GJENNOMGANG PAPIRER

Laboratorial diagnose av lymfatisk meningitt

Sérgio Monteiro de Almeida; Meri Bordignon Nogueira; Sonia Mara Raboni; Luine Rosele Vidal

Føderale Universitetet i Parana; Curitiba, PR, Brasil

– Adresse for korrespondanse

ABSTRAKT

Meningitt er den viktigste smittsomme central nervous system (CNS) syndrom. Virus eller bakterier kan forårsake akutt meningitt av infeksiøs etiologi., Begrepet «Aseptisk Meningitt» betegner et klinisk syndrom med en overvekt av lymfocytter i cerebrospinalvæsken (CSF), med ingen vanligste bakterielle agenter identifisert i CSF. Viral meningitt er ansett som den viktigste årsaken til lymfocytt meningitt. Det er andre etiologies av en smittsom natur. CSF eksamen er avgjørende for å fastslå diagnosen og til å identifisere den etiologiske agens for lymfatisk meningitt. Vi undersøkte CSF egenskaper og differensial diagnose av de viktigste typer hjernehinnebetennelse.,

Nøkkel-Ord: spinalvæske, lymfatisk meningitt, viral meningitt, meningitt.

Central Nervous System (CNS) infeksjoner klassisk er klassifisert som meningitt og encefalitt . Meningitt er de vanligste smittsomme CNS-syndrom, som er definert som en betennelse i hjernehinnene. De kliniske symptomene er feber, ubehag, oppkast, og i noen tilfeller, petechial utslett., Tegn på meningeal irritasjon inkluderer nakke stivhet, Kernig er skilt, (en bøyning av kneet når lem er plassert på en viss grad av relativ bøyning å stammen), og Brudzinski er skilt, (en ufrivillig bøyning av lemmer etter en leder bøyning). Disse skiltene er dårlig merket i voksne. I en studie av voksne, både Kernig og Brudzinski tegn hadde en sensitivitet på kun 5%, mens følsomheten av nuchal stivhet var 30%. Den ikke-spesifikke arten av symptomer og kliniske tegn betyr at vi ofte over-behandle og se til andre eksamener for å bekrefte diagnosen .,

Tegn på meningeal irritasjon er sjeldne blant yngre barn. Små barn kan presentere andre tegn, for eksempel en manglende evne til å mate, oppkast, døsighet, kramper, og en svulmende fontanellen. Tabell 1 presenterer klassifisering av hjernehinnebetennelse i samsvar med varigheten.

Encefalitt har kliniske tegn på hjernen parenchyma engasjement, feber, kronisk hodepine, samvittighet endring, noe som kan være fulgt av fokale nevrologiske signaler eller beslag av siste utbruddet., Meningoencephalitis oppstår når meningitt er etterfulgt av involvering av hjernen parenchyma.

Akutt meningitt med infeksiøs etiologi er viral eller bakteriell. Fra den første måneden av livet, bakterier H. influenzae, N. meningitidis og S. pneumoniae er ansvarlig for 70 til 90% av tilfellene av akutt bakteriell meningitt i alle regioner av verden . Infeksjoner av H. influenzae har blitt betydelig redusert på grunn av systematisk vaksinasjon. Metodene som brukes for etiologiske diagnosen akutt bakteriell meningitt er angitt i Tabell 2 .,

Kronisk meningitt av smittsomme årsaker er forårsaket av tuberkulose, syfilis, sopp (hovedsakelig Cryptococcus neoformans), cysticercosis og histoplasmose, blant andre årsaker .

Steril betyr, i henhold til Oxford Dictionary, gratis fra putrefaction eller blodforgiftning og fravær av patogene bakterier. Begrepet «Aseptisk Meningitt» er knyttet til klinisk syndrom av betennelse i hjernehinnene, med overvekt av lymfocytter i cerebrospinalvæsken (CSF), og ingen vanligste bakterielle agenter i CSF., Fravær av tegn på encephalic parenchyma engasjement er implisitt (encefalitt). Mange forfattere vurdere begrepet aseptisk meningitt å være synonymt med viral meningitt, selv om lymfocytt meningitt ville være mer hensiktsmessig. Selv om viral meningitt er den viktigste årsaken til økt lymfocytter i CSF, det er andre etiologies av smittsomme arten (Tabell 3) .

Diagnose av Lymfatisk Meningitt

Når det er klinisk mistanke om meningitt, analyse av CSF er obligatorisk., CSF eksamen er avgjørende for å fastslå diagnosen og til å identifisere den etiologiske agent. CSF egenskaper av de viktigste typer hjernehinnebetennelse, er angitt i Tabell 4 .

fortrinnsrett stedet for CSF samling er lumbale, på nivå av dural sekk . En cisternal punktering, på nivå av magna sisternen, har begrenset indikasjoner i dag . Den eneste absolutt indikasjon for cisternal punktering er intrakraniell hypertensjon eller dermic/epidermic infeksjon i korsryggen., Den spinalpunksjon må obligatorily gjøres når det er mistanke om en medullar prosessen; i disse tilfellene, om punktering er gjort på subocciptal nivå, CSF kan forbli uten endringer. Et annet sted for CSF samling er ventrikkel. Ventrikulære punktering er alltid en neurosurgical prosedyre; det er ikke plass til valg for CSF samling. Det er i hovedsak utført på barn med en åpen fontanellen, i neurosurgical pasienter eller personer med problemer av ventrikulær shunt .

Den beste testen for å skille mellom bakteriell fra viral meningitt er CSF laktat test., Laktat nivå er særlig viktig når CSF Gram-farging er negativ og det er en overvekt av polymorphonuclear (PMN) celler, med lav glukose i CSF . CSF laktat-konsentrasjoner større enn 3,5 mmol/L er karakteristisk for akutt bakteriell meningitt. Som laktat konsentrasjon i CSF er uavhengige av at serum, det er ingen nødvendighet å samle matchet serum. CSF laktat nivåer er også nyttig for diagnostisering av post-kirurgisk akutt-bakteriell meningitt, når det er ingen spesifikk økning i celler og proteiner .,

spinalpunksjon repetisjon er anbefalt for en pasient med feber og kronisk hodepine som ikke forsvinner etter noen dager, for pasienter med overvekt av polymorphonuclear leukocytter, eller lav glukose i CSF, eller i tilfelle av tvil i den første diagnosen. Som molekylærbiologiske studier av CSF fortsette å øke, og nye diagnostiske teknikker blir mer tilgjengelig, den etiologiske agenter på viral meningitt vil bli identifisert oftere .,

PMN overvekt (50%) kan forekomme i løpet av de første seks timer etter utbruddet av viral meningitt, og etter denne tid er det en endring i egenskapene til CSF til de typiske mønster av viral meningitt .

Mengden av CSF Samlet inn

for Å bestemme mengden av CSF skal samles inn, CSF analyser som vil være forespurt (Tabell 5) må vurderes. Generelt, 10 til 15 mL CSF er samlet inn for diagnostiske formål; 500 mL CSF (0.4 mL/min) er produsert per dag. Gjennomsnittlig tid for total fornyelse av CSF er fra fire til fire timer., 10 til 15 mL fjernet vil bli fornyet i ca 30 minutter.

for Å se for alkohol-syre motstandsdyktig bacilli (BAAL), sopp eller neoplasic celler, 5 mL er nødvendig for hver analyse. Videre, mer enn tre seriell CSF punkteringer øke følsomheten av slike samplings.

CSF totalt celle nummer må analyseres så snart som mulig, innenfor minst to timer etter spinalpunksjon. Celle ødeleggelse, nedbør og fibrin dannelse begynne umiddelbart. Disse kan gripe vesentlig med celle teller., Hvis CSF vil ikke bli analysert umiddelbart, må prøven holdes under kjøling . Nesten 40% av WBCs er Sdestroyed etter to timer ved romtemperatur og ved 4 grader c 15% er ødelagt. En time etter samlingen er det en 32% reduksjon i de første tilfeller av neutrofiler, og etter to timer, 50% er tapt. Det er ingen signifikant reduksjon av lymfocytter eller monocytter opp til tre timer etter prøvetaking.

Det normale antall WBCs i CSF hos voksne varierer fra 0 til 3 celler/mm3, eller i henhold til noen forfattere, maksimalt 5 celler/mm3 ., I barn på mindre enn ett år gamle, det varierer fra 0 til 30 celler/mm3, men det er ingen absolutt enighet om den normale verdier av CSF celler i barn . Normal CSF inneholder et lite antall lymfocytter og monocytter. Referanseverdier, er angitt i Tabell 6. Lymfocyttene til stede i CSF er lik de i perifert blod. Små lymfocytter som dominerer, og 75 til 95% er T-lymfocytter .,

Lymfatisk Meningitt med Infeksiøs Etiologi

Viral Meningitt

Viral meningitt er en verdensomspennende sykdom, som enten kan være sporadisk eller en epidemi. Til tross for den lave dødeligheten, det kan være høy sykelighet . Den viktigste virus som forårsaker hjernehinnebetennelse, er angitt i Tabell 7.

Ikke-polio enterovirus er ansvarlig for de fleste tilfeller av viral meningitt (50% til 80%), spesielt i løpet av sommeren., I enterovirus-gruppe, det er en viktig ytterligere oppdeling i familien Picornaviridae: Echovirus , den Polioviruses og Coxsackieviruses av gruppene A og B 1,2. Enterovirus-tall, 70 og 71, viser en sterk neurotropism, som er forbundet med meningoencephalitis, polio-som lammende syndromer, Guillain Barré Syndrom, som sammen med meningitt. Coxsackie virus sub-gruppe B er ansvarlig for 60% av tilfeller av hjernehinnebetennelse blant barn mindre enn tre år gamle .

virus av herpes familien samlet er ansvarlig for 4% av tilfeller av hjernehinnebetennelse., Meningitt oftere er forårsaket av HSV-2; HSV-1, 2 og EBV er forbundet med tilbakevendende lymfatisk meningitt .

Nesten 5% til 10% av HIV-positive har meningitt i enhver fase av infeksjonen, men det er mer hyppig i løpet av de seroconversion periode. ELISA-test for anti-HIV-antistoffer i CSF og i serum er generelt negative i denne fasen. For diagnostisering av pasienter med mistanke om meningitt på grunn av HIV må følges og anti-HIV ELISA av serum gjentatt, eller CSF-HIV-viral load kan bestemmes.,

Parotid sykdom kan være forbundet med meningitt i 10% til 20% av tilfellene; det er mer hyppig i løpet av vintermånedene, og i mannlige pasienter i en 3/1-forhold.

Laboratorial undersøkelser av lymfatisk meningitt er vist i Tabell 8. Laboratoriet teknikker for viral forvaring er: viral isolasjon i cellekultur (gjort i referanse laboratorier) og påvisning av virus-genomet ved hjelp av RT-PCR eller PCR.,

Spesifikt antistoff anti-virus gjenkjenning, noe som kan være nyttig, er generelt gradvis blir erstattet av molekylære teknikker for genome amplification (RT-PCR/PCR). Andre kliniske materialer, som for eksempel avføring, urin og blod, kan analyseres i forbindelse med CSF. Men positivitet av reaksjonen ikke bekrefte CNS-infeksjon .

Herpes encefalitt, sammen med infeksjonen for HSV-1, er diagnostically forskjellig fra meningitt. CSF er endret i 97% av tilfellene. Det er imidlertid ingen pathognomonic endringer., Det er en økning på WBCs, fra 5 til 500 celler/mm3, med en overvekt av lymfocytter, moderat CSF total protein øker og normal eller lett redusert glukose . Tilstedeværelse av røde blodlegemer, i fravær av traumatisk spinalpunksjon, oppstår i 40% av tilfellene og xantochromic CSF oppstår i 11% av tilfellene. Disse to CSF egenskaper hjelp til å skille mellom diagnose fra andre typer encefalitt . Økningen i IgG-nivåer oppstår etter den andre uken av sykdom. Spesifikke nivåer av CSF anti-HSV-IgG er forhøyet, og svarer til økningen i serum., De kan forbli høyt tre måneder til tre år etter akutt sykdom . De fleste av pasientene har utviklet antistoffer mot HSV tidligere, derfor serologiske tester ikke har diagnostisk verdi. En firling økning i serum antistoffer ikke representere følsomhet og spesifisitet. Det er intrathecal anti-HSV-antistoff syntese mot HSV, en økning på fire ganger i disse antistoffene eller en økning i forhold til anti-HSV-antistoffer i CSF/serum har diagnostisk verdi, men økningen skjer langsomt og er brukt som diagnostisk bekreftelse tilbakevirkende kraft ., Påvisning av spesifikt antistoff anti-HSV kan beregnes gjennom forhold (antistoffer index – AI) mellom CSF/serum rundt for spesifikke antistoffer (Q-spec) og IgG-kvotient (Q-IgG), AI = Q spec/Q-IgG. Verdier større enn 1,5 indikere lokale syntese av spesifikke antistoffer . Polymerase chain reaction (PCR) i CSF, for å forsterke HSV-DNA, er metoden for utvalg for HSV-diagnose . PCR er positivt 24 til 48 timer etter begynnelsen av nevrologiske symptomer og fortsatt er positiv i løpet av to til fem dager etter begynnelsen av behandling med antivirals.,

følsomheten av PCR-reaksjonen er avhengig av en rekke faktorer. Følsomheten av PCR for HSV er 94%, spesifisiteten er 98%, positiv prediktiv verdi er 95% og negativ prediktiv verdi er 98% .

Det er en relasjon mellom påvisning av virus ved PCR i CSF og utbruddet av nevrologiske symptomer. Den høyeste positivitet av PCR for enterovrrus oppstår mellom 3. og 14. dag .

Neurosyphilis

CSF VDRL er gullstandard for diagnostisering av neurosyphilis; den har en følsomhet på 30% til 70% ., Falske positive resultater er beskrevet bare i tilfeller av traumatisk spinalpunksjon. En positiv CSF VDRL etablerer diagnose, men, hvis negative, CSF VDRL utelukker ikke diagnosen. CSF FTA-ABS er 100% positivt i tilfeller av neurosyphilis og negative i 100% av tilfellene uten syfilis; 23% av tilfellene med systemisk syfilis er positive. Andelen falskt positive resultater er like høy som serum FTA-ABS . CSF FTA ABS-følsomhet er 100%, og spesifisitet varierer fra 39% til 89% .,

Andre årsaker til lymfatisk meningitt skal være mistenkt, avhengig av regionen opprinnelse av pasienten eller hans immunologisk status .

Lymfatisk Meningitt med Ikke-Infeksiøs Etiologi

Kjemisk Meningitt

Noen intrathecal medisiner, som for eksempel antibiotika, inkludert metrotexate, anestesimidler, aracytin, baclofen, corticoids, eller kontrast kjemikalier kan forårsake kjemiske meningitt. Tilstedeværelse av blod i CSF på grunn av subarachnoid blødning kan også føre til en økning i CSF celler og lav glukose. Normal CSF ikke har røde blodlegemer., Når det er røde blodceller i CSF, er det viktig å skille subarachnoid blødning fra traumatisk lumbalpunktur (Tabell 10).

Makrofager med røde blodceller i sitt indre har ingen verdi for å skille HAR fra traumatisk spinalpunksjon, fordi makrofager vedvare med phagocytic aktivitet in vitro mer enn seks timer. Crenate røde blod celler, også er ikke viktig differensialdiagnose. De første tre kriteriene gir differensial diagnose i nesten 80% av tilfellene., En CSF med traumatisk punktering har en økning i celler og proteiner, på grunn av lekkasje av disse elementene fra blodet. Korrigering av totalt CSF-celle nummer er gjort ved følgende forhold:

Praktisk talt, er det vurdert at hver 700 til 1000 røde blodlegemer/mm3 øker 1 celle/mm3 i CSF og 1 mg/dL av totalt CSF protein. Denne korreksjonen er bare gyldig for traumatisk spinalpunksjon; i tilfelle av HSA det er økning i antall CSF celler på grunn av kjemiske meningitt forårsaket av tilstedeværelsen av blod i subarachnoid plass.,

Medicamentous Meningitt

systemisk bruk av enkelte medisiner, som for eksempel ikke-steroid anti-inflammatoriske legemidler, antibiotika med sulfa, intravenøs immunglobulin, isoniazide, og Muromonab-CD3, kan føre til en økning av WBC i CSF, med overvekt av lymfocytter .

Carcinomatous Meningitt

hypotesen om CNS involvering av ondartede svulster må undersøkes i en pasient med kjent ondartede svulster og nevrologiske symptomer. Ondartede celler fra et utvalg av svulster, eller metastatisk primære, kan påvises i CSF., Alle typer neoplasm kan spre seg til leptomeninges. Denne formidlingen skjer oftere i akutt hematological sykdommer, som for eksempel leukemi og lymfomer. Blant solide svulster, formidling er mer hyppig med melanomer og bryst eller lungekreft. Blant CNS primære svulster, kreftceller er mer vanlig i CSF i hjernesvulst og medulloblastomas, på grunn av sin høyere forekomst og tendens til å spre seg inn i den subarachnoid plass. Frekvensen av CNS primære lymfomer har økt over tid, og er spesielt høy i pasienter med mobil-immunitet endringer, som for eksempel HIV .,

Den positivitet pris for påvisning av maligne celler i CSF varierer i litteraturen, men det er rundt 24%, og det antas å avhenge av flere faktorer, slik som histologisk bekreftelse, lokalisering av CSF samling, og CSF-behandling metodikk . Sensitiviteten for påvisning av maligne celler i CSF endringer i samsvar med den type neoplasm, og med anatomisk posisjon, så vel som med meningeal engasjement og dens forlengelse og antall maligne celler i CSF ., Primære cerebral svulster som skrubbet celler, CSF ble alle plassert i tilknytning til ventrikkelen. I kontrast, celler fra svulster lokalisert dypt i cerebral parenchyma er vanskeligere å finne i CSF .

I det konkrete tilfelle av lymfomer, noen markører som kan bidra til å differensiere den totale celle nummer økning fra en inflammatorisk reaksjon eller en CNS infiltrasjon. For eksempel, interleukin-10 (IL-10), en B-celle vekst og differensiering faktor, er normalt ikke målbart i CSF. Systemisk lymfom celler produserer IL-10., Forhøyede nivåer av interleukin-6 (IL-6), en inflammatorisk cytokin produsert av B-og T-lymfocytter, har blitt funnet i infeksjonssykdommer og noninfectious nonmalignant inflammatoriske lidelser. Forhøyet IL-10 og IL-10 og IL-6 ratio større enn 1.0 er en sterk indikasjon på tilstedeværelsen av lymfom celler i CSF. Alternativt, IL-10 og IL-6 ratio på mindre enn 1,0 er karakteristisk for en smittsom eller noninfectious nonmalignant inflammatorisk lidelse .

Metoder med mer følsomhet og spesifisitet enn cellenes morfologi er nødvendig for å identifisere ondartede celler i CSF., Selv om CSF cytologi er nyttig, ondartede celler er ikke påvist i så mange som en tredjedel av pasientene som har overbevisende klinisk eller røntgenologisk bevis av neoplastiske meningitt. Romanen prosedyrer blir testet som kan forbedre tidlig identifisering av ondartede celler i CSF. Foreløpig diagnose er vanligvis laget etter utbruddet av nevrologiske manifestasjoner og innleder en raskt-dødelig kurs for de fleste pasienter. Immunocytokjemi teknikker, immunfenotyping og biokjemiske eller immunologiske markører som kan hjelpe i denne diagnosen ., Analyse av CSF biokjemiske og cellulære egenskaper, selv om ikke spesifikke for diagnostisering av ondartet involvering av CNS, er viktig og kan bidra med diagnostisering av CNS-svulster, når den er assosiert med andre kliniske eller biomarkør egenskaper.

3. Quagliarello V. J., Scheld W. M. Behandling av bakteriell meningitt. N Engl J Med 1997;336:708-16.

4. Schlech W. F. epidemiologi bakteriell meningitt. Antibiot Chemother 1992;45:5-17.

7. Almeida S. M., Reis Filho J. B., Foreningen av tradisjonelle bakteriologisk og immunologiske metoder i den etiologiske diagnose av akutt bakteriell meningitt. Archives of Neuro-Psykiatri 1994; 52 (Suppl.):048.

12. Zunt J. R., Marrak C. spinalvæske testing for diagnostisering av Sentrale Nervesystemet Infeksjon. Nevrologiske Kliniske 1999; 17: 675-90.

13. Coyle P. K. Oversikt over akutt og kronisk meningitt. Nevrologiske Kliniske 1999;17 (4): 711-36.

14. Fishman R. A. cerebrospinalvæsken i Sykdommer i Nervesystemet. Philadelphia, Saunders, 1992; 431p.

16. Addy D. P. Da ikke å gjøre en spinalpunksjon., Arch Dis Child 1987;62:873-5.

17. Clough C., Bruce J. M. S. spinalpunksjon. Br Med J 1980;2:297-300.

18. Cutler R. W. P., Spertell R. B. spinalvæske: en selektiv vurdering. Ann Neurol 1982;11:1-10.

19. American Academy of Neurology. Rapport om Kvalitet Underutvalg. Praksis parametre: spinalpunksjon. Nevrologi 2005;65:510-12.

22. Cunha B. A. nytten av CSF lactic acid nivåer i sentralnervesystemet infeksjoner med redusert CSF glukose. Clin Infisere Dis 2004;38:1260-61

29. Carraccio C., Blotny K., Fisher N. C., Cerebrospinalvæsken analyse i systemisk syke barn uten sentrale nervesystemet sykdom. Pediatri 1995; 96: 48-51.

32. Matthews P. M., Arnold L. D. Diagnostiske tester i nevrologi. New York, Churchill Livingstone, 1991. 3-38p.

33. Tyler K. L. Oppdatering på herpes simplex encefalitt. Rev Neurol Dis 2004;1:169-78.

36. Whitley R. J., Tilles J., et al. Herpes simplex encefalitt: klinisk vurdering. JAMA 1982;247:317-20.

39. Monteyne S., Albert F., Weissbrich B., et al., Påvisning av intrathecal syntese av anti-Herpes simplex IgG-antistoffer: sammenligning mellom et antigen-mediert immunoblotting teknikk og antistoff indeks beregninger. J Med Virol 1997;53:324-31.

40. Reiber H., Lange P. Kvantifisering av virus-spesifikke antistoffer i spinalvæske og serum: følsom og spesifikk påvisning av antistoff syntese i hjernen. Clin Kem 1991; 7:1153-60.

42. Anderson N.E., Powell, K. F., Croxson M. C. En polymerase chain reaction analyse av spinalvæske hos pasienter med mistanke om herpes simples encefalitt., J Neurol Neurosurg Psyk 1993;56:520-5.

43. Domingues R. B., Tsanaclis A. M. C., Pannuti C. S., et al. Evaluering av omfanget av kliniske presentasjoner av herpes simplex encefalitt ved hjelp av polymerase chain nreaction analyse av spinalvæske prøver. Clin Infisere Dis 1997;25:86-91.

44. Cinque S., Cleator G. M., Weber, T., et al. Rollen som laboratorium for undersøkelse innen diagnostikk og behandling av pasienter med mistenkt herpes simplex encefalitt: en konsensus rapport. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;61:339-45.

45. Lakeman F. D., Whitley R. J.,, NIAID Samarbeid Antiviral Study Group. Diagnose av Herpes simplex encefalitt: anvendelse av polymerase chain reaction til cerebrospinalvæsken fra hjernen-biopsied pasienter og sammenheng med sykdom. J Infec Dis 1995;171:857-63.

46. Monteyne S., Laterre E. C., Sindic C. J. M. Encefalitt i immunocompetent pasienter på grunn av herpes simplex virus type 1 eller 2: bestemmelse av polymerase kjedereaksjon og påvisning av intrathecal virus-spesifikke oligoklonale antistoffer. Acta Neurol Belg 1997;97:233-9.

48. Wildemann B., Ehrhart K., Storch-Hagenlocher B., et al., Kvantifisering av herpes simplex virus type 1-DNA i celler i spinalvæsken av pasienter med herpes simplex virus encefalitt. Nevrologi 1997;48:1341-6.

49. Davies NW, Brun LJ, Gonde J, et al. Faktorer som påvirker PCR-påvisning av virus i spinalvæske fra pasienter med mistenkt CNS-infeksjoner. J Neurol Neurosurg 2005;76(1):82-7.

50. Hart G. Syfilis tester i diagnostiske og terapeutiske avgjørelser. Ann Intern Med 1986;104:368-76.

51. Jaffe H. W., Larsen A. S., Peters M., et al. Tester for treponemal antistoff i CSF. Arch Intern Med 1978;138:252-5.,

57. De Luca A., Antinori A., Innfører A., et al. Evaluering av spinalvæske EBV-DNA og IL-10, som markører for in vivo diagnostikk av AIDS-relaterte primære sentrale nervesystemet lymfom. British J Haematol 1995;90:844-9.

63. Shah N.T. Cytologi av spinalvæske. Am J Med Technol 1982;48:829-31.

64. Watson C. W., Hajdu S. I. Cytologi av primære neoplasm of the central nervous system. Acta Cytol 1977;21:40-7.

66. Kline T. S., Speigel I. J., Tinsley M. Tumor celler i spinalvæsken. Kreft 1962;15:679-84.

67. Van Oostenbrugge R. J.,, Twijnstra A. Presentere funksjoner og verdien av diagnostiske prosedyrer i leptomeningeal metastaser. Nevrologi 1999;53:382-5.

68. Bigner S. H., Johnston W. W. cytopatologiske av spinalvæske II. Metastatisk kreft, meningeal carcinimatosis og primære sentrale nervesystemet neoplasm. Acta Cytol 1981;25:461-79.

69. Faller D. V., Mentzer S. J., Perrine S. P. Induksjon av Epstein-Barr virus tymidine kinase gen med samtidig nucleoside antivirals som en terapeutisk strategi for Epstein-Barr virus assosiert malignitet. Gjeldende Opin Oncol 2001;13:360-7.

71., Dillmann E., López-Karpovitch X., Alvarez-Hernández X., et al. Ferritin og ondartet hemopathies. I. Ferritin i cerebrospinalvæsken som en indikator av sentrale nervesystemet leukemic engasjement. Rev Clin Invest 1982;34:95-8.

74. Klem A., Storch-Hagenlocher B., Haas J., et al. Encellede PCR-analyse av immunoglobvulin tung-kjeden CDR3 regionen for diagnostisering av leptomeningeal involvering av B-celle malignitet ved hjelp av standard spinalvæske cytospins. J Neurol Sc 2004;219:83-8.