1introductie
Chronic active Epstein-Barr virus infection (CAEBV) is een klinische term die aanvankelijk door Straus wordt gedefinieerd als een ziekte gerelateerd aan chronische of persisterende infectie van EBV., Voorgestelde criteria voor het diagnosticeren van ernstige chronische EBV-infectie omvatten de volgende: 1) ernstige ziekte van >6 maanden die begon als primaire EBV-infectie en geassocieerd is met grof abnormale EBV-antilichaamtiters; 2) verhoogde hoeveelheden EBV-DNA of grof abnormale niveaus van EBV-antilichamen, bijvoorbeeld detectie van EBV-DNA in weefsels of perifeer bloed door hybridisatie van zuidelijke vlekken; EBV-gecodeerde kleine RNA-1-positieve cellen in aangetaste weefsels of perifeer bloed, >102.,5 kopieën van EBV-DNA/µg DNA van mononucleaire cellen in perifeer bloed; en buitengewoon abnormale niveaus van EBV-antilichamen (anti-VCA IgG-titers ≥5120 of anti-EA IgG-titers ≥640), en (3) geen aanwijzingen voor eerdere immunologische afwijkingen of andere recente infectie die de waargenomen aandoening kunnen verklaren.,4
Op basis van de verzamelde gegevens is CAEBV van het T-cel-of NK-celtype onlangs gedefinieerd als een systemische EBV+ polyclonale, oligoklonale of vaak monoklonale lymfoproliferatieve aandoening (LPD) die wordt gekarakteriseerd door koorts, persisterende hepatitis, hepatosplenomegalie en lymfadenopathie, die een verschillende mate van klinische ernst vertoont, afhankelijk van de immuunrespons van de gastheer en de EBV virale belasting.5,6
CAEBV gaat vaak gepaard met huidlaesies zoals ernstige muggenbeetallergie en hydroa-vacciniforme (HV)-achtige t-cellymfoproliferatieve ziekte., Muggenbeet overgevoeligheid (of muggenbeet allergie, MBH) is een unieke cutane manifestatie van caebv infectie gekenmerkt door abnormaal intense lokale reactie op arthropod beet gebied geassocieerd met systemische symptomen en tekenen zoals koorts, lymfadenopathie en leverdisfunctie. Het genoom van EBV wordt hoofdzakelijk gevonden binnen NK cellen van perifeer bloed van mbH patiënten die vaak NK cellymfocytose tonen.,7-10
HV-achtige LPD is een EBV-geassocieerde polyklonale, oligoklonale of monoklonale cutane t-cellymfoproliferatieve ziekte die wordt gekarakteriseerd door terugkerende vesiculopapulaire erupties, voornamelijk op het gezicht en de armen. Het toont een breed spectrum van klinische agressiviteit en meestal een lang klinisch verloop met risico op het ontwikkelen van systemische lymfoom. Naarmate de ziekte vordert ontwikkelen patiënten ernstige en uitgebreide huidlaesies met systemische symptomen zoals koorts, hepatosplenomegalie en lymfadenopathie., Klassiek HV, ernstig HV en HV-achtig T-cellymfoom vormen een continuümspectrum van EBV-geassocieerde HV-achtig LPD.5,11-14
onlangs zijn de drie hierboven vermelde aandoeningen erkend als representatie van het spectrum van EBV-geassocieerde T-cel en NK-cel LPD met verschillende klinische presentaties; één systemische en twee huidaandoeningen waaronder HV-achtige T-cel LPD en MBH.
2 casusrapporten
de patiënten die in de volgende twee casusrapporten worden beschreven, tonen typische klinische manifestaties van CAEBV met MBH bij kinderen. Geval 2 werd eerder gemeld.15
2.,1 geval 1
een 15-jarige koreaanse jongen werd in het ziekenhuis opgenomen met chronische intermitterende dermatologische en verschillende systemische symptomen en tekenen sinds hij 5 jaar oud was. Het geboortegewicht was normaal en voldoende voor de zwangerschapsduur. Bij een recent bezoek aan een pediatrische afdeling toonde hij voldoende lengte van 163,7 cm voor zijn leeftijd, maar een laag lichaamsgewicht van 39,6 kg.
op de leeftijd van 5 jaar ontwikkelden zich plotseling koorts, hoesten en een opgezette buik. Het aantal witte bloedcellen was 12,1 × 103/µl (lymfocyten 70%, gesegmenteerde neutrofielen 21%, eosinofielen 1% en monocyten 8%)., Kwalitatieve fluorescente antinucleaire antilichamen waren negatief. Na een klinische diagnose van intestinale perforatie onderging hij een subtotale colectomie en ileostomie. Een maand na de operatie, lymfocyt subset tellingen door cytometrie stroom toonde lage aantallen van B – en T-cellen, met duidelijk verhoogde NK-cellen (CD16 + CD56 + = 68%, normaal bereik 5.6-31%); 1,579/µl (normaal bereik 100-430/µl).,
hij werd vervolgens vijf keer in 3 jaar opgenomen in het ziekenhuis vanwege acute faryngotonsillitis, bovenste luchtweginfectie, bronchiolitis en pneumonie en ervoer twee of drie keer per maand terugkerende koorts. Toen hij 10 jaar oud was, werd hij in het ziekenhuis opgenomen vanwege een infectie van de bovenste luchtwegen. Splenomegalie van 10,76 cm werd toevallig gevonden tijdens het werk. Vanaf de leeftijd van 10, intense huidreacties gemanifesteerd op muggen – of andere bug-gebeten plaatsen die werden gekenmerkt door een eerste bulleuze verandering gevolgd door ulceratie, korstvorming, en littekens met pigmentatie (Fig. 1)., De meeste laesies waren
cm in diameter en gingen vaak gepaard met koorts. Dergelijke huidlaesies hadden de neiging in de zomer en op de bovenste en onderste ledematen voor te komen. Laboratoriumtests uitgevoerd ten tijde van een ernstige muggenbeetallergie toonden een lichte verhoging van aspartaattransaminase/alaninetransaminase (ASAT/alat) met een significante verhoging van alkalische fosfatase (200U/l) en globine (4,5 tot 4,8 g/dl).
een huidbiopsie verkregen door een laesie werd gemeld als een indicatie van een mogelijkheid van het syndroom van Sweet. Abdominale sonografie wees op splenomegalie., Differentiële tellingen van perifeer bloed toonden lage B-en T-celpopulaties en NK-cel lymfocytose . De serum-IgE-spiegel werd verhoogd tot 20.370 E/ml, hoewel er geen specifieke respons op verschillende allergeenstimuli werd vastgesteld. Ondanks geen bewezen familiegeschiedenis, werd een klinische indruk van hyper-IgE syndroom gemaakt als de eerste differentiële diagnose. Een genetische studie die STAT3 het rangschikken omvatte werd uitgevoerd maar slaagde er niet in om de verwachte verandering te vinden., Bij het beoordelen van het klinische verloop en de NK-lymfocytose werd CAEBV of EBV-geassocieerde lymfoproliferatieve ziekte overwogen omdat andere differentiële diagnoses en relevante tests werden vastgesteld.
serologische tests toonden positiviteit van EBV VCA-IgG, EBV-vroeg antigeen en negativiteit van EBV VCA IgM. Met behulp van een volbloed monster werd real-time kwantitatieve PCR voor EBV DNA uitgevoerd om de virale lading in bloed te bepalen (11.450 kopieën/5µl volbloed). Later, onderging hij een regelmatige controle van het virale aantal van het genoomexemplaar, dat om constant hoog werd gevonden te zijn, die zich van 212 uitstrekken.,5 kopieën / µl tot 1.562 kopieën / µl volbloed. Zijn huidprobleem in verband met muggen of insecten had zich sindsdien met tussenpozen voorgedaan, terwijl intermitterende episodes van koortsachtige ziekte zonder huidlaesie ook bleven bestaan. Niet-specifiek huidprobleem hield 15 maanden aan. Lichamelijk onderzoek onthulde erythemateuze tot bruinachtige schilferige vlekken met gelige korsten op zijn gezicht, nek, hoofdhuid, bovenborst en bovenrug. Hij werd behandeld met topische steroïden en orale antihistaminica onder indruk van seborrheic dermatitis gedurende 11 maanden (Fig. 1)., Twee maanden voor het onderzoek werden zijn symptomen verergerd en bezocht hij een dermatologiekliniek. Twee huidbiopten van zijn gezicht en nek werden genomen en EBV in situ hybridisatie werd uitgevoerd. De biopten toonden verhoogde lymfoplasma cellen in de oppervlakkige en diepe dermis met occasionele periadnexale distributie. Er was geen duidelijke atypie in de meeste lymfoïde cellen. Immunohistochemie toonde veel CD56 + lymfoïde cellen. Er waren talrijke lymfocyten die een nucleaire positieve reactie op Eber in situ hybridisatie vertoonden., Retrospectief werd Eber in situ hybridisatie toegepast op zowel de huidbiopsie van het onderbeen genomen voor ernstige muggenbeetallergie als die van de geperforeerde darm die 10 jaar geleden werd verwijderd (Fig. 2). Veel lymfoïde cellen met een positieve reactie werden geïdentificeerd, niet alleen in de huid, maar ook in de darmwand en sinusoïden van de lever en lymfeklieren, wat een caebv-infectie met muggenbeetallergie en NK-lymfocytose bevestigde. De patiënt werd conservatief behandeld. Twee jaar later werd hij opnieuw toegelaten vanwege hemofagocytische lymfohistiocytose (HLH)., Hij werd behandeld volgens de HLH-2004 treatment guideline16 en reageerde tijdelijk, maar ontwikkelde later darmperforatie en stierf aan sepsis.
geval 1. A) geperforeerde dikke darm op de leeftijd van 5 jaar. (B) microscopische bevindingen tonen acute en chronische ontsteking met granulatieweefsel. (C) Eber in situ hybridisatie onthult EBV-positieve lymfocyten. (D) EBV-positieve lymfocyten zijn positief voor CD3.
2.,2Case 2
een 10-jarige koreaanse jongen presenteerde zich aan de Afdeling Dermatologie en klaagde over intense huidreacties op muggenbeetplaatsen. Hij vertoonde meerdere verspreide, gepuncteerde ulceraties op bilaterale onderste ledematen. Naast de duidelijke huidreactie onderschrijft hij ook systemische symptomen, waaronder koorts na insectenbeten gedurende zijn kindertijd. Er werd een huidbiopsie uitgevoerd en er werd een lokale behandeling voor de laesie toegediend zonder verdere systemische evaluatie. Op 16-jarige leeftijd werd de patiënt opgenomen met een voelbare massa in de linkerhals van 2-3 weken., Bij lichamelijk onderzoek was een conglomeraat van grote lymfeklieren aanwezig in de linkerhals, waarvan de grootste gemeten 7 × 5cm. Vanwege zijn geschiedenis van huidletsels werd een zorgvuldige inspectie van zijn benen uitgevoerd, waarbij meerdere ondiepe zweren met helende littekens werden blootgelegd. Computertomografie en positron emissie tomografie scan toonde meerdere slecht verbeterende en variabele grootte homogene lymfeklieren met betrekking tot de linker cervicale regio en bilaterale inguinale gebieden., Daarnaast waren er multifocale laesies die een verhoogde opname van 2-deoxy-2 – fluoro-D-glucose in de huid en de subcutane laag van bilaterale wangen en billen aantoonden. Bij hematologisch onderzoek lagen het aantal bloedcellen en het gehalte aan melkzuurdehydrogenase binnen de normale grenzen. Anti – VCA IgG, anti-EA en anti-EBNA IgG waren positief en anti – VCA IgM was negatief. Het EBV DNA-kopieernummer was 529,8 kopieën / µl volbloed.,
lymfklierbiopsie werd uitgevoerd waarbij een verbreding van de paracortex werd aangetoond met infiltratie van heterogene ontstekingscellen, waaronder kleine lymfocyten, histiocyten en vele eosinofielen. Het inflammatoire infiltraat werd onderbroken door verspreide grote mononucleaire of multinucleaire Reed-Sternberg (RS)-achtige atypische cellen, die grote eosinofiele nucleoli en dik kernmembraan hadden., Met behulp van immunohistochemische studie, toonden de RS-achtige cellen een sterke membraneuze vlek voor CD30 en perinucleaire kleuring voor CD15 aan en waren positief voor PAX-5 en LMP-1, maar negatief voor CD20, CD3, en EBNA-2. Atypische mononucleaire en multinucleaire RS-achtige cellen vertoonden een positief signaal door Eber in situ hybridisatie. Afgezien van de RS-achtige cellen, waren veel kleine lymfocyten verspreid op de achtergrond ook positief voor Eber in situ hybridisatie. Er werden geen abnormale bevindingen waargenomen bij de beenmergbiopsie, met uitzondering van enkele EBV-positieve kleine lymfocyten., De huidbiopsie van het gebied van muggenbeetallergie in 2002 werd retrospectief herzien, onthullend strenge necrose van de epidermis en bovenste dermis. Er was infiltratie van kleine lymfocyten, histiocytes en vele eosinophils rond de bloedvaten en haarfollikelen en de bloedvatlumen werden vaak uitgewist door rode bloedcellen (RBCs) en fibrine. Immunohistochemische analyse toonde aan dat de infiltrerende cellen heterogeen waren in hun afstamming; sommige waren positief voor CD3-en CD4-of CD8-helper-of cytotoxische T-cellen, terwijl andere NK-cellen positief waren voor CD56., Veel EBV-positieve cellen werden gedocumenteerd door Eber in situ hybridisatie. De diagnose van chronische actieve EBV-infectie met overgevoeligheid voor muggenbeten en polymorfe lymfoproliferatie die Hodgkinlymfoom simuleert, werd gesteld. De patiënt werd gedurende zes cycli met volledige remissie behandeld met ABVD (adriamycine, bleomycine, vinblastine en Dacarbazine). Momenteel blijft hij na de behandeling 7 jaar ziektevrij.,
3discussie
het klinische verloop van CAEBV-patiënten hangt af van de balans tussen EBV-gerelateerde factoren en de immuunfunctie van de gastheer en kan smeulend, progressief of agressief zijn. Sommige patiënten ontwikkelen EBV + T / NK cellymfoom / leukemie.Van 1998 tot 2014 werden 13 patiënten in de leeftijd van 10-58 jaar (mediane leeftijd 22 jaar, negen mannen en vier vrouwen) gediagnosticeerd met de ziekte van CAEBV in het Samsung Medical Center, Korea (Tabel 1). De vaak voorkomende klinische bevindingen omvatten koorts( 13/13), hepatosplenomegalie (9/12), lymfadenopathie (7/11), NK-lymfocytose (3/4), MBH (4/13) en HV-achtige LPD (2/13)., Sommige patiënten hadden darmperforatie, chorea of een herseninfarct. In de mediane follow-up van 36 maanden overleden zeven patiënten (54%) aan de ziekte, hadden twee patiënten (15%) persisterende ziekte en waren twee patiënten (17%) ziektevrij. Twee patiënten verloren de follow-up. De doodsoorzaken waren hemofagocytisch syndroom en orgaanfalen bij vier patiënten, EBV-positief T-cellymfoom bij één patiënt, en agressieve NK-celleukemie bij één patiënt. B-lineage lymfoproliferatie nabootsen Hodgkin lymfoom Zoals Gezien In geval 2 is zeldzaam, maar is eerder gemeld.,CAEBV-infectie gaat bijna altijd gepaard met een verschillende mate van lymfoproliferatie. De clonaliteit van EBV en EBV-geïnfecteerde T – of NK-cellen varieert en kan polyclonal, oligoclonal, of monoclonal zijn. Naarmate de ziekte vordert van polyklonale lymfoproliferatie naar monoklonale ziekte, neemt de histologische atypie toe. Ohshima et al. voorgesteld de categorisatie van CAEBV in drie groepen-polymorfe en polyclonal, polymorfe en monoclonal, of monomorf en monoclonal-gebaseerd op clonaliteit en histologische veranderingen.19 in de serie gerapporteerd door Ohshima et al., 8/48 patiënten met caebv-infectie waren polyclonaal voor TCR-genherschikking en de geïnfiltreerde cellen vertoonden polymorfe histomorfologie; 15 patiënten vertoonden polymorfe morfologie en biclonale of monoklonale TCR-genherschikking; en 25 patiënten vertoonden monomorfe histomorfologie en monoklonale TCR-genherschikking. Patiënten met het monomorfe en monoklonale type caebv-infectie hadden slechtere prognoses dan patiënten met polymorfe polyklonale of polymorfe monoklonale ziekte. De overleving van de polymorfe/polyklonale en polymorfe/monoklonale groepen verschilde niet significant., Monomorfe / monoklonale groepen van CAEBV door Ohshima et al. kan overeenkomen met systemische T-cel LPD volgens de WHO-classificatie van 2008.
samengevat is CAEBV een zeldzame EBV-geassocieerde LPD van overwegend T-cel-of NK-cellijn met een breed spectrum van klinische presentatie. Erkenning van de ziekte is belangrijk voor een adequate behandeling van de patiënt. EBV-analyse door middel van real-time PCR van een bloedmonster of EBV in situ hybridisatie in het aangetaste weefsel is belangrijk om te voorkomen dat deze patiënten over het hoofd worden gezien en moet worden opgenomen in de belangrijkste diagnostische tests voor febriele kinderen.,
ethische openbaarmaking
bescherming van personen van mens en dier. De auteurs verklaren dat er voor deze studie geen experimenten zijn uitgevoerd op mensen of dieren.
vertrouwelijkheid van gegevens. De auteurs verklaren dat ze de protocollen van hun werkcentrum over de publicatie van patiëntgegevens hebben gevolgd.
recht op privacy en geïnformeerde toestemming. De auteurs verklaren dat er geen patiëntgegevens in dit artikel verschijnen.
belangenconflict
De auteurs verklaren geen belangenconflict van welke aard dan ook.