KLINISK FARMAKOLOGI
virkningsmekanisme
Astma Og nesepolypper
Omalizumab hindrer binding av IgE til høy affinitet IgE-reseptor (FceRI) på overflaten av mastceller, basophils, og dendrittiske celler, noe som resulterer i FceRI ned-regulering på disse cellene. I allergiske astmatikere, behandling med omalizumab hemmer IgE-mediert betennelse, noe som gjenspeiles av redusert blod og vev eosinofile og redusert inflammatoriske mediatorer, inkludert IL-4, IL-5, og IL-13.,
Kronisk Idiopatisk Urticaria
Omalizumab binder seg til IgE og senker gratis IgE-nivåene. Senere, IgE-reseptorer (FceRI) på cellene ned-regulere. Mekanismen som disse virkninger av omalizumab resultere i en forbedring av SENTR symptomer er ukjent.
Pharmacodynamics
Astma
I kliniske studier, serum gratis IgE-nivåene ble redusert i en dose-avhengig måte innen 1 time etter den første dosen og vedlikeholdt mellom dosene. Mener serum gratis IgE nedgangen var større enn 96% ved bruk av anbefalte doser. Serum total IgE-nivåene (dvs.,, bundet og ubundet) økte etter den første dosen på grunn av dannelse av omalizumab:IgE-komplekser, som har en langsommere eliminasjon pris sammenlignet med kostnadsfri IgE. På 16 uker etter første dose, gjennomsnittlig serum total IgE-nivåene var fem ganger høyere sammenlignet med pre-behandling når du bruker standard-analyser. Etter seponering av XOLAIR dosering, den XOLAIR-indusert økning i total IgE og nedgang i gratis IgE var reversible, med ingen observert rebound i IgE-nivåene etter narkotika utvasking. Total IgE-nivåene ikke gå tilbake til pre-behandling nivåer for opp til ett år etter seponering av XOLAIR.,
nesepolypper
I kliniske studier i nesepolypper pasienter, omalizumab behandling førte til en reduksjon i serum gratis IgE og en økning i serum total IgE-nivåene, lignende observasjoner i astma pasienter. Gjennomsnittlig total IgE-konsentrasjoner ved baseline var 168 IU/mL og 218 IU/mL i Nasale Polypper Rettssaken 1 og 2, henholdsvis. Etter gjentatt dosering hver 2 eller 4 uker, med dosering og hyppighet i henhold til Tabell 3, mener predose gratis IgE-konsentrasjoner i Uke 16 var 10.0 U/mL i Rettssaken 1 og 11.7 IU/mL i Rettssaken 2 og holdt seg stabilt på 24 ukers behandling., Total IgE-nivåene i serum økt på grunn av dannelse av omalizumab-IgE-komplekser, som har en langsommere eliminasjon pris sammenlignet med kostnadsfri IgE. Etter gjentatt dosering hver 2 eller 4 uker, med dosering og hyppighet i henhold til Tabell 3, gjennomsnittlig og median predose serum total IgE-nivåene i Uke 16 var 3-4 ganger høyere sammenlignet med pre-behandling nivåer, og holdt seg stabil mellom 16 og 24 ukers behandling.,
Kronisk Idiopatisk Urticaria
I kliniske studier i SENTR pasienter, XOLAIR behandling førte til en doseavhengig reduksjon av serum gratis IgE og en økning av serum total IgE-nivåene, lignende observasjoner i astma pasienter. Maksimal undertrykkelse av gratis IgE ble observert 3 dager etter at den første subkutan dose. Etter gjentatt dosering én gang hver 4 uker, predose serum gratis IgE-nivåene holdt seg stabil mellom 12 og 24 ukers behandling., Total IgE-nivåene i serum økt etter den første dosen på grunn av dannelse av omalizumab-IgE-komplekser som har en langsommere eliminasjon pris sammenlignet med kostnadsfri IgE. Etter gjentatt dosering én gang hver 4 uker på 75 mg opp til 300 mg, gjennomsnittlig predose serum total IgE-nivåene i Uke 12 var to-tre ganger høyere sammenlignet med pre-behandling nivåer, og holdt seg stabilt på mellom 12 og 24 ukers behandling. Etter seponering av XOLAIR dosering, gratis IgE-nivåene og økt total IgE-nivåene gikk ned mot pre-behandling nivåer over en 16-ukers oppfølging periode.,
Farmakokinetikk
Etter SC administrasjon, omalizumab ble absorbert med en gjennomsnittlig absolutt biotilgjengelighet på 62%. Etter en enkelt SC dose i voksne og unge pasienter med astma, omalizumab ble absorbert, langsomt, og nådde topp serum konsentrasjoner etter et gjennomsnitt av 7※ 8 dager. Hos pasienter med SENTR, peak serum konsentrasjon ble nådd på en lignende tid etter en enkelt SC dose. Den farmakokinetikk omalizumab var lineær ved doser som er større enn 0,5 mg/kg., Hos pasienter med astma, etter flere doser av XOLAIR, områder under serum konsentrasjon-tid kurve fra Dag 0 til Dag 14 ved steady state var opp til 6-fold av disse etter første dose. Hos pasienter med SENTR, omalizumab utstilt lineær farmakokinetikk over dose utvalg av 75 mg til 600 mg gitt som enkelt subkutan dose. Følgende gjenta doseringen fra 75 til 300 mg hver 4. uke, gjennom serum konsentrasjoner av omalizumab økt proporsjonalt med dosen nivåer.
In vitro, omalizumab dannes komplekser av begrenset størrelse med IgE., Utløsende komplekser og komplekser som er større enn 1 million dalton-brødrene i molekylvekt ble ikke observert i in vitro eller in vivo. Vev distribusjon studier i Cynomolgus aper viste ingen spesifikke opptak av 125I-omalizumab av et organ eller vev. Den tilsynelatende volumet av fordelingen av omalizumab hos pasienter med astma følgende SC-administrasjonen var 78 ± 32 mL/kg. Hos pasienter med SENTR, basert på befolkning farmakokinetikk, distribusjon av omalizumab var lik som hos pasienter med astma.,
Klarering av omalizumab involvert IgG klaring prosesser samt klaring via spesifikk binding og komplekse formasjon med sitt mål ligand, IgE. Leveren eliminering av IgG inkludert nedbrytning i lever reticuloendothelial system (RES) og endotelceller. Intakt IgG var også skilles ut i gallen. I studier med mus og aper, omalizumab:IgE komplekser ble eliminert av interaksjoner med Fcy reseptorer i RES til priser som var generelt raskere enn IgG klaring., I astma pasienter omalizumab serum eliminering half-life gjennomsnitt 26 dager, med tilsynelatende clearance snitt 2.4 ± 1.1 mL/kg/dag. Dobling kroppsvekt omtrent doblet tilsynelatende clearance. I SENTR pasienter, ved steady state, basert på befolkning farmakokinetikk, omalizumab serum eliminering half-life i gjennomsnitt 24 dager og tilsynelatende clearance gjennomsnitt 240 mL/dag (tilsvarende 3,0 mL/kg/dag for en 80 kg pasient).,
Spesifikke Populasjoner
Astma
befolkningen farmakokinetikk omalizumab ble analysert for å vurdere virkninger av demografiske karakteristika hos pasienter med astma. Analyser av disse dataene foreslått at ingen dose justeringer er nødvendige for alder (6 76 år), rase, etnisitet eller kjønn.
nesepolypper
befolkningen farmakokinetikk analyser av omalizumab foreslått at farmakokinetikk omalizumab i nesepolypper var i samsvar med at det i astma., Grafisk covariate analyser ble utført for å evaluere effekten av demografiske kjennetegn og andre faktorer på omalizumab eksponering og klinisk respons. Disse analysene viser at ingen dose justeringer er nødvendige for alder (18 til 75 år) og kjønn. Rase og etnisitet data er for begrenset i nesepolypper studier for å informere dose justering.
Kronisk Idiopatisk Urticaria
befolkningen farmakokinetikk omalizumab ble analysert for å vurdere virkninger av demografiske kjennetegn og andre faktorer på omalizumab eksponering hos pasienter med SENTR., Covariate effekter ble evaluert ved å analysere forholdet mellom omalizumab konsentrasjoner og klinisk respons. Disse analysene viser at ingen dose justeringer er nødvendige for alder (12 75 år), rase/etnisitet, kjønn, kroppsvekt, body mass index, eller baseline IgE nivå.
Kliniske Studier
Astma
Voksne Og Unge Pasienter som er 12 År Og Eldre
sikkerhet og effekt av XOLAIR ble evaluert i tre randomiserte, dobbelt-blind, placebo-kontrollert, multisenter-studier.,
studier registrerte pasienter 12 76 år gammel, med moderat til alvorlig vedvarende (NHLBI kriterier) astma for minst ett år, og en positiv hudtest reaksjon på en staude aeroallergen. I alle studier, XOLAIR dosering var basert på kroppsvekt og baseline serum total IgE konsentrasjon. Alle pasienter som var nødvendige for å ha en baseline IgE mellom 30 og 700 IU/mL og kroppsvekt, ikke mer enn 150 kg. Pasientene ble behandlet i henhold til en dosering bordet for å administrere minst 0.016 μg/kg/IU (IgE/mL) av XOLAIR eller en tilsvarende volumet av placebo over hver 4-ukers periode., Maksimal XOLAIR dose per 4 uker var 750 mg.
I alle tre forsøk en forverring ble definert som en forverring av astma at nødvendig behandling med systemiske kortikosteroider eller en dobling av baseline ICS dose. De fleste eksaserbasjoner ble forvaltet i poliklinisk og de fleste ble behandlet med systemiske steroider. Sykehusinnleggelse priser var ikke signifikant forskjellig mellom XOLAIR og placebo-behandlede pasienter, men den generelle sykehusinnleggelse pris var liten., Blant de pasientene som har opplevd en forverring, distribusjon av forverring alvorlighetsgraden var lik mellom behandlingsgruppene.
Astma Forsøk 1 Og 2
Ved screening, pasienter i Astma Forsøk 1 og 2 hadde en forced expiratory volum i ett sekund (FEV1) mellom 40% og 80% av forventet verdi. Alle pasientene hadde en FEV1 forbedring på minst 12% følgende beta2-agonist administrasjon. Alle pasienter ble symptomatisk og ble behandlet med inhalasjonssteroider (ICS) og korttidsvirkende beta2-agonister., Pasienter som får andre samtidig kontrolleren medisiner ble ekskludert, og initiering av flere kontroller medisiner mens du er på studien ble forbudt. Pasienter tiden røyking ble ekskludert.
Hver rettssaken ble består av en kjøre-i perioden for å oppnå en stabil konvertering til en felles ICS (beclomethasone dipropionate), etterfulgt av randomisering til XOLAIR eller placebo. Pasientene ble XOLAIR for 16 uker med en uendret dose kortikosteroid med mindre en akutt forverring måtte føre til en økning., Pasienter så inn en ICS-reduksjon fase av 12 uker i løpet som ICS dose reduksjon ble forsøkt i en trinn-messig måte.
fordelingen av antall astma eksaserbasjoner per pasient i hver gruppe i løpet av en studie som ble analysert separat for stabil steroid og steroid-reduksjon perioder.
I både Astma Forsøk 1 og 2 antall av eksaserbasjoner per pasient ble redusert hos pasienter behandlet med XOLAIR sammenlignet med placebo (Tabell 9).
Tiltak av luftmengde (FEV1) og astma symptomer ble også evaluert i disse studiene., Den kliniske relevansen av behandling-forbundet forskjellene er ukjent. Resultatene fra den stabile steroid fase Astma Rettssaken 1 er vist i Tabell 10. Resultatene fra den stabile steroid fase av Astma Rettssaken 2 og steroid reduksjon faser av både Astma Forsøk 1 og 2 var lik de som er presentert i Tabell 10.,
Tabell 9: Hyppighet av Astma Eksaserbasjoner per Pasient ved Fase i Forsøk 1 og 2
Tabell 10: Astma Symptomer og lungefunksjonen Under Stabile Steroid Fase av Rettssaken 1
Astma Trial 3
I Astma Trial 3, var det ingen begrensning på screening FEV1, og i motsetning til Astma Forsøk 1 og 2, langtidsvirkende beta2-agonister var tillatt. Pasienter som fikk minst 1000 µg/dag fluticasone propionate og et delsett var også får orale kortikosteroider., Pasienter som får andre samtidig kontrolleren medisiner ble ekskludert, og initiering av flere kontroller medisiner mens du er på studien ble forbudt. Pasienter tiden røyking ble ekskludert.
rettssaken besto av en run-i perioden for å oppnå en stabil konvertering til en felles ICS (fluticasone propionate), etterfulgt av randomisering til XOLAIR eller placebo. Pasientene ble stratifisert med bruk av ICS-eller også ICS med samtidig bruk av orale steroider. Pasientene ble XOLAIR for 16 uker med en uendret dose kortikosteroid med mindre en akutt forverring måtte føre til en økning., Pasienter så inn en ICS-reduksjon fase av 16 uker i løpet som ICS eller oral steroid dose reduksjon ble forsøkt i en trinn-messig måte.
antall av eksaserbasjoner hos pasienter behandlet med XOLAIR var lik som i placebo-behandlede pasienter (Tabell 11). Fravær av en observert behandling effekten kan være relatert til forskjeller i pasienten befolkningen sammenlignet med Astma Forsøk 1 og 2, studere eksempel størrelse, eller andre faktorer.,
Tabell 11: Andel av Pasienter med Astma Eksaserbasjoner ved Undergruppe og Fase i Rettssaken 3
I alle tre studier, en reduksjon av astma eksaserbasjoner ble ikke observert i XOLAIR-behandlet pasienter som hadde FEV1>80% på den tiden av randomisering. Reduksjoner i eksaserbasjoner ble ikke sett hos pasienter som kreves for orale steroider som vedlikeholdsbehandling.,
Pediatriske Pasienter 6 Til <12 År
sikkerhet og effekt av XOLAIR i pediatriske pasienter 6 til <12 år med moderat til alvorlig astma er basert på en randomisert, dobbelt-blind, placebo-kontrollert, multi-senter trial (Trial 4) og en ekstra støttende undersøkelse (Trial 5).,
Rettssaken 4 ble en 52-ukers studie som evaluerte sikkerhet og effekt av XOLAIR som add-on terapi i 628 pediatriske pasienter fra 6 til <12 år med moderat til alvorlig astma ikke kontrollert til tross for bruk av inhalasjonssteroider (fluticasone propionate DPI ≥200 mcg/dag eller tilsvarende) med eller uten andre kontrolleren astma medisiner., Kvalifisert pasienter var de med diagnosen astma >1 år, en positiv hud stikk teste minst én staude aeroallergen, og en historie av kliniske funksjoner, for eksempel på dagtid og/eller nighttime symptomer og eksaserbasjoner innen året før studien oppføring. I løpet av de første 24 ukers behandling, steroid doser holdt seg konstant fra baseline. Dette ble etterfulgt av en 28-ukers periode der inhalert kortikosteroid justering var tillatt.
Den primære effekten variabel var frekvensen av astma eksaserbasjoner under 24-uke, fast steroid behandling fase., En forverring astma ble definert som en forverring av astma symptomer som bedømmes av klinisk forsker, krever dobling av baseline inhalert kortikosteroid dose i minst 3 dager og/eller behandling med rescue systemisk (muntlig eller IV) kortikosteroider i minst 3 dager. På 24 uker, XOLAIR gruppen hadde statistisk signifikant lavere prisen av astma eksaserbasjoner (0.45 vs. 0.64) med en anslått pris-forhold på 0,69 (95% CI: 0.53, 0.90).,
XOLAIR gruppen også hadde en lavere pris på astma eksaserbasjoner i forhold til placebo over hele 52-ukers dobbelt-blind behandling perioden (0.78 vs. 1.36; rate ratio: 0.57; 95% CI: 0.45, 0.72). Andre effekten variabler, slik som natt symptom score, beta-agonist bruk, og tiltak av luftmengde (FEV1) var ikke signifikant forskjellig i XOLAIR-behandlede pasienter i forhold til placebo.,
Prøveversjon 5 ble en 28-uke randomisert, dobbelt-blind, placebo-kontrollert studie som primært vurdert sikkerheten i 334 pediatriske pasienter, 298 av dem var 6 til <12 år, med moderat til alvorlig astma som var godt kontrollert med inhalerte kortikosteroider (beclomethasone dipropionate 168-420 mcg/dag). En 16-ukers steroid behandling perioden ble etterfulgt av en 12-ukers steroid dose reduksjon periode. Pasienter behandlet med XOLAIR hadde færre astma eksaserbasjoner i forhold til placebo i begge 16-ukers faste steroid behandling perioden (0.18 vs. 0.32; rate ratio: 0.,58; 95% CI: 0.35, 0.96) og 28-ukers behandling perioden (0.38 vs. 0.76; rate ratio: 0.50; 95% CI: 0.36, 0.71).
nesepolypper
Voksne Pasienter som er 18 År Og Eldre
sikkerhet og effekt av XOLAIR ble evaluert i to, randomisert, multisenter -, dobbelt-blind, placebo-kontrollerte kliniske studier som er registrert pasienter med nasal polypper med utilstrekkelig respons på nasale kortikosteroider (Nasal Polypper Rettssaken 1, n=138; nesepolypper Rettssaken 2, n=127)., Pasientene ble XOLAIR eller placebo SC hver 2 eller 4 uker, med XOLAIR dosering og hyppighet i henhold til Tabell 3, for 24 uker etterfulgt av en 4-ukers oppfølging periode. Alle pasienter fikk bakgrunn mometasone nasal terapi både under behandlingen perioden, og i løpet av en 5-ukers kjøre-i perioden. Før randomisering, pasienter ble pålagt å ha bevis for bilaterale polypper som bestemmes av en nasal polypper score (NPS) ≥ 5 med NPS ≥ 2 i hvert nesebor, til tross for bruk av mometasone nasal under run-i perioden., NPS ble målt via endoskopi og scoret (område 0-4 per nesebor: 0= ingen polypper; 1=små polypper i midten meatus ikke nå nedenfor dårligere grensen til midten turbinate; 2=polypper nå er under den nedre grensen av midt turbinate; 3=store polypper å nå den nedre grensen av dårligere turbinate eller polypper mediale til midten turbinate; 4=store polypper forårsaker komplett obstruksjon av dårligere nesehulen) for en total NPS (område 0-8)., Pasientene ble videre pålagt å ha et ukentlig gjennomsnitt av nesetetthet score  (NCS) > 1 før randomisering, til tross for bruk av mometasone nasal. Nesetetthet ble målt ved en daglig vurdering på en 0 til 3 poeng alvorlighetsgraden skala (0=ingen, 1=mild, 2=moderat, 3=alvorlig). Før sino-nese kirurgi eller før systemisk kortikosteroid bruk ikke var nødvendig for inkludering i prøvelser og sinus CT-skanner som ikke ble utført for å evaluere for sinus opacification. Demografi og baseline karakteristika, inkludert allergiske comorbidities, er beskrevet i Tabell 12.,
Tabell 12: Demografi og Baseline Karakteristikker av nesepolypper Forsøk 1 og 2
co-primære endepunktene i Forsøk 1 og 2 ble NPS og gjennomsnittlig daglig SOKKEL i Uke 24. I begge studier, pasienter som fikk XOLAIR hadde en statistisk signifikant større bedring fra baseline i Uke 24 i NPS og ukentlig gjennomsnitt norsk SOKKEL, enn pasienter som fikk placebo. Resultater fra nesepolypper Forsøk 1 og 2 er vist i Tabell 13.,
Jo større forbedringer i NPS og SOKKEL i XOLAIR gruppe sammenlignet med placebo-gruppen ble observert så tidlig som i første vurdering i Uke 4 i begge studiene, som vist i Figur 1.
Tabell 13: Endring fra Baseline i Uke 24 i Nasale Polypper Score og 7-dagers Gjennomsnitt av Daglige nesetetthet Score i nesepolypper Forsøk 1 og 2
Det betyr NPS og SOKKEL på hvert studium uke av behandlingen gruppe er vist i Figur 1.,
Figur 1: Gjennomsnittlig Endring fra Baseline i nesetetthet Resultat og Gjennomsnittlig Endring fra Baseline i Nasale Polypper Resultat av Behandlingen Gruppen i nesepolypper Forsøk 1 og 2
I en pre-spesifiserte samlet analyse av systemisk kortikosteroid bruk i løpet av 24-uke behandlingen perioden, det var ingen signifikant reduksjon i systemisk kortikosteroid bruk mellom behandling armer. Andelen av pasienter som tar systemisk kortikosteroid i XOLAIR var 2,3% i forhold til 6,2% i placebo., Odds-ratio av systemisk kortikosteroid bruk med XOLAIR i forhold til placebo ble 0.4 (95% CI: 0.1, 1.5).
Det var ingen sino-nese operasjoner rapportert, enten placebo eller XOLAIR armer, enten i Rettssaken.
Kronisk Idiopatisk Urticaria
Voksne Og Unge Pasienter som er 12 År Og Eldre
sikkerhet og effekt av XOLAIR for behandling av SENTR ble vurdert i to, placebo-kontrollert, multiple-dose kliniske studier av 24 weeks’ varighet (SENTR Rettssaken 1; n= 319) og 12 weeks’ varighet (SENTR Rettssaken 2; n=322)., Pasientene ble XOLAIR 75 mg, 150 mg eller 300 mg eller placebo av SC injeksjon hver 4 uker, i tillegg til sine opprinnelige nivået av H1 antihistamine terapi for 24 eller 12 uker, etterfulgt av en 16-ukers utvasking observasjonsperioden. Totalt 640 pasienter (165 menn, 475 hunner) ble inkludert for effekt-analyser. De fleste pasienter som var hvit (84%) og median alder var 42 år (range 12※72).,
sykdommens alvorlighetsgrad ble målt ved en ukentlig urticaria activity score (UAS7, utvalg 0※42), som er sammensatt av den ukentlige kløe alvorlighetsgraden score (område 0※21) og den ukentlige hive count score (område 0※21). Alle pasienter som var nødvendige for å ha en UAS7 av ≥16, og en ukentlig kløe alvorlighetsgraden score ≥8 til 7 dager før randomisering, til tross for å ha brukt en H1 antihistamin i minst 2 uker.
gjennomsnittlig ukentlig kløe alvorlighetsgraden score ved baseline var rettferdig fordelt på tvers av behandling grupper, og varierte mellom 13.7 14,5 til tross for bruk av en H1 antihistamin i et godkjent dose., De rapporterte median varighet av SENTR ved påmelding på tvers av behandlingsgruppene var mellom 2,5 og 3,9 år (med en samlet fag-nivå utvalg av 0,5 til 66.4 år).
I både SENTR Forsøk 1 og 2, pasienter som fikk XOLAIR 150 mg eller 300 mg hadde større nedgang fra start i ukentlige kløe alvorlighetsgraden score og ukentlig hive count score enn placebo i Uke 12. Representant resultater fra SENTR Rettssaken 1 er vist (Tabell 14); tilsvarende resultater ble observert i SENTR Rettssaken 2. Den 75 mg dose ikke demonstrere samsvar dokumentert effekt og er ikke godkjent for bruk.,
Tabell 14: Endring fra Baseline til Uke 12 i Ukentlige Kløe Alvorlighetsgraden Score og Ukentlig Hive Count Score i SENTR Rettssaken 1 *
gjennomsnittlig ukentlig kløe alvorlighetsgraden score på hvert studium uke av behandlingen grupper er vist i Figur 2. Representant resultater fra SENTR Rettssaken 1 er vist; tilsvarende resultater ble observert i SENTR Rettssaken 2. Passende varighet av behandling for SENTR med XOLAIR har ikke blitt fastslått.,
Figur 2: Gjennomsnittlig Ukentlig Kløe Alvorlighetsgraden Resultat av Behandlingen Gruppen Endret Hensikt å Behandle Pasienter i SENTR Rettssaken 1
I SENTR Rettssaken 1, en større andel av pasientene behandlet med XOLAIR 300 mg (36%) rapporterte ingen kløe og ingen elveblest (UAS7=0) i Uke 12, sammenlignet med pasienter behandlet med XOLAIR 150 mg (15%), XOLAIR 75 mg (12%), og placebogruppen (9%). Tilsvarende resultater ble observert i SENTR Rettssaken 2.