echografie of door leverenzymen (GGT) en werd niet bevestigd door leverbiopsie. Echter, zoals eerder vermeld, zou het onaanvaardbaar zijn om leverbiopsie routinematig uit te voeren in grote studies.,
ondanks alle beperkingen in de bovengenoemde studies, toonden de gegevens een significant verband aan tussen NAFLD en het risico op incidentele CKD.
4. Wat is het mogelijke mechanisme dat NAFLD verbindt met chronische nierziekte?
het onderliggende mechanisme waardoor NAFLD het risico op ontwikkeling en progressie van CKD verhoogt, moet nog worden opgehelderd. De meest voor de hand liggende verklaring is dat deze associatie gewoon de coëxistentie van bekende onderliggende cardiometabole risicofactoren, kenmerken van MS weerspiegelt., Maar zowel wij als andere auteurs geloven dat NAFLD vooral in zijn necro-inflammatoire vorm (NASH), zelfs gedeeltelijk, betrokken is bij CKD pathogenese. De lever is het centrale orgaan voor de productie van verschillende klassieke biomarkers van ontsteking en endotheliale dysfunctie, waarvan de secretie deels afhankelijk is van factoren die upregulated zijn in de aanwezigheid van IR en MS.tegenwoordig zijn er steeds meer aanwijzingen dat er bij patiënten met NAFLD/NASH sprake is van een verhoogde productie en afgifte van verschillende pro-inflammatoire cytokines., Daarom kan systemische afgifte van verschillende ontstekingsbevorderaars, zoals verhoogde reactieve zuurstofsoorten, TNF-α, TGF-β, plasminogeen activator inhibitor-1, c-Reactieve proteïne (CRP) en IL-6, geproduceerd door hepatocyten en niet-parenterale cellen, waaronder Kupffer-cellen en hepatische stellaatcellen, mogelijke mediatoren zijn die NAFLD en CKD met elkaar verbinden. In de context van CKD, voorlopig bewijs in diermodellen suggereert dat cytokine onbalans kan bijdragen aan de pathogenese van CKD ., Verder kan NAFLD/NASH hepatische/systemische IR verergeren en een factor zijn voor verdere toename van het totale lichaam IR en de ontwikkeling van atherogene dyslipidemie bevorderen. Dit zal dan ook een belangrijke rol spelen in de ontwikkeling en progressie van CKD.
andere pathofysiologische mechanismen die niet strikt gerelateerd zijn aan leverontsteking kunnen ook een verband leggen tussen NAFLD en CKD. Namelijk, kunnen de verlaagde niveaus van plasma adiponectin een ander potentieel mechanisme vertegenwoordigen dat deze twee voorwaarden verbindt. Deze observatie wordt ondersteund door een recente herziening van dierlijke en menselijke modellen door Ix en Sharma ., In hun hypothese, komt de verbinding tussen lever, nier, en vetweefsel door een interorgan mededeling voor die door fetuin-A en adiponectin wordt georkestreerd. In lever en nier, verminderen de lagere adiponectinniveaus activering van de energiesensor 5′-AMP geactiveerde eiwitkinase (AMPK), die aan directe podocytes en hepatocytes aan compenserende en potentieel schadelijke wegen Centraal is, die tot ontstekings en profibrotische cascades leiden die in eind-orgaanschade (levercirrose en ESRD) culmineren.,
ten slotte is een andere mogelijke factor die NAFLD, microalbuminurie en IR linkt, het rennine-angiotensinesysteem (RAS). Er wordt aangenomen dat RAS betrokken zou kunnen zijn bij de ontwikkeling van IR en het lijkt erop dat het hepatische fibrogenese bevordert .
volgens al deze observaties zijn verdere studies nodig die het mogelijke pathofysiologische verband tussen lever en nieren zullen onderzoeken en die een specifiek mechanisme zullen blootleggen waardoor NAFLD zou kunnen bijdragen aan de pathogenese van CKD.
5., Conclusie
accumulatief bewijs heeft een toename van de incidentie van CKD aangetoond bij personen met NAFLD. Het is redelijk om te suggereren dat een toename van de epidemie van NAFLD een potentieel kan zijn voor een toename van de incidentie van CKD. Vaak voorkomende factoren die aan de pathogenese van NAFLD en CKD ten grondslag liggen, zijn insulineresistentie, oxidatieve stress, activering van rennine-angiotensinesysteem en ongepaste secretie van ontstekingscytokines door steatotische en ontstoken lever. Verdere studies die het mogelijke verband tussen lever en nieren zullen onderzoeken zijn nodig., Het is belangrijk op te merken dat NAFLD-patiënten een multidisciplinaire aanpak nodig hebben voor hun behandeling. Daarom moeten artsen die deze patiënten behandelen zich niet alleen richten op leverziekte, maar ook extra-hepatische manifestaties van NAFLD herkennen. Aan de andere kant moeten artsen die patiënten met een verminderde nierfunctie behandelen ook patiënten met NAFLD herkennen. Dit zou bijgevolg kunnen helpen om patiënten met een hoog risico te herkennen die agressief zouden moeten worden behandeld om hun morbiditeit en mortaliteit te verminderen.,
belangenconflict
De auteurs verklaren dat er geen belangenconflict is met betrekking tot de publicatie van dit artikel.