MS har 4 forskjellige undertyper: klinisk isolert syndrom (CIS), relapsing–remitting MS (RRMS), sekundær progressiv MS (SPMS), og primær progressiv MS (PPMS).5 Standardisert og enhetlig definisjon av disse undertyper er avgjørende for en rekke årsaker—blant dem, for å definere pasienten parametere for inkludering i grupper etter demografiske studier og kliniske studier, samt avklare kommunikasjon blant klinikere som behandler pasienter med MS.,6 Den seneste versjonen av definisjoner av MS undergrupper i 2013 lagt CIS, som er anerkjent som den første kliniske presentasjon av MS som viser karakteristiske inflammatorisk demyelinisering som har ennå å oppfylle diagnostiske kriterier for MS. 6 Hvis CIS blir klinisk aktive og oppfyller de diagnostiske kriteriene, pasienten er så diagnostisert med RRMS, som er preget av nevrologiske underskudd kjent som tilbakefall som kan vare i dager eller uker.,4 I pasienter med RRMS, det er ofte en progresjon av kliniske funksjonshemming over 10 til 15 år som blir fremtredende, og er etter hvert diagnostisert som SPMS.4,7 Ca 5% og 15% av alle pasienter med MS vil bli klassifisert som å ha PPMS, i utgangspunktet progressive formen av MS. i Stedet for forskjellige nevrologiske tilbakefall, PPMS presenterer med en gradvis progresjon av nevrologiske funksjonshemninger, ofte involverer 1 dominerende nevrale system.7

Selv om tidlig og korrekt diagnose er avgjørende,det er ingen enkel diagnostisk test for MS.,2 Diagnose er i stedet basert på en myriade av klinisk informasjon, inkludert sykehistorie og presentasjon, MR, og blod og cerebrospinalvæsken (CSF) analyser.1,2 Fordi MS er en sykdom i sentralnervesystemet (CNS), symptomene er ikke homogene og varierer mye blant pasienter. Symptomene er neurologically-basert og kan innebære sensoriske, motoriske, visuelle, og hjernestammen veier, avhengig av lesjon beliggenhet.3,4 Når en pasient presenterer med symptomer som tyder på MS, en komplett MR evaluering er anbefalt, som MR er blant de mest viktige verktøy for tidlig MS diagnose., Ikke bare kan MR hjelpe bekrefte diagnosen, den kan også bistå i å skille fra andre sykdommer med lignende kliniske presentasjoner.2,8

Byrden av MS: Comorbidities, livskvalitet, og Økonomiske Hensyn

Comorbidities er mer utbredt blant pasienter med MS sammenlignet med den generelle befolkningen.9 En økende mengde litteratur antyder at comorbidities betydelig innvirkning på pasienter med MS, påvirker deres livskvalitet, diagnostisk forsinkelse, og risikoen for sykehusinnleggelse, blant andre vanskeligheter.,10 Noen av de mest hyppige comorbidities inkluderer skjoldbrusk sykdom, revmatoid artritt, psoriasis, kardiovaskulær sykdom, hypertensjon, depresjon, angst, diabetes mellitus, kronisk lungesykdom, og irritabel tarm syndrom.9 Noen comorbidities kan være en autoimmun i naturen, mens andre er ikke immun-mediert.

Det har blitt foreslått at disse forskjellige comorbidities kan bidra til å forklare variasjon i klinisk kurs hos pasienter med MS.,11,12 For eksempel funn fra en studie fant at pasienter med MS med comorbidities utstilt mer alvorlige skader på hjernen, spesielt pasienter med psoriasis, type 2 diabetes mellitus, og skjoldbrusk sykdom.9 Andre resultatene tyder på at pasienter med 1 vaskulær comorbidity er på 50% høyere risiko for tidlig gangart uførhet, mens pasienter med 2 vaskulær comorbidities var på 228% økt risiko.12 Når pasienter utstilling minst 1 vaskulær comorbidity, de har økt risiko for økt lesjon byrde og mer avansert hjerne atrofi.,13 Det vaskulære forhold som gjør at pasienter med MS på det høyest risiko for uførhet progresjon inkluderer diabetes, hypertensjon, hyperkolesterolemi, og perifer vaskulær sykdom.12 effekten av comorbidities på tilbakefall har også blitt undersøkt; tilbakefall har en tendens til å øke med antall comorbidities. Høyere tilbakefall har også blitt bemerket blant pasienter som har migrene eller hyperlipidemi sammenlignet med andre som ikke gjør det.11

Psykiatriske comorbidities i MS har en stor innvirkning på pasientens livskvalitet, men kan være oversett i klinisk praksis., Resultatene fra en stor undersøkelse av pasienter med MS viste at 60% av pasientene rapporterte psykiske problemer, men mindre enn halvparten av disse pasientene hadde fått behandling.10 rapporterte pris av depresjon hos pasienter med MS er variabel; det er vanligvis mellom 20% og 40%, men det kan være opp til 50% avhengig av definisjon.14 Selv om de rapporterte pris av depresjon er svært variabel, det er konsekvent på omtrent 2 til 3 ganger høyere sammenlignet med den generelle befolkningen.,15 Videre diagnostisering av depresjon hos pasienter med MS er utfordrende, så mange symptomer på depresjon, som for eksempel tretthet og endret søvnmønster, også på linje med MS symptomer.10 Depresjon kan påvirke pasienter i en rekke måter, blant annet i lavere energi, erkjennelse, og generell oppfatning av helse. I tillegg har pasienter med depresjon kan ha verre langsiktige resultater som følge av redusert tilslutning til foreskrevet terapi.,10 Også, det er et tap av identitet eller «selv» i forbindelse med MS på grunn av fysiske endringer og funksjonelle begrensninger, som kan forekomme, spesielt når pasienten ikke lenger kan utføre verdsatt virksomhet eller et yrke.16 Resultater fra en studie fant at arbeidsledigheten blant pasienter med MS var så høyt som 75% innen 10 år med diagnosen.16

Den økonomiske byrden av MS er også ganske viktige, så det er ansett som den nest dyreste kronisk tilstand bak congestive heart failure. Den er omtrent 7,5 ganger dyrere sammenlignet med å ikke ha kronisk tilstand.,17 estimert bety kostnader for pasienter med MS er ganske variabel, men et anslag setter dem i mellom $8528 og $52,244 per pasient per år.17 Videre, kostnader økning i pasienter med PPMS og som funksjonshemming forverres gjennom hele sykdomsforløpet.17

Behandling Landskapet

Nåværende behandlinger for MS søke å endre sykdomsforløpet, behandle tilbakefall, og administrere pågående symptomer. Sykdomsmodifiserende behandling (DMTs) er rettet mot å undertrykke CNS betennelse og redusere forverring priser; de fleste er derfor først og fremst indisert ved behandling av RRMS.,18 Den første DMTs, godkjent i 1993, var 3 ulike preparater av interferon-beta (IFNß). Kort tid etterpå, glatiramer acetat (GA) ble godkjent som godt. Disse godkjenninger senere utløste en intens farmasøytisk forskning, som fører til de mange alternativer som er tilgjengelige i dag som har ulike virkningsmekanismer og levering.19

Den vanligste behandlingen strategi for pasienter med RRMS er en injeksjon monoterapi for eksempel IFNß eller GA.20 IFNß har flere formuleringer, inkludert IFNß-1a, IFNß-1b, og den nylig godkjent pegylated IFNß-1a., Denne siste formuleringen av IFNß er designet for å være mer praktisk for pasienter, med administrasjon bare en gang hver 2 uker, og det er forbundet med færre rapporterte bivirkninger (AEs).21 IFNß induserer en anti-inflammatorisk effekt ved å hemme T-celle aktivering og avtagende aktivitet i matrix metalloproteinases.22 GA har anti-inflammatoriske effekter som ligner på de av IFNß, som det induserer anti-inflammatorisk T-celler, mens downregulating inflammatorisk T-celler.,19,22 Siden GA den første godkjenning, 2 ekstra generiske versjoner har blitt tilgjengelig, inkludert en formulering tatt 3 ganger i uken i stedet for daglig.19

Den første oral behandling, fingolimod, ble introdusert i 2010; det er også det eneste DMT godkjent for behandling av MS i pediatriske pasienter i alderen over 10 år.19,22 Fingolimod er en analog av sphingosine; det fungerer å endre overføring og lagring av lymfocytter i lymfeknuter. Andre orale sphingosine modulatorer har etterhvert blitt godkjent, inkludert siponimod i 2019 og ozanimod i 2020.,22,23

Teriflunomide, en muntlig stoff som hemmer biosyntesen av pyrimidin, forårsaker forstyrrelser i samspillet mellom T-celler og antigenpresenterende celler, ble introdusert i 2012.22 Dimethyl fumarate (DMF) ble innført i 2013; det aktiverer kjernefysiske faktor erythroide 2–relaterte faktor 2 veier. DMF har høy effekt, men er forbundet med en høy forekomst av gastrointestinale (GI) AEs. Dette ledet til utvikling og godkjenning av diroximel fumarate, som har samme farmakologisk aktiv metabolitt som DMF—monomethyl fumarate (MMF)—men færre forbundet GI AEs., Deretter, i 2020, MMF ble godkjent, demonstrere også færre GI AEs sammenlignet med DMF.22,24,25

Den avsluttende muntlig agent, cladribine, har immun-undertrykke virkninger avledet fra hemmer DNA-syntesen, og det ble godkjent av FDA i 2019. På grunn av sin sikkerhet profil, cladribine anbefales kun for pasienter som har hatt utilstrekkelig respons til andre behandlingsformer. Likevel, cladribine er vurdert som svært effektiv, med en studie som viser at 75% av pasientene som tok det forble tilbakefall-gratis for inntil 2 år etter behandling.,19,26

Den siste kategorien av terapeutiske alternativer inkluderer intravenøse infusjoner. De fleste av disse stoffene er monoklonale antistoffer (mAbs) som hemmer immunsystemet ved å reagere mot B-celler. Godkjent i 2005, og den første var natalizumab, en mAb som binder seg til en mobil komponent av lymfocytter og ikke krysse blod-hjerne-barrieren.19,22 Natalizumab viste en betydelig økning i behandling effekt sammenlignet med injeksjoner, men det var også en betydelig økning i AEs, for eksempel progressiv multifokal leukoencefalopati, en potensielt dødelig infeksjon.,19 Andre godkjente mAbs er alemtuzumab og ocrelizumab. Alemtuzumab mål og tapper CD52-å uttrykke celler, inkludert ulike T-og B-celler, natural killer celler, og monocytter. Ocrelizumab mål CD20, en B-celle markør, som fører til utarming av B-celler.22 Mitoksantron, en annen intravenøs terapi, fungerer ved hjelp av flere mekanismer for å stimulere immunsystemet undertrykkelse, inkludert hemmer topoisomerase, intercalating DNA, og undertrykke cytokin sekresjon og immunceller.,22 Selv om det er tilgjengelig for bruk i MS, mitoksantron anbefales kun som en «siste utvei» behandling på grunn av den høye frekvensen av forbundet AEs, inkludert kardiomyopati og malignitet.27

Behandling Utfordringer og Fremtid Retninger

En av de mest markante problemer i nåværende MS behandling spekteret er mangelen på pålitelig biomarkører for å identifisere den beste terapi for bestemte pasienter. Likevel, roman markører finnes i CSF og blod serum i foreløpige studier tilbyr lover., For eksempel, det har blitt funnet at når nevrologisk funksjonshemning oppstår, mange strukturelle cellulære proteiner, inkludert neurofilament lette kjeder (NFLs), er sluppet inn i CSF. Det har blitt demonstrert at serum NFLs (sNFLs) er nært korrelert med CSF nivåer, noe som er viktig, gitt at prøvetaking av CSF må gjøres med spinalpunksjon, og gjentatt lumbale punkteringer er upraktisk.28 I en nylig avsluttet 12-årig studie, sNFL nivåer ble vist å være assosiert med alder, sykdom subtype, tilbakefall, hjernen atrofi, sykdom aktivitet, og DMT behandling status.,28

Selv om tidlige resultater for enkelte nye biomarkører er overbevisende, MS landskapet er fortsatt preget samlede av mangel på dokumentert biomarkører. Derfor avgjørelsen om hvordan å behandle en bestemt pasient er avhengig av sykdom egenskaper og preferanser av pasient og lege.19 Gitt kompleksiteten av MS og vanskeligheter i behandling beslutninger når de vurderer DMTs, American Academy of Neurology (AAN) utgitt retningslinjer i 2018, og omfatter 30 anbefalinger for å hjelpe klinikere når de begynner å slå, og stoppe DMTs for sine pasienter.,27 guidelines » forfattere, imidlertid, har erkjent at de anbefalinger som er kommet fra kortsiktige resultater av studier, og at de forskjeller som finnes i den virkelige verden MS befolkningen er ikke perfekt gjenskapt i pasienten basseng i randomiserte forsøk.,27

AAN har også gitt forslag til fremtidig forskning for å forbedre beslutningstaking for DMT utvalg; forslagene inkluderer sammenlignende DMT studier som inkluderer transparent rapportering i ulike MS undergrupper; evaluering av DMT nytte hos pasienter med SPMS som er nonambulatory; å sammenligne svært aktive DMTs mot hverandre for MS behandling, og å sammenligne DMTs for CIS-behandling.27

I tillegg til utfordringer i behandling utvalg, problemer angående klinisk terminologi fortsatt, spesielt når det kommer til nye terapeutisk spektrum for SPMS., Selv om fenotypen karakterisering er mye brukt, avvik har vært økende med hensyn til hvordan disse begrepene er brukt, spesielt av myndighetene, inkludert vilkårene «aktivitet,» «progresjon» og «forverring.»29 Standardisert terminologi bidrar til å forenkle kommunikasjonen mellom klinikere, redusere forskjeller som finnes i befolkningen rekruttert for kliniske studier, og anvende kliniske resultater til riktig pasient befolkningen.,29 I 2020, har den Internasjonale Rådgivende Komité for Kliniske Studier i MS utgitt en avklaring med hensyn til definisjonen av aktivitet for SPMS, om at full definisjon av aktivitet skal brukes, og bør også inkludere tilbakefall eller bildebehandling funksjoner av inflammatorisk aktivitet. Tidligere ble mange instanser slik som FDA hadde begrenset definisjonen av «aktivitet» til kliniske tilbakefall og ikke nevne MR aktivitet. I tillegg til å inkludere MR aktivitet, myndigheter bør også angi en tidsramme for sykdom aktivitet, noe som er avgjørende for effektive beslutningsprosesser.,29 Selv om en definert tidsramme var aldri er angitt i de opprinnelige definisjoner av SPMS, komiteen anbefalte noe som bekrefter sykdommen aktivitet årlig (minst) for å overvåke endringer over tid.29 I tillegg til definisjonen av «aktivitet» komiteen anbefalte at klinikere bruker du de generelle begrepet «forverring» for å angi en eventuell økning av verdifall eller funksjonshemming som et resultat av tilbakefall, og for å reservere begrepet «går» for pasienter i den progressive fasen av MS.,29

Som karakterisering av MS sykdommen selvsagt fortsette å være belyst, bedre teknologi kan også bistå i både identifikasjon og påfølgende behandling av MS. Diagnostiske verktøy har fortsatt å bedre seg, og vil antagelig identifisere lovende biomarkører som kan hjelpe i valg av terapi. MR har vært den grunnleggende bildebehandling verktøy i MS diagnose, prognose, og vurdering av behandling respons.,30 Forskning fortsetter å ekspandere på bruk av MR for å ikke bare skille MS fra andre nevrologiske lidelser, men å identifisere imaging biomarkører som gjenspeiler patologiske prosesser i SPMS.30

Som vår forståelse av MS sykdommen utbruddet og progresjon fortsette å utvide seg, så vil behandling landskap: et optimistisk scenario, men en som vil føre til stadig mer vanskelige avgjørelser å være laget av leverandører og pasienter i valg av optimal terapi., Likevel, ved å fortsette å forbedre bildebehandling og diagnostisk teknologi, og ved standardisering av kliniske definisjoner og kliniske prosedyrer, mer nøyaktig og klarere prognoser ved diagnose kan dukke opp, hjelpe til i utviklingen av mer pålitelig behandling algoritmer.