US Pharm. 2016;41(3):HS18-HS.

ZUSAMMENFASSUNG: Hyperphosphatämie ist ein ungewöhnlich hoher Serumphosphatspiegel, der zu einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) beiträgt. Das Management von Hyperphosphatämie hat diätetische Phosphatrestriktion und Verwendung von Phosphatbindemitteln enthalten. Die ersten Phosphatbinder waren Antazida auf Aluminium – und Magnesiumbasis. Nebenwirkungen und Toxizität beschränkten die Verwendung dieser Mittel, und die Therapie entwickelte sich mit Calciumcarbonat, Calciumacetat, Sevelamer und Lanthancarbonat., Kürzlich wurden zwei Phosphatbinder auf Eisenbasis genehmigt. Hyperphosphatämie in CKD-Stadien 1 bis 3 kann typischerweise mit Ernährungsumstellungen kontrolliert werden. Calcium-basierte Produkte werden oft in Stufe 4 sekundär zu Wirksamkeit, Sicherheit und Kosten gestartet. Im CKD-Stadium 5 kann Hyperkalzämie das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen erhöhen. In dieser Situation haben Sevelamer und Lanthan einen kardiovaskulären Mortalitätsvorteil gezeigt. Sucroferrisches Oxyhydroxid und Eisencitrat sind calciumfrei und können bei Patienten mit hoher Pillenbelastung bzw. bei Patienten mit gleichzeitiger Anämie Vorteile bieten.,

Phosphor ist ein Elektrolyt, der hauptsächlich in den Knochen (80% -85%) und in der intrazellulären Flüssigkeit vorkommt.1 Es ist ein Hauptanion und wird als Quelle für die Synthese von Adenintriphosphat (ATP) und Phospholipiden verwendet. Die Phosphorkonzentration im Serum beträgt normalerweise 2,7 bis 4,5 mg/dl (0,87-1,45 mmol / l). Hyperphosphatämie ist definiert durch eine serum-Phosphor-Konzentration von >4,5 mg/dL (1.45 mmol/L)., Ursachen für Hyperphosphatämie sind eine gestörte Phosphorausscheidung (Nierenversagen oder Hypoparathyreoidismus), eine Umverteilung von Phosphor in die extrazelluläre Flüssigkeit (Säure-Basen-Ungleichgewicht, Rhabdomyolyse, Muskelnekrose oder Tumorlyse während der Chemotherapie) und eine erhöhte Phosphataufnahme. Medikamente, die Hyperphosphatämie verursachen, umfassen phosphorhaltige Abführmittel, orale Phosphorpräparate, Vitamin-D-Präparate und die Bisphosphonate.,1,2

Der Apotheker muss unbedingt erkennen, dass bei fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung (CKD) bei der Dialyse nicht der gesamte Phosphor wie bei anderen Elektrolyten entfernt wird und viele Patienten ein Phosphatbinder benötigen. Fünfzig Prozent der Mortalität bei Patienten mit CKD hängen mit kardiovaskulären Komplikationen zusammen, wobei das höchste Risiko in Gegenwart von Hyperphosphatämie, Hyperkalzämie und Hyperparathyreose besteht.3 Im Allgemeinen besteht das Ziel darin, bei Patienten, die keine Dialyse erhalten, eine Phosphorkonzentration von 2, 7 bis 4, 6 mg/dl zu erreichen., Die Zielphosphorkonzentration für Dialysepatienten beträgt 3,5 bis 5,5 mg / dl.3

Die Richtlinien der Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) kategorisieren CKD nach Stadien (TABELLE 1).4 Diese Richtlinien empfehlen, dass Phosphatbinder auf Calciumbasis bei hohem Phosphorgehalt, der durch diätetische Maßnahmen nicht kontrolliert wird, eine vernünftige Wahl für die CKD-Stadien 3 und 4 sind. Patienten im Stadium 5 können entweder Bindemittel auf Calcium-oder Nicht-Calcium-Basis verwenden, und wenn ein Dialysepatient hyperphosphatämisch bleibt (>5,5 mg/dl), ist es sinnvoll, eine Kombination aus beiden zu verwenden.,4

Traditionelle Phosphatbinder

Diätetische Einschränkung von Phosphat und Protein gilt als wirksam für die meisten geringfügigen Phosphorhöhen. Phosphatbinder wie Antazida auf Aluminiumbasis, Antazida auf Magnesiumbasis, Calciumcarbonat, Calciumacetat, Sevelamer und Lanthan können für Patienten erforderlich sein, deren Phosphorspiegel trotz diätetischer Einschränkungen erhöht bleiben. TABELLE 2 fasst den Platz in Therapie, Dosierung, Wirkungsprofil und Patientenüberlegungen für diese Mittel zusammen.,

Aluminiumhydroxid: Das Antazida-Aluminiumhydroxid (verschiedene Formulierungen) ist ein Phosphatbinder zur Behandlung von Hyperphosphatämie. Dieses Produkt gilt nicht mehr als First-Line-Mittel, da die Langzeitanwendung mit Verstopfung, Aluminiumtoxizität, Osteomalazie und Enzephalopathie verbunden ist.5. Antazida können auch die Absorption vieler anderer Medikamente wie Fluorchinolone, Tetracycline und Schilddrüsenhormone verringern., Darüber hinaus haben Studien festgestellt, dass dieses Produkt nicht so wirksam ist wie Phosphatbinder auf Calciumbasis.6 Aus diesen Gründen wurde Aluminiumhydroxid in der gegenwärtigen klinischen Praxis weitgehend aufgegeben.

Magnesiumhydroxid: Das Antazida / Abführmittel Magnesiumhydroxid (verschiedene Formulierungen) ist als Tabletten oder Suspension zum Einnehmen erhältlich. Magnesiumhydroxid hat eine ähnliche phosphatsenkende Kapazität im Vergleich zu calciumbasierten Wirkstoffen und wird selten als Zusatztherapie verwendet.2 Die häufigste nachteilige Wirkung bei Patienten, die Phosphatbinder auf Magnesiumbasis einnehmen, ist Durchfall., Magnesiumspiegel von Patienten mit Dialyse sind in der Regel höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion; Die Verwendung von Magnesiumsalzen kann einen Patienten einem Risiko für Hypermagnesiämie und Atemstillstand aussetzen.

Calciumcarbonat: Calciumcarbonat (Os-Cal, Tums, verschiedene andere Marken), das üblicherweise als Calciumpräparat oder als Antazida verwendet wird, hat phosphatbindende Eigenschaften. Es wird seit Jahrzehnten bei Patienten mit hohem Serumphosphatgehalt angewendet, die sich einer Dialyse unterziehen, und ist eines der am häufigsten verwendeten Phosphatbinder in der Praxis.,2 Die Nützlichkeit von Calciumcarbonat als Phosphatbinder ist durch seine Unlöslichkeit bei hohem Magen-pH-Wert begrenzt, die bei Patienten mit Nierenerkrankungen üblich ist.7 Die größte Sicherheitsbedenken ist Hyperkalzämie, die das Potenzial hat, arterielle Verkalkung verursachen und wurde mit dem Herztod in Verbindung gebracht. Die Gesamtkosten dieses Medikaments sind niedrig, daher ist es ein attraktives First-Line-Mittel, wenn Hyperkalzämie kein Problem darstellt.8

Calciumacetat: Calciumacetat (PhosLo, verschiedene andere Marken) wurde 1990 zugelassen und gilt als Erstlinientherapie zur Senkung des Phosphats im CKD-Stadium 4., Ein Vorteil für Calciumacetat ist eine geringere systemische Absorption im Vergleich zu anderen Calciumsalzen, kann aber dennoch Hyperkalzämie verursachen. Calciumsalze sind mit mehreren Arzneimittelwechselwirkungen verbunden. Calciumacetat ist ziemlich gut verträglich, kann aber mit Hyperkalzämie, Übelkeit und Erbrechen in Verbindung gebracht werden.2

Phosphatbinder auf Calciumbasis sind die Hauptstütze der phosphatsenkenden Therapie im CKD-Stadium 4.3, 4 Im Stadium 5 steigt das Phosphat stärker an, und die gleichzeitige Verwendung von Phosphatbindemitteln auf Calciumbasis führt zu einem Anstieg von Serumcalcium und Phosphat., Wenn das mit dem Serumphosphor multiplizierte Serumkalzium über 55 liegt, wird die arterielle Verkalkung zu einem Problem.3,4

Sevelamerhydrochlorid und Carbonat: Sevelamerhydrochlorid (Renagel) wurde ursprünglich 1998 von der FDA zur Behandlung von Hyperphosphatämie bei Hämodialysepatienten zugelassen und 2007 für Patienten mit Peritonealdialyse zugelassen.9 Sevelamerkarbonat (Renvela) erhielt 2007 eine Indikation zur Hämodialyse., Sevelamer ist ein unlösliches Polymer, das nicht aus dem Magen-Darm-Trakt (GI) resorbiert wird und als ebenso wirksam gilt wie Calciumacetat oder Calciumcarbonat in der phosphorsenkenden Fähigkeit.Es wurde gezeigt, dass 10 Sevelamer die kardiovaskuläre Mortalität bei CKD-Patienten senkt.11 Es kann die Absorption verschiedener Medikamente wie Vitamin D, E, K, Folsäure, Levothyroxin, Mycophenolat, Tacrolimus und Chinolon-Antibiotika verringern. Häufige Nebenwirkungen sind Erbrechen, übelkeit, Durchfall und Dyspepsie., Sevelamer-Hydrochlorid hat das Potenzial, Serumbicarbonat zu reduzieren, was zu einigen Fällen von metabolischer Azidose bei Dialysepatienten geführt hat; Dieser Effekt wurde in der Karbonatform nicht berichtet.11

Lanthancarbonat: Lanthancarbonat (Fosrenol) ist ein dreiwertiges Kation Seltenerdelement, das Phosphat bindet. Es ist unlöslich in Wasser und minimal aus dem GI-Trakt absorbiert. Progressive Akkumulation bei fortgesetzter Anwendung wurde bei Tieren nachgewiesen und im menschlichen Knochen nachgewiesen.,12 Lanthan ist so wirksam wie Calciumcarbonat, jedoch mit einer viel geringeren Inzidenz von Hyperkalzämie. Eine Titration nach oben kann erforderlich sein, um den Phosphatspiegel <6 mg/dl zu halten. Wie Sevelamer ist Lanthan oft mit einer Senkung der Mortalität durch Herz-Kreislauf-Probleme verbunden; Der Mechanismus für Lanthan ist jedoch weniger klar.2

Neuere Phosphatbinder

Seit 2013.13 sind zwei Phosphatbinder auf Eisenbasis von der FDA zugelassen,darunter sucroferric oxyhydroxide und Ferric Citrate., Bei einigen Patienten kann die Verwendung von Phosphatbindern auf Calciumbasis Hyperkalzämie verursachen; Daher sind calciumfreie Präparate wünschenswert. Darüber hinaus sind viele Patienten mit CKD Eisenmangel. Die Verwendung von Eisencitrat kann den Bedarf an IV-Eisen-und Erythropoetin-stimulierenden Mitteln verringern, die bei gleichzeitiger Anwendung mit Vorsicht angewendet werden sollten. IV Eisen ist mit einem erhöhten Infektionsrisiko verbunden. Dies wurde in Phosphatbindemitteln auf Eisenbasis nicht berichtet, bleibt jedoch eine Überlegung.,13

sucroferrisches Oxyhydroxid: Das erste Phosphatbindemittel auf Eisenbasis, sucroferrisches Oxyhydroxid (Velphoro), wurde 2013 genehmigt 15 Dieses Produkt ist zur Behandlung von Hyperphosphatämie bei Patienten mit Dialysepatienten mit CKD indiziert. Sucroferrisches Oxyhydroxid ist ein Eisen (III) – Oxyhydroxidmolekül, das an ein Kohlenhydratmolekül gebunden ist, wobei Eisen ungefähr 20% des Molekulargewichts ausmacht. Sucroferric oxyhydroxide verwendet eine Ligandenaustauschreaktion mit Hydroxylmolekülen, um Phosphor im GI-Trakt zu binden. Die aktive Form des Arzneimittels ist unlöslich und kann nicht metabolisiert oder absorbiert werden., Sucroferric oxyhydroxide wurde festgestellt, noninferior to sevelamer Carbonat bei der Verringerung der serum-Phosphat in einer open-label clinical trial of 1,059 Patienten.14 Der Zuckeranteil ist ebenfalls resorbierbar, wobei eine Tablette 1,4 Gramm Kohlenhydrate produziert, was für den Diabetiker von Belang sein kann.15 Die Anfangsdosis beträgt 500 mg dreimal täglich zu den Mahlzeiten und kann in wöchentlichen Abständen um 500 mg/Tag titriert werden, bis der Phosphorspiegel im Serum 5,5 mg/dl beträgt. Die Tabletten sollten nicht geschluckt werden, sondern können gekaut oder zerkleinert werden.,15

Die häufigsten Nebenwirkungen von sucroferrischem Oxyhydroxid in klinischen Studien waren Durchfall, verfärbter Kot (schwarz), Übelkeit und abnormaler Geschmack.14-16 Sucroferric Oxyhydroxid kann die Absorption einiger Medikamente beeinflussen; Alendronat und Doxycyclin sollten durch mindestens eine Stunde getrennt werden und die gleichzeitige Anwendung von Levothyroxin und Vitamin D sollte vollständig vermieden werden. Sucroferrisches Oxyhydroxid wurde nicht bei Patienten untersucht, bei denen eine Eisenansammlung häufig war oder bei denen GI-Störungen auftraten., Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Peritonitis während der Peritonealdialyse oder Hämochromatose und unmittelbar nach der GI-Operation. Sucroferric Oxyhydroxid wurde in klinischen Studien für bis zu 52 Wochen untersucht.16

Eisencitrat: Eisencitrat (Auryxia) ist ein orales Phosphatbindemittel auf Eisenbasis, das 2014 von der FDA zur Behandlung von Hyperphosphatämie bei Patienten mit CKD unter Dialyse zugelassen wurde.17 Bei Einnahme dissoziiert dieses Produkt in seine Eisen-und Citratkomponenten., Eisen in Eisenform bindet Phosphat im GI-Trakt und bildet einen Niederschlag von Eisenphosphat, der dann als Fäkalien ausgeschieden wird. Eisencitrat zeigte ähnliche Phosphorveränderungen im Vergleich zu Sevelamer und / oder Calciumcitrat.18 Jede 1-g-Tablette Eisencitrat enthält 210 mg Eisenionen. Die Packungsmarkierung weist auf eine Anfangsdosis von 2 Tabletten hin, die dreimal täglich oral zu den Mahlzeiten eingenommen wird, wobei die Dosis je nach Bedarf um 1 bis 2 Tabletten angepasst wird, um den Phosphorspiegel im Serum auf dem Zielwert zu halten, wobei das Maximum 12 Tabletten beträgt täglich., Dieses eisenhaltige Produkt ist bei Eisenüberlastungssyndromen wie Hämochromatose kontraindiziert. Patienten sollten regelmäßig auf Eisenüberlastung überwacht werden. Eisencitrat hat das Potenzial, die Absorption von Doxycyclin zu verringern. Häufige Nebenwirkungen aus klinischen Studien sind Durchfall, verfärbter Kot (dunkel), Verstopfung, Übelkeit und Erbrechen.14 Dieses Produkt wurde in klinischen Studien bis zu 52 Wochen untersucht.,17

Rolle des Apothekers

Der Apotheker sollte erkennen können, wann orale Phosphatbinder erforderlich sind, und mit den Risiken und Vorteilen der verfügbaren Behandlungen vertraut sein. Darüber hinaus sollten Apotheker patientenspezifische Phosphatbinder auf der Grundlage des Elektrolyt -, anämischen und diabetischen Status sowie des Infektionsrisikos empfehlen können. Schließlich ist der Apotheker in einer Schlüsselposition, um Patienten bei der Optimierung der Therapie mit einem Verständnis der Arzneimittelwechselwirkungen, Nebenwirkungen, Medikamentenkosten und der gesamten Pillenbelastung zu helfen.,

Schlussfolgerung

Orale Phosphatbinder werden in der klinischen Praxis häufig bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium eingesetzt. Es sollte anerkannt werden, dass alle Phosphatbinder die gleiche Fähigkeit haben, den Serumphosphor im Zielniveau aufrechtzuerhalten, vorausgesetzt, der Patient ist konform und tolerant gegenüber dem Behandlungsschema. Phosphatbinder auf Calciumbasis werden häufig für CKD-Stadien 3 bis 5 verwendet; Sie sind kostengünstig, können aber Hyperkalzämie verursachen. Jüngste Fortschritte wurden in der Phosphat-Bindemittel-Behandlung gemacht., Sevelamer und Lanthan können bei der Behandlung von Hyperkalzämie eingesetzt werden und bieten einen kardiovaskulären Mortalitätsvorteil. Die kürzlich zugelassenen Produkte auf Eisenbasis können bei bestimmten Patienten eine Rolle spielen, das langfristige Sicherheitsrisiko dieser Produkte wurde jedoch nicht festgestellt. Es ist wichtig, dass der Apotheker als wesentliches Mitglied des Gesundheitsteams mit diesen neuen Behandlungen vertraut ist, um die Therapie bei Hyperphosphatämie zu optimieren.