17 Aug 2018

Etter år med passer og starter, anti-amyloid immunotherapies er endelig treffer sine mål på en effektiv måte. Minst fire medikamenter har nå vist evne til å fjerne plakk fra hjernen: aducanumab, gantenerumab, Lilly s LY3002813, og BAN2401 (Juli 2018 konferanse nyheter). Ved Alzheimer ‘ s Association International Conference, som arrangeres juli 22-26 i Chicago, forskere presenteres nye data fra gantenerumab og LY3002813, aka N3pG/donanemab., Det clinched tilfelle at disse antistoffene kan tørke opp amyloid i hjernen, og bringer mange mennesker med tidlig symptomatisk Alzheimers sykdom under terskelen for amyloid positivitet. På ett til to år, dette klaring tok lang tid. Men likevel: Gregory Klein ved Roche hevdet at to års behandling med høy dose gantenerumab hovedsak tilbakestiller en persons banen av amyloid akkumulering. «Vi er stille klokken tilbake ved 15 år,» Klein fortalte publikum.

  • Etter to år, halvparten av ANNONSEN pasienter som tar gantenerumab bli amyloid-negative.,
  • En tredel utvikle ARIA-E, vanligvis uten symptomer.
  • Lilly ‘ s N3pG, rettet mot pyroglutamate Aß, fjerner plakk i seks måneder.

for Å oppnå disse prisene klaring, forskere har hatt stor boost antistoff dose, i mange tilfeller firedobling de beløp som er brukt i tidligere mislykkede forsøk. Det samme ble gjort for to ekstra anti-amyloid antistoffer som ikke rapporterer på amyloid fjerning på AAIC., Crenezumab dose ble trappet opp midtstrøms i den Colombianske ADAD rettssaken, og er høy i den pågående CREAD Fase 3 program i LASTEN; solanezumab dose ble dyttet opp i DIAN og A4, to pågående sekundær forebygging studier (Juni 2017 nyheter).

Disse høye doser ta en større risiko for infusjon nettstedet reaksjoner og ARIA-E, forekomst av lekk blodårene og forårsake ødem i hjernen. I Chicago, forskere argumentert for at disse bivirkningene er lett å stelle med nøye overvåking av pasienter. Videre, ARIA-E kan bli redusert ved gradvis titrating opp antistoff dose, sa de.,

Andre forskere funnet data oppmuntrende. «Det er imponerende det er nå fire medikamenter som kan fjerne amyloid plakk fra hjernen,» Randall Bateman av Washington University, St. Louis, skrev til Alzforum. Imidlertid, klinikere bemerket at juryen er fortsatt ute på hvor mye dette vil hjelpe AD pasienter. «Flere av antistoffer ser bra ut på å fjerne amyloid, men den kliniske effekten fortsatt trenger å bli vist,» sa Ron Petersen fra Mayo Clinic i Rochester, Minnesota.

Brain Drain.,

Amyloid skanner fra tre pasienter på gantenerumab ved baseline (øverste rad), ett år (i midten) og to år (nederst). Reduksjon vist i centiloids.

Tidligere, i 2017 CTAD konferanse, Roche forskere presentert seks til ni måneders gantenerumab data fra pågående åpne-label utvidelser av to Fase 3-studier., Deltakerne ble titrated opp fra 105 eller 225 mg subkutant gantenerumab til 1200 mg, og etter ni måneder, deres amyloid hadde forsvunnet med 15 prosent, med en tredjedel av deltakerne faller under terskelen til hjernen-bredt amyloid positivitet (Desember 2017 konferanse nyheter).

I Chicago, Klein lagt til data fra en – og to-år timepoints. Forskerne forvandlet SUVR PET data til centiloid skala, som følge av en ny konvensjon som letter sammenligninger mellom data innhentet med forskjellige sporstoff (Feb 2013 konferanse nyheter; Nov 2014 nyheter)., På ett-årige mark, 61 deltakere hadde amyloid PET skanner; 43 av dem hadde fått minst seks doser av 900 eller 1,200 mg. Totalt sett sine amyloid reduksjon fortsatt var omtrent som i ni måneder, Klein viste. 15 deltakere fra Scarlet RoAD extension hakket dråper 24 centiloid på ni måneder og 29 på ett år. De 46 deltakere fra Marguerite Veien holdt seg stabil på ca 45 centiloid reduksjon på både timepoints. (Hvorfor forskjellen? Scarlet RoAD er registrert prodromal AD ved baseline, sammenlignet med mild til moderat AD for Marguerite Veien., Tidligere hadde mindre amyloid ved baseline, og hadde fått færre høye doser av gantenerumab av ett år, Klein forklart.)

Etter to år, men ting endret seg dramatisk. De 28 deltakerne som gjennomgikk KJÆLEDYR på dette timepoint i gjennomsnitt hadde fått 18 til 20 doser av 900 mg eller høyere. Scarlet RoAD deltakerne mistet 46 centiloids verdt av amyloid, mens Marguerite Veien deltakere som hadde startet på placebo og byttet til gantenerumab mistet en heidundrende 78 centiloids., Deltakerne tidligere i aktiv arm av Marguerite Veien så deres skanner krympe med 48, fordi denne gruppen hadde liten amyloid igjen å miste, Klein er angitt. Lilly ‘ s Adam Fleisher bekreftet at med hans selskapets nye antistoff, også høyere en persons grunnleggende SUVR, jo mer amyloid reduksjon de hadde en tendens til post (se nedenfor).

For alle grupper, baseline centiloid gjennomsnitt 80, og reduksjonen etter to år var 59. En centiloid 24, tilsvarende en SUVR 1.4, er terskelen for amyloid positivitet på disse florbetapir skanner, Klein sa., Av den to-årige mark, halvparten av kullet hadde falt under det, og resten var på banen mot amyloid teppe av negativ 50 centiloids, Klein sa. Amyloid avvist raskeste i folk med tung last, og mer langsomt som folk nærmet seg etasje, la han til.

Men vil dette hjelpe folk med deres erkjennelse og funksjon? «Vi er ganske optimistiske med tanke på at disse store reduksjoner vil tilsvare en klinisk nytte,» Klein sa.

Og hvor sikre er disse høye doser?, I Chicago, Roche ‘ s Danielle Abi-Saab presentert sikkerhet funn fra Marguerite Veien forlengelse av 219 deltakere, og Mirjana Andjelkovic fra Scarlet RoAD extension, med 154 deltakere. I både høyere doser brakt mer ARIA-E. En tredjedel av deltakerne i Marguerite Veien extension utviklet det, sammenlignet med 12 prosent i den opprinnelige studien. I Scarlet RoAD extension, det var 28 prosent. APOE4 bærere hadde den høyeste priser, toppet ut på 38 prosent i Marguerite Veien extension., Uten titrering, 58 prosent av APOE4 bærere ville ha vært forventet å utvikle ARIA-E ved disse dosene, Abi-Saab bemerket, noe som tyder på at titrering arbeidet til lavere forekomst.

flertallet av ARIA-E tilfeller var synlig bare på MR-skanner. Når det er sagt, en fjerdedel av deltakerne med ARIA-E i enten kohorten gjorde rapportere symptomer, vanligvis hodepine. Fire deltakere i Marguerite Veien extension, og tre i Scarlet RoAD, hadde mer alvorlige reaksjoner, inkludert beslag, forvirring, hjerneinfarkt, og nevrologiske symptomer på én side av kroppen., Etter seponering av medikament, alle disse forholdene ryddet opp, høyttalerne sa. Alle med ARIA-E hadde en MR-undersøkelse per måned, og i gjennomsnitt, ARIA-E løst fullt ut over tre måneder. De fleste av deltakerne med ARIA-E var i stand til å fortsette i studiet.

<a name=»forekomster»></en>forskerne så færre tilfeller av ARIA-H, eller microhemorrhages. Disse oppstod i 9 prosent av Marguerite Veien, og 6,5 prosent av Scarlet RoAD extension deltakere., Protokollen tvunget en ende til behandling i de fleste av disse deltakerne.

I begge studiene, om lag en tredjedel av deltakerne utviklet utslett ved infusjon nettstedet. Disse var vanligvis milde, men en person falt ut på grunn av denne reaksjonen.

Ved høye doser av gantenerumab, sikkerhet er gunstig, og ARIA hendelser er håndterbart, høyttalerne er inngått. Data fra disse extension studier ble brukt i utformingen av Fase 3 GRADUATE 1 og 2 studier av subkutan gantenerumab titrated opp for høye doser. Både studier har begynt å melde seg.,

Lilly ‘ s Anti-Pyroglutamate Aß Antistoff Fjerner Plakk Raskt

Rask Fjerning.

Amyloid skanner fra tre pasienter som tar N3pG. Baseline (øverste rad), tre måneder (i midten), og seks måneder (nederst). Målingene er gitt i SUVR/centiloids; røde tall er under grenseverdien for positivitet.

resultatene for Eli Lilly ‘ s N3pG er lik. Denne nyere antistoff mål en pyroglutamate form av Aß som er særlig utsatt for å samle og finnes for det meste i plaketter., Som med andre antistoffer, Lilly ‘ s første dosering viste seg å være for beskjedne. I Fase 1, er det bare den høyeste dosen som brukes, 10 mg/kg, produsert meningsfylt hjernen eksponering. Ved denne dosen, amyloid i hjernen falt med om lag 44 centiloid, med nesten ingen ARIA. Men det var en fange. De fleste deltakerne gjorde anti-narkotika-antistoffer, og seks av 37 hadde en infusjonsreaksjon (August 2016 konferanse nyheter).

Dette blir bedt om Lilly å utforske sikkerhet og immunogenicity av høyere doser, og i Chicago, Fleisher presenteres foreløpige data fra denne pågående Fase 1b studie., 58 deltakere har prodromal til moderat AD, og området rundt, 73 år gammel med en MMSE poengsum på 21. Om lag tre fjerdedeler bære en APOE4-allelet, og deres gjennomsnittlige baseline centiloid var 104.

studien tester tre dosering regimer. I-ett, får deltakerne en enkelt dose på 10, 20 eller 40 mg/kg. I den andre, får de 10 mg/kg hver andre uke i 24 uker. Den tredje er en kronisk doseringsplan av 10 eller 20 mg/kg hver måned for 16 måneder, eller inntil deltakeren amyloid scan slår negativt., Hver dosering ordningen omfatter ni til 12 deltakere randomisert 3:1 for å bedøve eller placebo, bortsett fra de 40 mg/kg enkelt dose, som har bare to deltakere. I tillegg til vanlige vurdering for anti-narkotika-antistoffer, amyloid og MRI-skanninger skje kvartalsvis, og kognitiv testing hver seks måneder.

Fleisher rapportert til AAIC publikum som plakk legg faller etter en enkelt dose av antistoff, og stabiliserer seg på det nye nivået under oppfølging. Høyere doser effekt en større reduksjon, med det høyeste så langt å være et gjennomsnittlig fall på 70 centiloid med seks måneder på 20 mg/kg., I dette høyeste dose gruppe, tre av seks pasienter har blitt amyloid-negative så langt, Fleisher sa. Han la til at ikke alle svarte på 10 mg/kg kronisk dosering, men alle svarte til 20 mg/kg.

Akk, Lilly så også flere ARIA ved høyere doser. Om lag en fjerdedel av dosert deltakerne utviklet ARIA-E. To personer rapporterte symptomer som hodepine, forvirring, og søvnighet, som gikk bort etter dosering stoppet. I motsetning til den første rettssaken, bare en deltaker opplevde et utslett på infusjon området, og bare på den første dosen., Som før, men nesten alle pasienter har gjort anti-narkotika-antistoffer. Disse har forårsaket tilsynelatende ingen bivirkninger så langt. De gjorde ikke påvirke Np3G er effekt, heller, bortsett fra i en pasient som har B-celler som pumpes enorme mengder antistoff, mer enn 100.000 per bedøve molekyl. Forskere avsluttet behandlingen i denne deltakeren, så vel som i annen med en microhemorrhage og i 11 med ARIA-E. Lilly er tett oppfølging av alle deltakere i 18 måneder.,

Selv om denne studien er pågående, Lilly har avansert N3pG til Fase 2, der det blir testet i kombinasjon med Lilly ‘ s BACE-hemmer LY3202626. Kalt TRAILBLAZER, denne studien er den første til å teste en kombinasjon av sykdomsmodifiserende behandling for AD, Lilly ‘ s Michael Irizarry sa på AAIC. Rettssaken er i dag melde, målretting 375 deltakere med tidlig symptomatisk ANNONSEN. De vil bli fordelt jevnt mellom tre armer. En arm vil motta placebo, en annen N3pG, og den tredje begge N3pG og BACE-hemmer., Det primære endepunktet vil være integrert Alzheimers Disease Rating Scale (iADRS) utviklet av Lilly, med ADAS-Cog, CDR, MMSE, og ADCS iADL som sekundære utfall. Forskerne skal også se på volumetrisk MR, amyloid PET, og tau KJÆLEDYR, samt sikkerhet og toleranse.

først og fremst rettssaken vil melde seg bare folk som neurofibrillary floke oppbygging faller innenfor en lav til middels området som er definert som en SUVR av 1.15 til 1.36 av flortaucipir PET., Dette er fordi folk med mindre tau enn den nedre grenseverdien viser liten kognitiv nedgang over ett til to år, mens personer med mer tau enn den øvre grenseverdien kan være på et for avansert stadium for å fortsatt dra nytte av en anti-amyloid behandling. Stratifying deltakere i tidligere studier av deres tau PET-signalet har vist en nær korrespondanse mellom tau patologi ved baseline og påfølgende pris av kognitiv svikt, Irizarry bemerket.—Madolyn Bowman Rogers.,itations- >

  1. Gantenerumab
  2. Donanemab
  3. LY3202626

Andre Sitater

– >

  1. N3pG

Eksterne Henvisninger

– >

  1. GRADUATE 1
  2. 2
  3. TRAILBLAZER

Mer å Lese

Nyheter

– >

  1. På Target: Crenezumab Reduserer Aß Oligomers i CSF 31 Juli 2018
  2. Menneskelige ApoE-Antistoff Nyper Musen Amyloid i Fødselen 5 Apr 2018
  3. Slutten på EKSPEDISJONEN: Solanezumab Resultater Publisert 24 Jan 2018
  4. Anti-Amyloid Bedøve Rørledning Viser Ingen Tegn til å Tørke Opp 12. Mai 2017