Abstrakt
Forskning i de senere år har ført til anerkjennelse av viktigheten av alkoholisk fatty leversykdom (NAFLD) og dens forhold til det metabolske syndrom (MS). Dette har ført til en økende interesse i det potensielle prognostiske verdien av NAFLD ugunstig for kardiovaskulær sykdom (CVD) utfallet. På den annen side, søker etter nye risikofaktorer for kronisk nyresykdom (CKD) utvikling og progresjon er svært viktig., Økende tyder på at MS er en viktig faktor i patogenesen av CKD. Den beste bekreftelse av denne patogene link er hypertensive og diabetisk nefropati som de viktigste årsakene til CKD. Videre er det mulig kobling mellom NAFLD og CKD har også tiltrukket forskning interesse og nyere data tyder på en sammenheng mellom disse to forholdene. Disse funnene har vært en bekymring for at NAFLD kan være en ny og lagt risikofaktor for utvikling og progresjon av CKD., NAFLD og CKD dele noen viktige cardiometabolic risikofaktorer og mulige felles pathophysiological mekanismer, og begge er knyttet til en økt risiko for hendelsen CVD hendelser. Derfor, felles underliggende faktorer patogenesen av NAFLD og CKD kan være insulinresistens, oksidativt stress, aktivering av rennin-angiotensin-systemet, og uhensiktsmessig sekresjon av inflammatoriske cytokiner ved steatotic og betent leveren.
1., Innledning
Kronisk nyresykdom (CKD) er en verdensomspennende helseproblem, og i henhold til data fra Usa befolkningen-basert Tredje National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) prevalens av CKD i Usa er ca 13% . I Europa, utbredelsen av CKD er svært lik de Forente Stater. Videre, i henhold til nyere data, over 1,1 millioner pasienter er beregnet til å ha end-stage-nyresykdom (ESRD) over hele verden., I dag, det er vel kjent at hjerte-og karsykdommer (CVD) er den ledende årsak til sykelighet og dødelighet i CKD pasienter, og de er ansvarlig for nesten 40% av hospitalizations og 50% av dødsfallene hos disse pasientene. Mindre enn en halv av CKD pasienter utvikler ESRD og de fleste av dem dør fra arteriosclerotic CVD før de utvikler ESRD og behov for nyreerstattende behandling .
Alkoholisk fatty leversykdom (NAFLD) er en av de vanligste formene av leversykdom i Vestlige land., Avhengig av de diagnostiske kriteriene som brukes utbredelsen av NAFLD varierer fra 10% til 24% i den generelle befolkningen. Utbredelsen av NAFLD øker med alder, fra mindre enn 20% hos personer under 20 år til mer enn 40% hos personer over 60-tallet. Det forekommer i mennesker som ikke spiser store mengder alkohol. Den kliniske spekter av NAFLD spenner fra enkle steatosis å alkoholisk steatohepatitis (NASH), skrumplever, og hepatocellulært karsinom ., I dag, er det antatt at NAFLD er nedsatt en manifestasjon av metabolsk syndrom (MS), og dermed er nært i slekt å kretsløpssystem sykelighet og dødelighet. I henhold til litteraturen, i det store flertallet av tilfeller, NAFLD oppstår i forbindelse med enten ett eller flere funksjoner av metabolsk syndrom, nemlig, insulinresistens, diabetes mellitus, sentral overvekt, dyslipidemi og hypertensjon. Videre nyere data som støtter hypotesen om at NAFLD seg selv kan bidra til en høyere risiko for CVD uavhengig av andre prognostiske risikofaktorer., Også, roman funn støtter muligheten for at NAFLD og aterosklerose dele felles molekylær meklere og at NAFLD er ikke bare en markør, men også en tidlig mellommann av åreforkalkning .
Som nevnt ovenfor, forskning i de senere år har ført til anerkjennelse av viktigheten av NAFLD og dens forhold til MS. Dette har ført til en økende interesse i det potensielle prognostiske verdien av NAFLD for ugunstig CVD utfallet . På den annen side, søker etter nye risikofaktorer for CKD utvikling og progresjon er svært viktig., Videre er det mulig kobling mellom NAFLD og CKD har også tiltrukket forskning interesse og nyere data tyder på en sammenheng mellom disse to forholdene. Disse funnene har vært en bekymring for at NAFLD kan være en ny og lagt risikofaktor for utvikling og progresjon av CKD. NAFLD og CKD dele noen viktige cardiometabolic risikofaktorer og mulige felles pathophysiological mekanismer, og begge er knyttet til en økt risiko for hendelsen CVD hendelser ., Videre pathophysiological koblingen mellom lever og nyre er godt kjent hos noen pasienter med dekompensert levercirrhose manifestere som hepatorenal syndrom. Denne gjennomgangen vil fokusere på nyere kliniske bevis som tyder på at koblingen mellom NAFLD og CKD, og hvordan dette samarbeidet kan føre til forverring av nyrefunksjon.
2. En Prevalens av risikofaktorer for Kronisk nyresykdom hos Pasienter med NAFLD
Som nevnt ovenfor, pasienter med NAFLD ofte oppfyller de diagnostiske kriteriene for MS., Ca 90% av pasienter med NAFLD har mer enn én komponent av MS; 35-75% oppfyller de diagnostiske kriteriene. Videre, NAFLD har nylig blitt beskrevet som en uavhengig faktor for utvikling av diabetes mellitus type 2, uavhengig av MS. Følgelig pasienter med NAFLD har flere risikofaktorer for CVD. Tilstedeværelsen av insulinresistens (IR) er anerkjent som den pathophysiological kjennetegnet av NAFLD og det antas at det er tilstede i opp til 95% av NAFLD pasienter. Insulin kan du fritt fet esterification og triglyserid fett lagring i fettvev., Når IR-utvikler, frie fettsyrer (FFA) er feilaktig flyttet til nonadipose vev, for eksempel leveren. IR øker FFA tilstrømningen til leveren av redusert hemming av lipolyse, og også økt de novo intrahepatisk syntese av FFA-de novo lipogenesis. Videre, pasienter med NAFLD har redusert nivå av «beskyttende adipokine,» slik som adiponektin som en konsekvens av IR. Normalt, adiponektin hemmer leveren gluconeogenesis og hemmer lipogenesis. Følgelig redusert adiponektin nivåer føre til fettsyrer oksidasjon og øke fett opphopning i leveren., Forbedret oksidativt stress og apoptosis kan også bidra til utvikling og progresjon av NASH . Videre har det blitt vist at sammenlignet med pasienter uten NAFLD, NAFLD pasienter har betydelig høyere nivåer av ulike plasma proinflammatory cytokiner og procoagulations faktorer. Derfor, subchronic leverbetennelse i NAFLD/NASH pasienter fører og bidrar til dyslipidemi, betennelse, økt oksidativt stress, og endotelial dysfunksjon.
på samme måte som vokser tyder på at MS er en viktig faktor i patogenesen av CKD., Den beste bekreftelse av denne patogene link er hypertensive og diabetisk nefropati som de viktigste årsakene til CKD. For eksempel, en cross-sectional studier av 574 nondiabetic pasienter viste at prevalensen av CKD var høyere og mener estimert glomerular filtration rate (eGFR) var lavere hos pasienter som møtte MS kriterier sammenlignet med dem som ikke gjorde det . Videre, Ferraro et al. i sin cross-sectional studier som er registrert 3.757 individer viste en direkte sammenheng mellom antall MS egenskaper og nefropati . Tilsvarende resultater ble rapportert av nyere meta-analyse., I dette arbeidet ytterligere tre studier rapporterte en økt risiko for utvikling av microalbuminuria eller manifest proteinuri med MS . MS er forbundet med betennelse i den generelle befolkningen, og data fra en epidemiologisk studie basert på den Tredje National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) viste at en slik forbindelse også hos pasienter med CKD. Relevansen av dette er mulige synergistiske effekter av MS og betennelse på forekomsten av atherosclerotiske hendelser, og dermed intervensjoner mot MS kan modulere betennelse ., Det er viktig å merke seg at IR har vist seg å være mye knyttet til en økning i forekomsten av CKD. For eksempel, data fra Kardiovaskulær Helse Studie som inkluderte 4680 voksne viste at nedre eGFR var assosiert med IR . Videre, en studie i totalt 1456 Asiatiske folk utført av Cheng på al. observert at IR er assosiert med reduksjon i nyrefunksjon. Tilsvarende resultater ble observert av noen andre forfattere., Hos pasienter med CKD den eksakte mekanismen for IR er ikke kjent, men det antas at vitamin D-mangel, fedme, metabolsk acidose, betennelse, og opphopning av «uremiske toksiner» bidra til utvikling av IR . Hyperlipidemi er en av funksjonene i NAFLD og bidrar også til utviklingen av IR. Viktigere, hyperlipidemi er også en av de utfordrende funksjoner for å behandle personer med CKD. Som tidligere nevnt, tilstedeværelse av IR er anerkjent som den pathophysiological kjennetegnet av NAFLD., Videre, og i likhet med de resultatene som ble observert i NAFLD pasienter, en rekke studier har vist at i CKD pasienter er det redusert adiponektin nivåer, økt oksidativt stress, og forhøyede nivåer av proinflammatory cytokiner og hypercoagulation . Om at mange av disse studier utført på mennesker er observerende, videre undersøkelser som vil bekrefte om behandling av funksjonene i MS kan hindre utvikling og progresjon av CKD er nødvendig.
3., Kronisk nyresykdom og NAFLD
Økende bevis tyder på at NAFLD kan være knyttet til en økt risiko for CKD. Flere rapporter har undersøkt foreningen av CKD og NAFLD. Gitt det faktum at om lag 90% av pasienter med NAFLD har mer enn én komponent av MS og 35-75% oppfyller de diagnostiske kriterier, er det ikke overraskende at NAFLD pasienter vil også ha redusert nyrefunksjon. Nyere studier som har undersøkt sammenhengen mellom disse to forutsetningene er vist i Tabell 1.,
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Estimated glomerular filtration rate (eGFR); nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD); albumin (Alb); creatinine (Creat); alanine aminotransferase (ALT); gamma-glutamyltransferase (GGT); body mass index (BMI); controlled attenuation parameter (CAP)., | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
To cross-sectional studier utført av Targher og kolleger viste at prevalensen av CKD var betydelig høyere blant pasienter med ultralyd-definert NAFLD enn hos pasienter uten steatosis. En annen cross-sectional studier utført av Hwang et al. analysert 1361 pasienter som hadde en unormal glukose toleranse test (prediabetes eller nylig diagnostisert diabetes) på rutinemessig screening., De grunnla at pasienter med ultralyd-definert NAFLD hadde en signifikant høyere prevalens av microalbuminuria enn de uten denne sykdommen. Noen stor befolkning-baserte studier viste at tilstedeværelsen av NAFLD er uavhengig assosiert med økt forekomst av CKD. I disse studiene NAFLD ble definert av forhøyede leverenzymer, alanin aminotransferase (ALT), eller gamma-glutamyltransferase (GGT) . På den annen side, data fra Framingham Heart Study fant ingen signifikant sammenheng mellom serum kreatinin og GGT nivåer ., I alle disse undersøkelsene NAFLD ble oppdaget av enten leverenzymer eller av leveren ultralyd. Likevel er det verdt å nevne at aminotransferase nivåer som er brukt som en markør av leverskade er vanlig i omtrent halvparten av alle pasienter med NAFLD. Derfor, normale verdier utelukker ikke NAFLD og lever fibrose, slik at resultatene av disse studiene må tolkes med forsiktighet. På den annen side, følsomheten av ultralyd for påvisning av nedsatt steatosis er mellom 93% og 100% hvis fettinnhold i lever parenchyma er >33%., Det er en relativt subjektiv metode, og er derfor utsatt for å utvalgsfeilen.
noen få, relativt små studier som brukes leveren biopsi for NAFLD diagnose. For eksempel, Yilmaz et al. har funnet ut at pasienter med biopsi-bevist NASH hadde moderat redusert eGFR verdier og høyere frekvens av unormal albuminuria og CKD enn matchet kontroll fag. De har også funnet at alvorlighetsgraden av NASH histology var forbundet med redusert nyrefunksjon. Targher og kolleger viste signifikant sammenheng mellom alvorlighetsgraden av IR og microalbuminuria i 87 pasienter med biopsi-bevist NAFLD., På den annen side, Manco et al. fant ikke noen tilknytning i markører av nyrefunksjon mellom overvekt/fedme barn med biopsi-bevist NAFLD og kontroll, matchet barn uten denne sykdommen. Selv om leveren biopsi er fortsatt gullstandarden i diagnostisering av NAFLD, det er en invasiv prosedyre og er også utsatt for prøvetaking feil mens du fremdeles under diskusjon om det er nødvendig for å bekrefte en diagnose av NAFLD., Også, lever biopsi kan ikke utføres rutinemessig i daglig klinisk praksis, og det kan ikke utføres på pasienter med nedsatt hemostase, for eksempel hos pasienter med avansert CKD . Derfor, søke etter nye ikke-invasiv verktøy for vurdering av NAFLD er nødvendig. Nylig, en roman parameteren har blitt utviklet, som er kontrollert demping parameter (CAP), en som kan kvantifiseres ved hjelp av forbigående elastography (TE) (Fibroscan) og som er i stand til å effektivt skille ulike grader av alvorlighetsgrad av steatosis., CAP er basert på egenskapene til ultralyd signaler kjøpt av Fibroscan. Denne diagnostiske verktøy gir oss mulighet til å samtidig måle leveren stivhet og LUE i samme leveren volum. Volumet som brukes for måling av Fibroscan er 200 ganger større enn den som brukes for en lever biopsi prøven og derfor bruk i klinisk praksis blir mer hyppige . Nylig har vi undersøkt sammenhengen mellom NAFLD og nedsatt nyrefunksjon. Til dette formål har vi brukt TE (Fibroscan-CAP). Vi har funnet en høy forekomst av NAFLD i pasienter med CKD stadier III og IV., I vår studie alvorlighetsgraden av leveren steatosis var negativt korrelert med nyrefunksjon . På den annen side, er det største problemet av denne ikke-invasiv metode, så vel som med de andre ikke-invasiv testene som ble undersøkt hos pasienter med NAFLD/NASH, er mangelen på en ekte gull-standarden for å validere tester. Derfor videre forskning på dette området vil gi oss mulighet til å tilby våre pasienter en mer presis og ikke-invasiv diagnostisk verktøy., Så langt, lever biopsi vil trolig fortsatt være en del av klinisk praksis i årene som kommer, men fremtiden biokjemiske og teknikk fremskrittspartiet vil utfordre tidligere etablerte forutsetninger og vil endre vår nåværende tilnærming til leversykdom i det neste tiåret. Følgelig, alle disse studiene gir et klart bevis på at NAFLD/NASH er assosiert med en økt forekomst av nedsatt nyrefunksjon, og foreslår at NAFLD er en viktig risikofaktor for CKD utvikling og progresjon., Imidlertid, cross-sectional format av disse studiene ikke tillater konklusjoner om koblingen mellom CKD og NAFLD er årsakssammenheng og bør tolkes med forsiktighet.
På den annen side er det få prospektive studier var å vurdere koblingen av NAFLD og forekomsten av CKD . Alle av dem fant at NAFLD var forbundet med redusert nyrefunksjon. I disse studiene NAFLD ble definert ved ultralyd eller av leverenzymer (GGT), og ble ikke bekreftet av leveren biopsi. Imidlertid, som det tidligere ble nevnt, ville det være uakseptabelt å utføre leveren biopsi rutinemessig i store studier.,
til Tross for alle begrensninger i ovennevnte studier, data viste en signifikant sammenheng mellom NAFLD og risikoen for hendelsen CKD.
4. Hva Er Mulig Mekanisme Som knytter NAFLD og Kronisk nyresykdom?
Den underliggende mekanismen som NAFLD øker risikoen for utvikling og progresjon av CKD gjenstår å bli belyst. Den mest åpenbare forklaringen er at denne foreningen bare reflekterer sameksistens av kjent underliggende cardiometabolic risikofaktorer, har MS., Men vi så vel som andre forfattere mener at NAFLD spesielt i sin necro-inflammatorisk form (NASH) er, også delvis, er involvert i CKD patogenesen. Leveren er det sentrale organ for produksjon av ulike klassiske biomarkører for inflammasjon og endotelial dysfunksjon, utskillelsen av noe som delvis avhenger av faktorer som er oppregulert i nærvær av IR og MS. i Dag, det er økende bevis som tyder på at hos pasienter med NAFLD/NASH det er økt produksjon og utgivelse av ulike proinflammatory cytokiner., Derfor, systemisk utslipp av ulike arrangører av betennelse, for eksempel økt reaktive oksygen arter, TNF-α, FORETAK-β, plasminogen aktivator inhibitor-1, C-reaktivt protein (CRP), og IL-6, produsert av hepatocytter og nonparenchymal celler, inkludert Kupffer-celler og nedsatt stellate celler, kan være mulige mediatorer som link NAFLD og CKD. I sammenheng med CKD, foreløpige bevis i dyremodeller tyder på at cytokin ubalanse kan bidra til å patogenesen av CKD ., Videre, NAFLD/NASH kan forverre nedsatt/systemisk IR og være en faktor for økning i hele kroppen IR og fremme utvikling av atherogenic dyslipidemi. Følgelig, dette vil spille en viktig rolle i CKD utvikling og progresjon.
Andre pathophysiological mekanismer som ikke er strengt knyttet til betennelse i leveren kan også link NAFLD og CKD. Nemlig, redusert nivå av plasma adiponektin kan representere en annen mulig mekanisme som knytter disse to forholdene. Denne observasjonen støttes av en nylig gjennomgang av dyr og mennesker og modeller av Ix og Sharma ., I sin hypotese, koblingen skjer mellom leveren, nyrene, og fettvev gjennom en interorgan kommunikasjon, ledet av fetuin-En og adiponektin. I lever og nyre, lavere adiponektin nivåer redusere aktivering av energi sensor 5′-AMP-aktivert protein kinase (AMPK), som er avgjørende for å direkte podocytes og hepatocytter til kompenserende og potensielt skadelige veier, som fører til inflammatorisk og profibrotic kaskader kulminerte i slutten organskade (levercirrhose og ESRD).,
til Slutt, en annen mulig faktor som knytter NAFLD, microalbuminuria, og IR er rennin-angiotensin-systemet (RAS). Det antas at RAS kan være involvert i utviklingen av IR, og det virker som det fremmer nedsatt fibrogenesis .
Ifølge for alle disse observasjoner, videre studier som undersøker mulige pathophysiological koblingen mellom lever og nyre som vil avdekke spesifikke mekanismen som NAFLD kan bidra til å patogenesen av CKD er nødvendig.
5., Konklusjon
samles opp av kroppen bevis har vist en økning i forekomsten av CKD i fag med NAFLD. Det er rimelig å anta at en økning i den epidemi av NAFLD kan representere et potensiale for en økning i forekomsten av CKD. Felles underliggende faktorer patogenesen av NAFLD og CKD kan være insulinresistens, oksidativt stress, aktivering av rennin-angiotensin-systemet, og uhensiktsmessig sekresjon av inflammatoriske cytokiner ved steatotic og betent leveren. Videre studier som vil undersøke en mulig kobling mellom lever og nyre er nødvendig., Det er viktig å merke seg at NAFLD pasienter som krever en tverrfaglig tilnærming for sin behandling. Derfor, leger som administrerer disse pasienter bør ikke bare fokusere på leversykdom, men bør også anerkjenne ekstra nedsatt manifestasjoner av NAFLD. På den annen side, leger som klarer pasienter med nedsatt nyrefunksjon bør også anerkjenne de pasienter som har NAFLD. Dette kan dermed bidra til å gjenkjenne høy risiko pasienter som bør være aggressivt behandlet for å redusere sykelighet og dødelighet.,
interessekonflikter
forfatterne erklærer at det er ingen interessekonflikter vedrørende publikasjonen av denne typen.