DISKUSJON
merket variasjon i det kliniske kurset og symptomatology av depresjon tyder på at denne syndrom kan oppstå fra heterogene etiologies. Denne observasjonen har motivert en voksende litteratur om studier ved hjelp av data-drevet analytics for å identifisere depresjon undertyper fra atferdsmessige symptom profiles (se for eksempel (7, 8, 24)., Likevel er det i dag få eksempler på forskjellsbehandling nevrale svar mellom undergrupper av deprimerte pasienter som er definert a priori av deres atferdsmessige symptomer (men se (20, 21)). Depresjon-relatert økning og reduksjon i appetitt og vekt har lenge blitt kodifisert som antipodal diagnostiske markører i Diagnostic and Statistical Manual (f.eks., DSM-5)., Ennå mens appetitt endringer har lenge vært anerkjent som vanlige diagnostiske funksjoner av depresjon, og mer nylig, som noen av de mest kritiske depressive symptomer i latent klasse analyser av depressive undertyper (6-8), det finnes ingen data på differensial hjernens aktivitet blant deprimerte fag stiller økte versus redusert appetitt. Den foreliggende studien er dermed å undersøke om depresjon-relatert økning og reduksjon i appetitt er forbundet med differensial nevrale aktiviteten i respons til mat stimuli.,
Innenfor regioner innblandet i neurotypical reaksjoner på mat stimuli (som definert av mat-responsive områder kartlagt i sunn kontroll fag), deprimert appetitt-øke gruppe utstilt større reaksjoner på mat bilder enn deprimert appetitt-redusere gruppe i venstre orbitofrontal cortex og bilaterale insula., I andre områder, deprimert fag med økt appetitt også viste forhøyet aktivitet i forhold til både friske kontroller og deprimerte personer med redusert appetitt i den ventrale striatum, putamen, ventrale pallidum, og flere regioner i orbitofrontal cortex. Uventet, kan vi ikke observere forskjeller i hemodynamisk aktivitet mellom deprimert appetitt-redusere og sunn kontroll fag i disse regionene., Snarere, den deprimerte appetitt-redusere gruppe utstilt redusert aktivitet i forhold til den deprimerte appetitt-øke gruppe i bilaterale anterior – og midt-insula. Den mest fremtredende effekter ble plassert bilateralt i midten av insula, hvor deprimert appetitt-redusere gruppen viste betydelig mindre aktivitet enn både deprimert appetitt-økning og sunn kontroll grupper, verken som skilte seg fra hverandre.,
i Samsvar med våre funn om økt aktivitet i den deprimerte appetitt-øke gruppe, nevrovitenskap litteratur viser at orbitofrontal cortex, ventrale striatum, og ventrale pallidum bidra til ulike fasetter av belønning behandling, inkludert stimulans verdivurdering, motivasjon, og livsnyter erfaring (11, 15, 17, 25, 26). Hver av disse regionene tidligere har vært innblandet både i appetitive reaksjoner på mat stimuli og i pathophysiology av depresjon., For eksempel, en stor menneskelig og ikke-menneskelig forskningsstasjon litteratur viser at orbitofrontal cortex dynamisk koder verdien av stimuli med hensyn til en persons homeostatic behov (for vurderinger, se (25, 26)). Dette kan sees både i ape og menneske studier av stimulus bestemt metthetsfølelse, hvor orbitofrontal cortex aktivitet er kraftig for stimuli som er roman og/eller dekke umiddelbare homeostatic behov, men avtar som stimulus er gjentatte ganger presentert og fysiologiske behov er redusert (27)., De siste menneskelige bildediagnostiske bevis viser at fremre orbitofrontal cortex kan være spesielt sensitive for sekundære forsterkere, mens bakre orbitofrontal cortex kan være spesifikke for primære forsterkere (28). I den foreliggende studien, bilder (sekundære forsterkere) mat (en primær forsterker) fremkalte hyperactivation i den deprimerte økt appetitt gruppe i regioner som tilsvarer omtrent til både Brodmann område 11 (fremre orbitofrontal cortex) og Brodmann området 13 (posterior orbitofrontal cortex)., Dette tyder på deprimert økt appetitt fag er svært lydhøre for både mat signaler og mat mottak, en mulighet som kvalifiserer til videre forskning. Viktigst, orbitofrontal cortex har også ofte vært innblandet i stor depressiv lidelse, som deprimerte pasienter viser unormal orbitofrontal cortex volum og blodsirkulasjonen, og orbitofrontal cortex lesjoner øke risikoen for å utvikle depresjon (29, 30)., Disse neuroanatomical og funksjonelle forskjeller i depresjon kan være forbundet med histologiske forandringer, som har blitt demonstrert av postmortem neuropathological studier av orbitofrontal cortex deprimerte prøver (31, 32). Likeledes, både unormal belønning læring og anhedonia i depresjon er assosiert med svekket aktivitet og dopamin bindende i den ventrale striatum (18), en region som er kjent for å ligge til grunn for både mat motivasjon (dvs., «ønsker») og livsnyter persepsjon («like») (11)., Til slutt, nyere dokumentasjon fra gnager elektrofysiologi og menneskelige bildediagnostiske viser at den ventrale pallidum er en viktig komponent i både erfaring og forventning om mat hedonics (15), og er involvert i depresjon (33) (se Supplerende materiale for en diskusjon av forholdet mellom funnene i denne studien og de fagene kliniske vurderinger av anhedonia).,
anterior insula utstilt et mønster der deprimert gruppe med økt appetitt utstilt betydelig større aktivitet til mat bilder enn redusert appetitt gruppe, mens hemodynamisk respons av den friske gruppen var mellomting mellom de to deprimert grupper (Figur 3). Dette mønsteret tenkes kan gjenspeile den fremre insula rolle som et senter for integrering av aktivitet innen belønning og interoceptive kretsene., Denne kontoen vises i samsvar med den fremre insula er funksjonelle tilkobling til flere egenverdi nettverk i hjernen, inkludert belønning og interoceptive regioner (34). Som sådan, er mønsteret av funn i fremre insula er generelt i samsvar med tidligere eksperimentelle bevis av endret anterior insula aktivitet i depresjon., For eksempel, både aldri-deprimerte ungdommer i høy familiær risiko for depresjon og har i dag overført voksne med en historie av depressive lidelse utstilt svakere aktivitet i fremre insula og posterior orbitofrontal cortex synet og smaken av sjokolade (35, 36)., Likeledes, fremre insula har dukket opp som en lovende kandidat for en avbildning biomarkør for behandling respons i depresjon, med hypometabolism i denne regionen assosiert med respons til kognitiv atferdsterapi, og hypermetabolism forbundet med respons til farmakoterapi ved hjelp av escitalopram (20, 21)., I den foreliggende datasettet finner vi også at aktiviteten i denne regionen skiller undergrupper av deprimerte pasienter som er definert i henhold til en atferdsmessige fenotypen (se Tillegget for diskusjon av disse funnene i forhold til det melankolske og atypisk specifiers for store depressiv lidelse).
I motsetning til både friske kontroller og deltakere med depresjon-relatert økning i appetitten, fagene med depresjon-relaterte appetitt reduseres utstilt unormal aktivitet i interoceptive cortex., De mest markante forskjeller ble observert bilateralt i ryggfinnen midten av insula, i nærheten av plasseringen antas å være viktigste gustatory cortex i den menneskelige (37) og hvor vagal nerve afferente projeksjoner fra viscera første synapse i cortex via tilkoblinger i hjernestammen og thalamus (38). Midten av insula har gjentatte ganger blitt vist å spille en rolle i interoception (dvs., et begrep som refererer generelt til persepsjon og integrering av autonome, humoral, og immun-signaler knyttet til homeostatic staten)., Det er interessant at de samme region av dorsal midten av insula observert her også utstilt homeostatically sensitiv kategori-spesifikke reaksjoner på mat bilder i en tidligere studie (16). Spesielt i denne regionen utstilt sterke reaksjoner på mat bilder når sirkulerende perifer glukose-nivåene var lave, men svake reaksjoner når blodsukkeret var høy. Dette funnet implicates midten av insula både i interoception og i overvåking av kroppens homeostatic energi behov., Disse lenker til den normative funksjon av dorsal midten av insula, når det tas sammen med resultatene som ble observert her i deprimerte pasienter med endret appetitt, accord godt med nyere rapporter viser at depresjon er forbundet med både endret interoceptive aktivitet i ryggfinnen midten av insula og unormal funksjonelle tilkobling mellom denne regionen og andre regioner innblandet i pathophysiology av depresjon (f.eks., amygdala) (39)., Som de fleste visceral interoceptive signaler nå hjernen via nervus vagus, disse funnene også vises i samsvar med bevis for endret vagal funksjon i depresjon, og effekten av vagal nerve stimulering for behandling av depressive lidelse (40). Den samler bevis for at interoception er kompromittert på noen deprimerte pasienter har ført til nyere teoretiske kontoer som peker til sin rolle som en sentral bidragsyter i depresjon og angst (41, 42)., Fremtidig forskning er nødvendig for å undersøke endokrine og perifere vagal funksjon i depresjon med tap av matlyst, samt vurdere disse fagene for endret interoceptive behandling av homeostatic signaler. Dette interoceptive regionen er også følsom for oral somatosensation (43) og støtter overlappende gustatory-interoceptive representasjoner (44). I tillegg, et lignende mønster av aktivitet på tvers av gruppene ble observert i kaudal anterior insula, i nærheten av regionen innblandet i både smak representasjon og multimodal olfactory-smak integrasjon (45, 46).,
Viktigere, aktivitet av dorsal midten av insula var ikke innblandet bare i depresjon med tap av matlyst. I forhold til de to andre gruppene, deprimert fag med økt appetitt fram til at matvarer som er avbildet på bilder som ville være mer behagelig å spise, og aktiviteten til både venstre og høyre dorsal midten av insula til mat bilder i deprimert økt appetitt fag var negativt korrelert med disse mat pleasantness rangeringer (Figur 4)., Denne negative foreningen foreslår interessant mulighet som interoceptive signaler om tilstanden i kroppen representert ved økt aktivitet i midt-insula kan fungere som en brems på mat forventning i de med over-aktiv mat belønning signaler (dvs., deprimert økt appetitt gruppe i denne studien).
funnene her tyder på at hvis, på grunn av insula patologi, interoceptive representasjoner er avvikende, en deprimert person kan ikke gjøre riktige interoceptive spådommer om homeostatic konsekvensene av oppstått stimuli (f.eks.,, sightortaste av mat), noe som resulterer i valg av atferd som ikke opprettholder homeostatic balanse (dvs. enten økt eller redusert spise). Disse kontoene vil derfor tippe at depresjon-relaterte tap av matlyst resultater fra en unnlatelse av å integrere afferente visceral interoceptive signaler om tilstanden i kroppen med eksterne mat signaler., I motsatt fall, depresjon-relaterte appetitten øker, kan resultere fra en dysregulation av balansen mellom økt belønning krets aktivitet (også observert i denne studien) og interoceptive slutninger i insula om homeostatic konsekvensene av det de oppfatter som mat.
En implisitt forutsetning i denne belønning-interoception dysregulation hypotese er ideen om at en eller flere hjernen regioner integrerer både belønning og interoceptive informasjon. Basert på funnene av både denne studien og tidligere forskning, den ventrale mediale prefrontale cortex synes å være en god kandidat., Både venstre og høyre dorsal midten av insula frø regioner utstilt funksjonelle tilkobling til ventrale mediale prefrontale cortex som var positivt korrelert med utledes mat pleasantness. Derfor er individer med de sterkeste funksjonelle tilkobling mellom de ventrale mediale prefrontale cortex og midten av insula tendens til å rapportere at matvarer som er avbildet på bilder som ville være mer behagelig å spise, noe som tyder på at integrert aktivitet i de to områdene påvirkninger mat dommer., I tillegg, den ventrale mediale prefrontale cortex-regionen observert her har sterke anatomiske tilkobling til ventrale striatum (47) (som også viste til høyre midten av insula funksjonelle tilkobling som var korrelert med pleasantness rangeringer) og har vært innblandet i integrering av livsnyter og ikke-livsnyter informasjon i beregningen av mat-verdi (48).
Noen styrker og begrensninger ved studien design fortrinn kommentar., Selv om utvalgene var relativt lav, og dermed redusere sannsynligheten for å oppdage mindre robust gruppe forskjeller, deprimert gruppene var sammensatt av unmedicated deltakerne, og den deprimerte undergrupper av interesse ikke skiller på BMI, depresjon alvorlighetsgrader, eller angst rangeringer., Videre, at de ikke skiller på Snaith-Hamilton Glede Skala når mat relaterte elementer ble fjernet, noe som indikerer at den deprimerte appetitt-øke konsernet ble på samme måte anhedonic som deprimert appetitt-redusere gruppen (se Supplerende Materiale for resultater etter kontroll for alvorlig depresjon, angst alvorlighetsgrad, og anhedonia). En begrensning, var imidlertid at de grupper som ble definert basert på egenrapporterte appetitt endringer, uten stadfestet bevis for tilknyttede endringer i kroppsvekt., Et viktig neste skritt er å undersøke hvorvidt og hvordan disse appetitt endringer oversette til endrede spise atferd per se. Relatedly, basert på redusere appetitten deprimert konsernets gjennomsnittlige body mass index og ekskludering av personer med usunt lav BMI, disse fagene var ikke underernært, i den forstand av for lavt kaloriinntak, og dermed observert funksjonelle endringer er usannsynlig å være rede for underernæring., Likevel, i fremtidig forskning vil det være viktig å finne ut om appetitt endringer i depresjon endre bestemt makro – og tilsettinger innhold av deprimerte personer’ dietter. Det vil også være viktig i framtidige studier for å forsøke å rekruttere moderat/alvorlig deprimerte personer som ikke utøver appetitt endringer, og undersøke sine nevrale reaksjon på mat holdepunkter, i forhold til de andre tre gruppene som er beskrevet i denne studien., Til slutt, det kan også være viktig i futures studier for å finne ut om aktiveringer observert i gustatory/interoceptive insula cortex rapportert her kan resultere fra autonome endringer eller gustatory husker forbundet med å se mat stimuli.
Her rapporterer vi ikke bare den første bildediagnostiske studie for å undersøke svarene for tiden deprimert fag til mat stimuli, men også den første til å undersøke differensial hjernens aktivitet i de som rapporterer depresjon-relaterte appetitt øker versus synker., Våre funn viser at mat stikkord lokke fram kraftig aktivitet i belønning krets av personer med depresjon er assosiert med økt appetitt. I kontrast, mat stikkord lokke fram svekket aktivitet i interoceptive krets av personer med depresjon er assosiert med redusert appetitt., Disse forskjeller i hjerneaktivitet til mat signaler kan dermed tjene som roman fenotypiske biomarkører for depresjon undergrupper med egne pathophysiologies, og potensielt belyse veien mot nye tiltak rettet mot utvikling av depresjon relatert til fedme, og dens ledsagende sykdommer.