Vår studie undersøkte hjernen strukturelle endringer som er forbundet med bruk av typiske eller atypiske antipsykotika i en epidemiologically basert eksempel av pasienter på sin første psykotiske episoden., Våre resultater tyder på at i sammenligning med en stoff-fri gruppe, behandling med typiske antipsykotika kan være forbundet med hjernen endringer i både basal knuter og kortikale områder (lobulus paracentralis, anterior cingulate gyrus, superior og mediale frontal gyri, superior og midt timelige gyri, insula, og precuneus), mens behandling med atypiske antipsykotika kan være forbundet med utvidelse av thalami., Imidlertid begrenset forskjeller i direkte sammenligning mellom typisk og atypisk grupper tyder på at de to klassene av antipsykotika kan dele noen vanlige virkninger på hjernens struktur, og at forskjellene mellom virkningene av typiske og atypiske legemidler kan være mest kvantitative, heller enn kvalitative, og derfor er disse effektene vil bare fremstå som betydelig når hver type av antipsykotiske er i forhold til et stoff-fri gruppe. Av alle disse funnene, bare reduksjon i den temporale områder synes å være karakteristisk assosiert med behandling med typicals., Til vår kjennskap er dette en unik strukturell MR undersøkelse av første episode psykoser, som har undersøkt effekten av ulike antipsykotika på hele hjernen ved hjelp av en voxel-basert analyse.

Metodologiske Problemer

Vår studie har tre store styrker., For det første, det ble gjennomført på en epidemiologically basert nedslagsfelt-området første episode psykose eksempel; dette reduserte sjansene for selection bias, som pasienter ble rekruttert i kronologisk rekkefølge av presentasjonen (selv om betydningen av denne styrken kan ha blitt redusert ved det faktum at de prøver størrelser var relativt små, og av det faktum at ukjente faktorer som kan ha påvirket viljen til våre motiver for å gjennomgå en MR-skanning)., Andre, som pasientene var på sin første psykotiske episode, de hadde blitt behandlet på en relativt kort tid, og samle et komplett liv-antipsykotiske medisiner historie var ikke vanskelig. For det tredje, vi brukte voxel-basert analyse, som ikke bare muliggjør evaluering av hele hjernen, men det er også automatisert, og derfor gratis for intra/interoperator reliabilities problemer forbundet med manuell tegninger., Den statistiske validiteten av voxel-basert metode vi har brukt har blitt grundig testet og valideringsprosessen har blitt beskrevet i detalj (Bullmore et al, 1999; Diende et al., 1999a, 1999b). Selv om det har vært noen debatt om voxel-basert metodikk (Bookstein, 2001), studier ved hjelp av denne tilnærmingen, inkludert den metoden vi har brukt her, har produsert konsistente resultater i evalueringen av pasienter med psykose (Ashburner og Friston, 2000; Jobb et al, 2002, 2003; Pantelis et al, 2003; Shapleske et al, 2002; Sigmundsson et al, 2001; Watkins et al, 2002)., Selvfølgelig, VBM analyser er utforskende i sin natur, og vi tror at resultatene i denne undersøkelsen må være bekreftet av fremtidige hypotese-drevet studier.

Den viktigste begrensning i denne studien er dens nonrandomized design. Som vår studie ble gjennomført i intakt grupper, ønsker vi å understreke at baseline forskjeller mellom de tre gruppene kan ha påvirket resultatene. For eksempel, når beslutningen om å behandle med en bestemt antipsykotisk, eller faktisk ikke å behandle, var klinisk basert, noen sykdom funksjoner kan ha påvirket behandlingen avgjørelse., Hjernen forskjeller observert kunne reflektere ulike patologiske prosesser underliggende forskjellige typer av psykose i tre grupper, snarere enn effekten av forskjellige behandlinger. For eksempel det faktum at schizofreni forekom oftere i atypical antipsychotic gruppe kan gjenspeile en tilbøyelighet til å bruke atypiske antipsykotika hos pasienter med psykotiske symptomer tyder på en diagnose på schizofreni., Også, premorbid IQ score atypical antipsychotic gruppen var vesentlig lavere enn de to andre gruppene, noe som tyder på at det kanskje pasienter med dårligere kognitiv funksjon var mer sannsynlig å være foreskrevet atypiske antipsykotika. Det er mulig at de pasientene som kunne opprettholdes stoff-fri var mer sannsynlig å ha symptomer som var akseptabel, mindre forstyrrende eller ødeleggende, og at dette var forbundet med en forskjell i hjernens struktur., Dermed, de forskjellene vi har observert kan ha vært på grunn av pathophysiology av psykose og tilhørende kognitiv svikt, snarere enn til virkninger av typiske eller atypiske antipsykotiske medisiner per se. Imidlertid føler vi at våre resultater støtter ideen om at hjernen endringene som er beskrevet er knyttet sammen, i det minste delvis, til ulike antipsykotiske behandlinger. Faktisk, de fleste av de kliniske forskjellene er til stede mellom pasienter på atypicals og stoff-fri pasienter, men fag på atypicals bare vise utvidelse av thalami i forhold til stoff-fri., De fleste, om ikke alle, de forskjellene vi har observert er mellom gruppe på typicals og stoff-fri, som er lik i form av diagnose og kognitiv funksjon. Videre, når vi kontrollerte for effekten av faktorer som skilte seg på tvers av gruppene, slik som premorbid IQ og år med utdanning, resultatene ble ikke påvirket., Til slutt, grupper gjorde ikke signifikant forskjellige i profilen av symptom domener, og dette gjør det lite sannsynlig at den strukturelle misdannelser i hjernen som er knyttet til hver gruppe kan være på grunn av forskjeller i distinkte kliniske symptom domener som er knyttet til bestemte neurocircuits.

til Slutt, valgte vi ikke å bruke en gruppe av friske kontroller, fordi sammenligne pasienter og kontroller ville innføre et viktig potensial confounder: det faktum at pasienter som lider av psykose, mens kontrollene ikke., Denne typen sammenligning kunne informere oss om forskjeller i hjernens struktur mellom grupper av personer med psykose og en sunn befolkning. På den annen side, det ville gjøre det vanskelig å skille ut som hjernen endringene er knyttet til bruk av en bestemt antipsykotiske og som er relatert til psykose. Vår tilnærming har vært brukt i en rekke studier som har sett på effekten av antipsykotika på hjernens struktur (Braus et al, 2001, 2002; Corson et al, 1999; Miller et al., 1997a)., Imidlertid, for å fastslå om våre tre pasientgrupper ble representert av en første episode psykose befolkning, vi har kjørt et parallell-serien av VBM sammenligninger av hver av disse tre pasientgrupper med matchede friske kontroller (upubliserte data). I forhold til kontroller, alle tre pasientgrupper viste en reduksjon av grå materie i områder som tidligere er rapportert som påvirket i schizofreni (frontallappen, superior temporal gyrus, insula), sammen med økning av basal knuter volum (og i tilfelle av atypicals, også av thalamus)., Vi er derfor overbevist om at vår pasientgruppe er representativ for første episode psykose pasienter.

Foreslått Virkninger av Typiske og Atypiske Antipsykotika på Hjernens Struktur

Vi har funnet at personer som tar typicals har betydelig større basal knuter volum enn stoff-frie emner. Dette funnet er i samsvar med et stort antall studier som har rapportert om en økning i størrelse og blod flyten av disse subkortikale strukturer i pasienter som tar typiske antipsykotika (Chakos et al, 1994; DeLisi et al, 1991; Gur et al., 1998b; Miller et al, 2001)., Dette volumet øker kan gjenopprettes ved suspensjon av stoffet eller bytte til clozapine, en atypical antipsychotic (Chakos et al, 1995; Keshavan et al, 1994). Det er fortsatt uklart hvilke mekanismer som ligger til grunn for basal knuter øke. Strukturell MRI-studier kan markere en endring i hjernens volum, men noen forklaring på den pathophysiological underliggende mekanismer disse volumet endringer kan bare bli spekulasjoner. Faktisk, hva som er registrert som en endring i volumet kan være for eksempel som følge av endringer i vev perfusjon, fett eller vann-innhold (Weinberger og McClure, 2002)., Dette er spesielt viktig når du bruker voxel-baserte metoder for image analysis, og når man studerer effekten av medikamentell behandling, som annen varighet av eksponering kan føre til forskjellige endringer. Vi mener at disse forhold må tas i betraktning ved tolkningen av våre funn. Likevel, noen mekanismer har foreløpig blitt lagt fram i litteraturen for å prøve og forklare økningen i basal knuter volum i forbindelse med typiske antipsykotika bruk., For eksempel, typiske antipsykotika har en antagonistisk effekt på D2-reseptorer, som kan forklare endringer i strukturer som er rik på disse reseptorene, slik som basal knuter. Kronisk blokk i D2 kan føre til en spredning av D2-reseptorer, og den resulterende økt metabolisme og blodstrøm kan føre til en økning i størrelsen av ganglion (Miller et al., 1997a). Det er også mulig at dette D2 spredning induserer endringer i dendrittiske tre som deretter fører til en økning i volum (Miller et al., 1997a)., Faktisk, atypisk rusmidler også binde seg til D2, og mangel på forskjeller i basal knuter volum mellom fag på typicals og fag på atypicals tyder på at basal knuter kan også bli utvidet i forbindelse med atypicals bruk, selv om effekten kan være mindre tydelig.

det er Interessant fag tar atypical antipsychotics viste en betydelig utvidelse av en annen subkortikale området, thalamus, sammenlignet med stoff-frie emner., Dette funnet er lik en tidligere rapport, ved hjelp av et område av interesse for teknikk, av en utvidelse av thalamic volum forbundet med bruk av atypiske antipsykotika (Gur et al., 1998b; Miller et al, 2001). Det støtter også beskrivelse av thalamic utvidelse i forbindelse med symptomer bedring etter behandling med atypiske antipsykotika (Strungas et al, 2003). Thalamus er en del av hjernen kretser som modulerer persepsjon, følelser og tenkning (Crosson og Hughes, 1987), og volumet synes å være redusert hos pasienter med schizofreni (Andreasen et al, 1994)., På grunn av sin rolle i integrering av hjernens funksjoner, thalamus kan være involvert i formidling av klinisk effekt av antipsykotika, og det har blitt angitt som en av de stedene i handling av både typiske og atypiske antipsykotiske legemidler (Cohen et al, 1998, 2003). Igjen, det faktum at thalamus volumer var ikke forskjellig mellom typicals og atypicals grupper ville støtte at begge klasser av legemidler som kan påvirke denne regionen, men i ulik grad., For eksempel forskjeller mellom effektene av typiske og atypiske stoffer har blitt beskrevet i thalamic GABA-mediert nevrale overføring (Sakai et al, 2001), monoamine metabolisme (Kikumoto et al, 1993), i thalamic cerebral blod volum (Cohen og Yurgelun-Todd, 2001), og i uttrykket av proteinet Fos, som er en markør av cellulær aktivering (Cohen et al, 2003). Det er mulig at det limbiske selektivitet i D2/D3 reseptor bruk av atypiske antipsykotika er reflektert på ulike effekter på thalamus.,

Vi fant ut at typiske antipsykotika er forbundet med en reduksjon av volumet av frontale områder (paracentral lobule, anterior cingulate, superior og mediale frontal gyri), temporal-isolerte områder, og precuneus. En reduksjon av frontallappen har blitt beskrevet av Gur et al (1998a) i en region av interesse for studien, i sammenheng med høyere typiske antipsykotiske dose. Vår kunnskap, vår første rapport for å indikere regionale reduksjoner i frontallappen i første episode med psykotiske pasienter som tar typiske antipsykotika sammenlignet med stoff-frie emner., Disse kortikale endringer er vanskelige å tolke og igjen de kan tolkes som reflekterer forskjeller i vev fuktighet eller metabolisme. Faktisk, bruk av haloperidol (en typisk antipsykotika) har vært forbundet med redusert frontal cerebral blodstrøm (muligens ført til en reduksjon i størrelse) i forhold til risperidone (Bartlett et al., 1991; Miller et al, 2001)., Ulike effekter av typiske og atypiske antipsykotika på N-acetylaspartate (NAA) signal (et mål på neuronal levedyktighet) i frontale områder har blitt rapportert av spektroskopi studier, med typicals å bli assosiert med NAA signal reduksjon i forhold til atypicals (Ende et al., 2000; Heimberg et al, 1998). En økning i funksjonelle aktivering av frontallappen følgende substitusjon av et typisk med en atypical antipsychotic har også blitt rapportert ved bruk av fMRI (Honning et al, 1999)., Igjen, mangel på forskjellen mellom fag på typicals og emne på atypicals kan tolkes som viser noen, om enn mindre, virkninger av atypicals på disse strukturene.

I vår studie, en reduksjon i temporale områder synes å være spesielt assosiert med behandling med typiske antipsykotika, som det er til stede i sammenligning med både stoff-fri og atypicals gruppe., Tinninglappen har blitt identifisert som et område rikt på extrastriatal kortikale D2-reseptorer, som kan ha pathophysiological betydning for schizofreni og derfor være mulig nettsteder til handling for antipsykotika (Okubo et al, 1999). Våre funn av grå materie underskudd i insula kan være strukturelle manifestasjon av insular hypometabolism i fag på behandling eller som tidligere er behandlet med haloperidol (Desco et al, 2003; Kim et al, 2000). Også, insular aktivitet har blitt rapportert som bedre følgende bytte fra haloperidol å risperidone (Molina et al, 2003)., Men andre studier på effekten av haloperidol ikke viser noen selektiv reduksjon av insular aktivitet (Bartlett et al., 1994; Holcomb et al, 1996).

til Slutt, vi observert en reduksjon av cortex av precuneus, igjen hovedsakelig forbundet med typicals. Dette er et område som er involvert med oppmerksomhet, bilder og minne prosesser, og det har blitt rapportert som er redusert i volum (Shapleske et al, 2002), og endret i funksjon (Kumari et al, 2002; Shapleske et al, 2002) i schizofreni., Den precuneus kan være involvert i psykopatologi av schizofreni, og som sådan kan være en potensiell nettsted av tiltak for antipsykotika.

Konklusjon

På grunnlag av våre funn, vil vi foreslå at selv etter kort tids behandling, både typisk og atypisk antipsykotisk medisin påvirker hjernens struktur. Selv om disse to klasser av legemidler som kan dele noen vanlige virkninger på hjernens struktur, synes det å være viktig kvantitative forskjeller i omfanget av disse effektene, noe som kan forklare noen av forskjellene i deres kliniske profil og bivirkninger., Hypotesene som er foreslått i dette dokumentet, må testes i fremtiden ad hoc studier ved hjelp av en randomisert design.