Publisert: April 1999

Potensielt Alvorlige Bivirkninger av Karbamazepin: Blod Dyscrasias og Hud Utslett

Forskriver Oppdatering 18: 32-36
April 1999

Medsafe Redaksjon

Senter for Bivirkninger Overvåking nylig mottatt 3 rapporter om alvorlige bivirkninger med karbamazepin: alvorlig kolestatisk gulsott, Stevens-Johnson syndrom, og multiorgan overfølsomhet med fulminant leversvikt resulterer i døden.,
Tre publiserte insidens studier har undersøkt frekvens og alvorlighetsgrad av kutan eller haematological reaksjoner med karbamazepin. Utslett ble funnet å forekomme i rundt 10% av pasientene. De fleste skjedde i de 2 første ukene av behandlingen, og ble mildt. I hver av 2 studier én pasient utviklet en alvorlig reaksjon – erythema multiforme og Stevens-Johnson syndrom henholdsvis.
Blod dyscrasias (moderat og alvorlig leukopeni og 1 tilfelle av trombocytopeni) skjedd med en forekomst på 2% med mild endringer oppdaget i opp til 30% av pasientene., De fleste tilfeller er utviklet innen den første måneden av behandlingen.
for Å redusere risikoen for alvorlige bivirkninger, en blod-skjermen og fysisk undersøkelse bør gjennomføres i løpet av de første 4-6 ukene av behandlingen, og gjentas der det er klinisk grunn til bekymring. Karbamazepin bør trekkes tilbake eller dosen reduseres hvis den hvite blodceller faller under 3000/mm3 eller nøytrofile count under 1000/mm3.,

Rapporter om alvorlige haematological, kutan og nedsatt reaksjoner

Senter for Bivirkninger Overvåking (CARM’) har nylig mottatt tre rapporter om alvorlige bivirkninger med karbamazepin. Carbamazepine ble opprinnelig godkjent for 30 år siden, for bruk som en antikonvulsive, men det er nå også blir brukt som en stemning stabilisator og i behandling av kroniske smerter. Den Medisiner Bivirkninger Komiteen har stilt spørsmål ved om carbamazepine er ugunstig reaksjon profil ble tilstrekkelig vurdert når det ble brukt i disse siste forholdene.,

Den første saken var av kolestatisk gulsott i en 48 år gamle kvinnen som er behandlet med karbamazepin, amitriptylin og dihydrocodeine for kroniske smerter. Carbamazepine hadde blitt startet en måned før utbruddet av symptomene på kolestatisk gulsott som er inkludert utslett, redusert appetitt, kvalme, gulsott og feber. Undersøkelser for smittsomme årsaker var negative. Topp leverfunksjon testresultater ble bilirubin 495 µmol/L (normal 2-14 µmol/L), alkalisk fosfatase 879 IU/L (40-130 IU/L) og gamma-glutamyltransferase 499 IU/L (1-35 IU/L)., Recovery fulgt uttak av karbamazepin og behandling med prednisone.

Det andre tilfellet var i Stevens-Johnson syndrom i en 72 år gammel mann behandlet med karbamazepin for 3 uker for beslag. Symptomene dukket opp 7 dager etter seponering av karbamazepin og indikert multiorgan overfølsomhetsreaksjoner inkludert generalisert utslett, hevelse, kolestatisk hepatitt, trombocytopeni og nefritt. Pasienten kommet tilbake etter en måned.

Den tredje saken var dødelig, og er også involvert multiorgan overfølsomhet., Pasienten var 9 år gammel gutt som hadde tatt sodium valproate for 4.5 måneder og karbamazepin for 2,5 uker når symptomene utvikles. Han hadde en morbilliform utslett, splenomegaly, konjunktivitt, purulent pharyngotonsillitis og lymfadenopati. Senere, fulminant leversvikt oppstått, og han døde på grunn av hepatisk encefalopati til tross for levertransplantasjon.

Den SOM database har et betydelig antall rapporter om alvorlige blod dyscrasias og hudreaksjoner med karbamazepin., I februar 1999 SOM database holdt 208 rapporter av agranulocytose, 306 av granulocytopenia, 126 av aplastisk anemi, 227 av erythema multiforme, 544 av Stevens-Johnson syndrom og 168 av toksisk epidermal nekrolyse ut av en total av rundt 32,000 rapporter om bivirkninger med karbamazepin. I tillegg, 39 rapporter om nedsatt feil har blitt samlet inn av WHO.

Frekvens av utslett ca. 10%; meste mild

Tre nyttig forekomsten studier har vært utført for å beregne frekvens og alvorlighetsgrad av utslett eller blod dyscrasias med karbamazepin., Den første study1 inkludert 335 barn med epilepsi behandles med karbamazepin. Frekvensen av hud utslett ble 9.9% (33 barn), med yngre barn har en lavere frekvens (5.0% for dem som er under 6 år).

typer hud utslett var som følger: urticaria erythema (n= 7), miliary exanthema (13), papular flekkete utslett (11), trombocytopenisk purpura (3), og Stevens-Johnson syndrom (2). En av de pasienter som utviklet Stevens-Johnson syndrom i utgangspunktet opplevde miliary exanthema som utviklet seg til mer alvorlig reaksjon på videreføring av karbamazepin.,

de Fleste utslett utviklet innen 2 uker & løst 2 uker etter seponering

hud utslett utviklet etter 8-60 dager med 88% av dem vises innen 15 dager etter oppstart av behandling. I 2 pasienter utslett var mild og løst, til tross for videreføring av karbamazepin. Den andre 31 pasienter ble slått til en alternativ anticonvulsant med forsvinningen av utslett i 1-14 dager. Tre pasienter ble startet opp igjen på karbamazepin ved en lavere dose med tilsynekomsten av utslett., Haematological (leukopeni, eosinofili, trombocytopeni) og nedsatt virkninger hvert oppstod i 30% av tilfellene, men ingen pasienter manifestert klinisk gulsott.

en Annen study2 undersøkt forekomsten av utslett med karbamazepin i en gruppe av 113 voksne psykiatriske pasienter. Av en total av 13 pasienter (11.5%) utviklet hud utslett etter et gjennomsnitt av 12 (område 9-83) dager. Gjennomsnittlig alder og karbamazepin dose var ikke signifikant forskjellig mellom de med og uten utslett., Hvilke typer hud utslett var som følger: erythema multiforme (1), flekker (2), makulopapuløst (4), makulopapuløst med urticaria (2), makulopapuløst med pustler (1), og dårlig beskrevet (3). Bare 2 pasienter hadde generalisert utslett. Tre pasienter, inkludert pasient med erythema multiforme, utviklet en samling av symptomer som feber, myalgia, pruritus, hodepine og lymfadenopati. Det tok 5 uker etter seponering for erythema multiforme til å være løst, men oppløsningen var mye raskere i andre pasienter (≤ 13 dager).,

Frekvens av blod dyscrasias 2%; meste mild

En tredje study3 var mye større og fokusert på blod dyscrasias. Denne studien inkluderte 977 inneliggende pasienter behandlet med karbamazepin, 1251 med sodium valproate, og 65 med både representanter samtidig, sammenlignet med 1031 pasienter som tar desipramine eller imipramin. Twenty-fem pasienter som tar antikrampetrekning utviklet moderat (WBC-og 3000-4000 mynter/mm3) eller alvorlig (< 3,000/mm3) leukopeni. Forekomsten priser var på 2% for karbamazepin, 0.4% for sodium valproate, 1.5% for begge agenter i kombinert bruk og 0.,3% for de to trisykliske antidepressiva. I tillegg var det ett tilfelle av betydelige trombocytopeni (blodplater < på 100 000/mm3) med karbamazepin. 75% av tilfellene av leukopeni med karbamazepin skjedd innen 30 dager etter oppstart av behandling, men 2 skjedde etter bare litt over 100 dager. Recovery etter uttak av karbamazepin skjedde etter 2-14 dager (gjennomsnitt på 6,5 dager), men hos noen pasienter karbamazepin ble videreført med oppløsning av leukopeni. Seks pasienter ble slått til valproate uten tilbakefall av leukopeni., Ingen omtale var laget av hud utslett i denne studien.

Haematological overvåking kan redusere risikoen for alvorlige reaksjoner

Fra disse studiene frekvensen av hud utslett med karbamazepin ser ut til å være rundt 10%, med lavere priser observert i små barn. Alvorlig utslett er sjelden, kanskje rundt 0.5%. Utslett er vanligvis av tidlig debut (1-2 uker), og synes å være allergisk karakter. Hittil har det ikke vært mulig å identifisere prediktorer (f.eks., arten av utslett, eller haematological parametere) for utslett som vil utvikle seg til alvorlig og livstruende hendelser, kanskje ledsaget av benmargssuppresjon og multiorgan engasjement. Faktisk i noen tilfeller fortsatt behandling har vært trygt. I den foreliggende studier kan det være at utslett gjorde ikke utvikle seg til alvorlige forhold på grunn av det høye nivået av overvåking.

Blod dyscrasias forekommer i ca 2% av tilfellene. De er som oftest forbigående leukopeni som løser med fortsatt behandling, men i noen tilfeller kan utvikle seg til alvorlig benmargssuppresjon., Cross-følsomhet med andre antikrampetrekning er ikke normen, selv om det kan forekomme, spesielt når hendelsen er alvorlig og inkluderer multiorgan engasjement.4 En pragmatisk tilnærming til risiko for alvorlige blod dyscrasias er å gjennomføre en blod-skjermen i løpet av de første 4-6 ukene av behandlingen, fortrinnsvis på rundt 4 uker, og har et gjenta test hvis det er klinisk grunn til bekymring. Større årvåkenhet kan være aktuelt i de tidligere legemiddel overfølsomhet eller lav pre-behandling blodprosent., Karbamazepin bør være discontinued5 eller dosen reduseres hvis den hvite blodceller faller under 3000/mm3 eller nøytrofile count under 1000/mm3.

Carbamazepine er også forbundet med CNS-effekter, som svimmelhet, hodepine, ataksi, døsighet, tretthet og dobbeltsyn, og fordøyelsessystemet effekter, spesielt kvalme og oppkast.6 Disse effektene ofte oppstå i begynnelsen av behandlingen og abate i løpet av et par dager med fortsatt behandling eller dosering reduksjon., Karbamazepin kan også føre til hyponatraemia og redusert plasma osmolality av en anti-diuretisk hormon-lignende effekt, som fører til slapphet, oppkast, hodepine, mental forvirring og nevrologiske avvik.

Carbamazepine er en relativt trygg medisin, til tross for sin tilbøyelighet til å forårsake alvorlige og livstruende blod dyscrasias og benmargssuppresjon. Risikoen for dette kan reduseres ved haematological overvåking og fysisk undersøkelse av pasienter i de første 4-6 ukene.

  1. Konishi T, Naganuma Y, Hongo K, Murakami M, Yamatani M, Okada T., Carbamazepine-induced skin rash in children with epilepsy.Eur J Pediatr 1993;152:605-8.
  2. Kramlinger KG, Phillips KA, Post RM. Rash complicating carbamazepine treatment. J Clin Psychopharmacology 1994;14:408-13.
  3. Tohen M, Castillo J, Baldessarini RJ, Zarate C, Kando JC. Blood dyscrasias with carbamazepine and valproate: a pharmacoepidemiological study of 2,228 patients at risk. Am J Psychiatry 1995;152:413-8.
  4. Havill S, Rademaker M. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome.Prescriber Update No.16, p. 28-31, Apr 1998.
  5. Dukes MNG. Anticonvulsants., I Dukes MNG (Ed). Meyler er Bivirkninger av Medisiner 13. Edn. 1996: Amsterdam, s. 147.
  6. McNamara JO. Legemidler effektiv i behandling av epilepsies. I Hardman JG, Limbird LE, Molinoff PB, Ruddon RW, Goodman Gilman A (Red). Goodman & Gilman ‘ s Farmakologiske Grunnlag av Therapeutics. 9. Edn. 1996: New York, s.474.