1Introduction
Kronisk aktiv Epstein-Barr virus infeksjon (CAEBV) er en klinisk begrep som i utgangspunktet er definert av Straus som en sykdom relatert til kronisk eller vedvarende infeksjon med EBV., Foreslått kriterier for diagnostisering av alvorlig kronisk EBV-infeksjon inkluderer følgende: 1) alvorlig sykdom av >6 måneders varighet som begynte som primær EBV-infeksjon og er forbundet med grovt unormal EBV-antistoff ; (2) økte mengder av EBV-DNA eller grovt unormale nivåer av EBV-antistoffer, for eksempel påvisning av EBV-DNA i vev eller perifert blod ved Southern blot hybridisering; EBV-kodet små RNA-1-positive celler i berørte vev eller perifert blod, >102.,5 kopier av EBV-DNA/µg DNA av perifert blod mononukleære celler, og grovt unormale nivåer av EBV-antistoffer (anti-VCA IgG-titere ≥5120 eller anti-EA-IgG-titere ≥640), og (3) ingen bevis for tidligere immunologiske misdannelser eller andre nylige infeksjon som kan forklare den observerte tilstand.,4
Basert på akkumulerte data, CAEBV av T-celle eller NK-cellen har nylig blitt definert som en systemisk EBV – + polyklonale, oligoklonale eller ofte monoklonale lymphoproliferative disorder (LPD) karakterisert ved feber, vedvarende hepatitt, hepatosplenomegaly og lymfadenopati, som viser varierende grad av klinisk alvorlighetsgrad avhengig av immunrespons av verten og EBV-viral load.5,6
CAEBV er ofte ledsaget av kutane lesjoner som alvorlig mygg bite allergi og hydroa-vacciniforme (HV)-som T-celle lymphoproliferative sykdom., Mosquito bite overfølsomhet (eller mygg bite allergi, MBH) er en unik kutan manifestasjon av CAEBV infeksjon preget av unormalt intens lokal reaksjon på leddyr bite området forbundet med systemiske symptomer og tegn som feber, lymfadenopati og leverdysfunksjon. EBV-genom er hovedsakelig funnet i løpet av NK-celler i perifert blod av MBH pasienter som ofte viser NK-celle lymphocytosis.,7-10
HV-som LPD er en EBV-assosiert polyklonale, oligoklonale, eller monoklonale kutane T-celle lymphoproliferative sykdom karakterisert ved tilbakevendende vesiculopapular utbrudd, hovedsakelig på ansikt og armer. Den viser et bredt spekter av klinisk aggressivitet og vanligvis en lang kliniske kurset med risiko for å utvikle systemisk lymfom. Etter hvert som sykdommen utvikler pasienter som utvikler alvorlig og omfattende hud lesjoner med systemiske symptomer som feber, hepatosplenomegaly og lymfadenopati., Klassisk HV, alvorlig HV og HV-som T-celle lymfom utgjør et kontinuum spekter av EBV-assosiert HV-som LPD.5,11-14
Nylig, de tre lidelser indikert ovenfor har blitt anerkjent som representerer hele spekteret av EBV-assosiert T-celler og NK-celle LPD med ulike kliniske presentasjoner, en systemisk og to kutan lidelser, herunder HV-som T-celle LPD og MBH.14
2Case rapporter
Den pasienter som er beskrevet i følgende to case-rapporter viser typiske kliniske manifestasjoner av CAEBV med MBH i barn. Sak 2 ble rapportert tidligere.15
2.,1Case 1
En 15-år gammel koreansk gutt ble innlagt på sykehus med kronisk intermitterende dermatologiske og ulike systemiske symptomer og tegn siden han var 5 år gammel. Fødselsvekten var normalt og tilstrekkelig for gestational age. På et nylig besøk til en pediatrisk avdeling, han viste tilstrekkelig høyde for 163.7 cm for sin alder, men en lav kroppsvekt på 39,6 kg.
På 5 år gamle, feber, hoste, og abdominal oppblåsthet plutselig utviklet. Hvite blodceller var 12.1 × 103/µl (lymfocytter 70%, segmentert neutrofiler 21%, eosinofile 1%, og monocytter 8%)., Kvalitative fluorescerende antinukleære antistoff var negative. Etter en klinisk diagnose av intestinal perforasjon, gjennomgikk han en delsum colectomy og ileostomi. En måned etter operasjonen, lymfocytt delsett teller med flowcytometri viste lave tall av B – og T-celler, med markert økt NK-celler (CD16 + CD56+ = 68%, normal rekkevidde 5.6-31%); 1,579/µl (normal rekkevidde 100-430/µl).,
Han ble senere innlagt på sykehus fem ganger i 3 år på grunn av akutt pharyngotonsillitis, øvre luftveisinfeksjon, bronchiolitis, og lungebetennelse og opplevd tilbakevendende feber to eller tre ganger per måned. På 10 år gammel, ble han innlagt på sykehus på grunn av en øvre luftveisinfeksjon. Splenomegaly av 10.76 cm ble funnet for øvrig under workup. Fra en alder av 10, intense skin svar manifestert på mygg – eller annen bug-bitt områder som var preget av en innledende bulløse endre etterfulgt av sårdannelse, skorpe dannelse, og arrdannelse med pigmentering (Fig. 1)., De fleste lesjoner
cm i diameter og var ofte ledsaget av feber. Slik kutane lesjoner tendens til å oppstå i sommer og på øvre og nedre ekstremiteter. Laboratorietester utført på tidspunktet for alvorlig mygg bite allergi viste mild heving av aspartat transaminase/alanin transaminase (AST/ALT) med betydelig heving av alkalisk fosfatase (200U/l) og globin (på 4,5 til 4,8 g/dl).
En hudbiopsi hentet fra en lesjon som ble rapportert som indikerer en mulighet for Søt syndrom. Abdominal sonography angitt splenomegaly., Differensial tellinger av perifert blod viste lave B – og T-celle bestander, og NK-celle lymphocytosis . Serum IgE nivå ble økt til 20,370 U/ml, selv om ingen konkrete svar på ulike allergen stimuli ble identifisert. Til tross for ingen påvist familie historie, et klinisk inntrykk av hyper-IgE-syndrom ble opprettet som den første differensialdiagnose. En genetisk undersøkelse som inkluderte STAT3 sekvensering ble utført, men klarte ikke å finne forventet mutasjon., I vurderingen av det kliniske kurset og NK lymphocytosis, CAEBV eller EBV-assosiert lymphoproliferative sykdom ble ansett som andre differensial diagnoser og relevante tester ble etablert.
Serologiske tester viste positivitet av EBV-VCA-IgG EBV-early antigen, og negativitet av EBV VCA IgM. Å bruke en hel blodprøve, real-time kvantitativ PCR for EBV-DNA ble utført for å bestemme viral load i blodet (11,450 kopier/5 µl av fullblod). Deretter gjennomgikk han en regelmessig sjekk av virus-genomet kopiere nummeret, som ble funnet å være konsekvent høy, alt fra 212.,5 kopier/μl å 1,562 kopier/μl av fullblod. Huden hans problem forbundet med mygg eller feil som hadde oppstått i perioder siden den gang, mens tilbakevendende episoder av febrile sykdom blottet for hud lesjon hadde også vedvarte. Uspesifikke hud problemet vedvarte i 15 måneder. Fysisk undersøkelse avslørte erythematous til brun skjellende flekker med gule skorper på hans ansikt, nakke, hodebunn, øvre bryst og øvre rygg. Han ble behandlet med steroider og muntlig antihistaminer under inntrykk av seboreisk eksem i 11 måneder (Fig. 1)., To måneder før eksamen, hans symptomer ble forverret og han besøkte en dermatologi klinikken. To hud biopsi fra hans ansikt og hals ble tatt og EBV in situ hybridisering ble utført. Den biopsi viste økt lymphoplasma celler i overfladiske og dype dermis med sporadiske periadnexal distribusjon. Det var ingen klar atypi i de fleste lymfoide celler. Immunohistochemistry viste mange CD56+ lymfoide celler. Det var mange lymfocytter som viser en kjernefysisk positiv reaksjon på EBER in situ hybridisering., I ettertid, EBER in situ hybridisering ble brukt til både hud biopsi av leggen tatt for alvorlig mygg bite allergi og perforert tarmen avkappede 10 år siden (Fig. 2). Mange lymfoide celler med en positiv reaksjon ble identifisert, ikke bare i huden, men også i tarmveggen og sinusoidene i leveren og lymfeknute, som bekreftet CAEBV infeksjon med mygg bite allergi og NK lymphocytosis. Pasienten ble behandlet konservativt. To år senere ble han readmitted på grunn av hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH)., Han ble behandlet i henhold til HLH-2004 behandling guideline16 og svarte forbigående, men senere utviklet tarm perforering og døde av sepsis.
– >
Saken 1. (En) Perforert colon ved 5 års alder. (B) Mikroskopiske funn viser akutt og kronisk betennelse med korning vev. (C) EBER in situ hybridisering avslører EBV-positive lymfocytter. (D) EBV-positive lymfocytter er positivt for CD3.
2.,2Case 2
En 10-år gammel koreansk gutt presentert til Institutt for Dermatologi klager på intens hud reaksjoner på mosquito bite nettsteder. Han viste flere spredt, krydres ulcerasjoner på bilaterale nedre ekstremiteter. I tillegg til den markerte kutan reaksjon, han også godkjent systemiske symptomer som feber følgende insektstikk gjennom hele barndommen. En hudbiopsi ble tatt og lokal behandling for lesjon ble gitt uten videre systematisk evaluering. På 16 år, pasienten innlagt med en håndgripelig masse som ligger på venstre halsen av 2-3 uker., På fysisk undersøkelse, et konglomerat av store lymfeknuter var til stede i venstre nakke, den største som er målt 7 × 5 cm. På grunn av sin historie av hudlesjoner, nøye inspeksjon av hans ben ble utført, avslører flere grunne magesår med healing arr. Computertomografi og positron emisjon tomografi skanningen viste flere dårlig styrke og variabel størrelse homogen lymfeknuter som involverer venstre slimet i regionen og bilaterale inguinal områder., I tillegg var det multifokale lesjoner som viser økt 2-deoxy-2 – fluoro-D-glukose opptak i hud og underhud lag av bilaterale kinn og rumpe. På hematologisk undersøkelse, blodceller og melkesyre dehydrogenase nivå var innenfor normale grenser. Anti-VCA IgG, anti-EA og anti-EBNA-IgG-var positiv og anti-VCA IgM var negative. De EBV-DNA-kopier nummer var 529.8 kopier/μl av fullblod.,
Lymph node biopsi ble utført for å avsløre en utvidelse av paracortex med infiltrasjon av heterogene inflammatoriske celler, inkludert små lymfocytter, histiocytes og mange eosinofile. Den inflammatoriske infiltrere var preget av spredt stor mononukleære eller multinuclear Reed-Sternberg (RS)-som atypiske celler, som hadde store eosinofil nucleoli og tykk kjernefysiske membran., Ved hjelp av immunohistochemical studie, RS-lignende celler har vist en sterk membranous flekken for CD30 og perinuclear farging for CD15 og var positive for PAX-5 og LMP-1, men negativ for CD20, CD3, og EBNA-2. Atypisk mononukleære og multinuclear RS-lignende celler viste et positivt signal av EBER, in situ hybridisering. Bortsett fra RS-lignende celler, mange små lymfocytter spredt i bakgrunnen var også positive for EBER in situ hybridisering. Ingen unormale funn ble registrert i beinmargen biopsi bortsett fra noen EBV-positive små lymfocytter., Hud biopsi fra regionen av mygg-bite allergi i 2002 ble i ettertid vurdert, avslører alvorlig nekrose av epidermis og øvre dermis. Det var infiltrasjon av små lymfocytter, histiocytes og mange eosinofile rundt blodårene og hårsekkene og blodkar lumen ble ofte ødelagt av røde blodceller (rbc ‘ s) og fibrin. Immunohistochemical analyse viste at infiltrere celler ble heterogene i sin ætt; noen var positive til å CD3 og CD4 eller CD8-hjelperen eller cytotoksiske T-celler, mens andre var NK-celler positivt for CD56., Mange EBV-positive celler ble dokumentert av EBER, in situ hybridisering. Diagnosen kronisk aktiv EBV-infeksjon med mygg bite overfølsomhet og polymorfe lymphoproliferation simulere hodgkins lymfom ble gjort. Pasienten ble behandlet med ABVD (Adriamycin, Bleomycin, Vinblastin, og Dacarbazine) for seks sykluser med komplett remisjon. For tiden arbeider han er fri for sykdom for 7 år etter behandling.,
3Discussion
Den kliniske utviklingen av CAEBV pasienter avhenger av balansen mellom EBV-relaterte faktorer og vert immunforsvar og kan være ulmende, progressive, eller aggressiv. Noen pasienter utvikler EBV+ T/NK-celle lymfom/leukemi.4,17 Fra 1998 til 2014, 13 pasienter i alderen 10-58 år (median alder av 22 år, ni menn og fire kvinner) ble diagnostisert med CAEBV sykdom på Samsung Medical Center, Korea (Tabell 1). Den vanlige kliniske funn inkludert feber (13/13), hepatosplenomegaly (9/12), lymfadenopati (7/11), NK lymphocytosis (3/4), MBH (4/13), og HV-som LPD (2/13)., Noen pasienter presentert med tarm perforering, chorea, eller hjerne infarkt. I median oppfølging av 36 måneder, sju pasienter (54%) døde av sykdommen, to pasienter (15%) hadde vedvarende sykdom, og to pasienter (17%) var fri for sykdom. To pasienter ble tapt til oppfølging. Dødsårsakene var hemophagocytic syndrom og orgel svikt i fire pasienter, EBV-positive T-celle lymfom i én pasient, og aggressiv NK-celle leukemi hos en pasient. B-linjen lymphoproliferation å etterligne hodgkins lymfom, som vi har sett i case 2 er sjeldne, men tidligere har vært rapportert.,18
CAEBV infeksjon er nesten alltid ledsaget av varierende grader av lymphoproliferation. Den clonality av EBV-og EBV-infiserte T – eller NK-celler varierer og kan være polyklonale, oligoklonale, eller monoklonale. Etter hvert som sykdommen utvikler fra polyklonale lymphoproliferation til monoklonale sykdom, histologiske atypi øker. Ohshima et al. foreslåtte kategoriseringen av CAEBV inn i tre grupper—polymorphous og polyklonale, polymorphous og monoklonale, eller bare monoklonale-basert på clonality og histologiske endringer.19 I serien rapportert av Ohshima et al.,, 8/48 pasienter med CAEBV infeksjonen var polyklonale for TCR-genet omorganisering og infiltrert celler vises polymorf histomorphology; 15 pasienter viste polymorfe, morfologi og biclonal eller monoklonale TCR-genet omorganisering, og 25 pasienter viste bare histomorphology og monoklonale TCR-genet omorganisering. Pasienter med bare monoklonale type CAEBV infeksjon hadde dårligere prognoser enn de med polymorf polyklonale eller polymorf monoklonale sykdom. Overlevelse av polymorfe/polyklonale og polymorfe/monoklonale gruppene var ikke signifikant., Bare/monoklonale grupper av CAEBV av Ohshima et al. kan korrespondere til systemisk T-celle LPD i henhold til 2008 SOM klassifisering.20
I sammendraget, CAEBV er en sjelden EBV-assosiert LPD, hovedsakelig T-celle eller NK-celle avstamning med et bredt spekter av klinisk presentasjon. Anerkjennelse av sykdommen er viktig for adekvat behandling av pasienten. EBV-analyse gjennom real-time PCR av en blodprøve eller EBV in situ hybridisering i vev er viktig for å unngå utsikt over disse pasientene, og bør være inkludert i de viktigste diagnostiske tester for febrile barn.,
Etiske offentliggjøring
Beskyttelse av mennesker og dyr fag. Forfatterne erklærer at ingen forsøk ble utført på mennesker eller dyr for denne studien.
konfidensielle data. Forfatterne hevder at de har fulgt protokoller i sitt arbeid center på publisering av pasientdata.
Rett til privatliv og informert samtykke. Forfatterne erklærer at ingen pasient data vises i denne artikkelen.
interessekonflikt
forfatterne erklærer ingen interessekonflikter av enhver art.