KLINISK FARMAKOLOGI
virkningsmekanisme
Raloxifene er en østrogen agonist/antagonist, commonlyreferred til som en selektiv estrogen receptor modulator (SERM). Den biologicalactions av raloxifene er i stor grad formidlet gjennom å binde seg til østrogen reseptorer.Dette bindende resulterer i aktivering av østrogen trasé i noen vev(agonism) og blokaden av østrogen trasé i andre (antagonisme)., Theagonistic eller antagonistiske virkningen av raloxifene avhenger av omfanget ofrecruitment av coactivators og corepressors til østrogen reseptor (ER) targetgene arrangører.
Raloxifene ser ut til å fungere som et østrogen agonist i benvev.Det reduserer benresorpsjon og ben-omsetning, øker bentetthet(BMD) og reduserer brudd forekomsten. Prekliniske data viser thatraloxifene er et østrogen antagonist i livmor og bryst vev. Theseresults er i samsvar med funn i kliniske studier, noe som tyder på thatEVISTA mangler østrogen-lignende effekter på livmoren og bryst vev.,
Pharmacodynamics
nedgangen i østrogen-nivåer etter oophorectomy ormenopause føre til økt benresorpsjon og økt tap av beinmasse. Boneis i utgangspunktet mistet raskt fordi de kompenserende økning i bein formationis utilstrekkelig til å motregne resorptive tap. I tillegg til tap av østrogen,denne ubalansen mellom resorpsjon og dannelsen kan være på grunn av alder-relatedimpairment av osteoblaster eller deres forløpere. I noen kvinner, disse changeswill til slutt føre til redusert benmasse, osteoporose, og økt riskfor brudd, spesielt i rygg, hofte og håndledd., Vertebrale fracturesare den mest vanlige typen av osteoporotic brudd hos postmenopausale kvinner.
I både osteoporose behandling og forebygging prøvelser,EVISTA terapi resulterte i samsvar, er statistisk signifikante, undertrykkelse ofbone resorpsjon og beindannelse, noe som gjenspeiles ved endringer i serum og urinemarkers av ben-omsetning (f.eks., bein-spesifikk alkalisk fosfatase,osteocalcin og kollagen nedbrytningsprodukter). Undertrykkelse av bein turnovermarkers var tydelig ved 3 måneder og vedvarte hele 36-måneders and24-måneders observasjon perioder.,
I en 31-uke, åpne-label, radiocalcium studere kinetikk, 33early postmenopausale kvinner ble randomisert til behandling med en gang daglig EVISTA60 mg, sirkulerende østrogen/gestagen (0.625 mg conjugated estrogens daglig med 5 mgmedroxyprogesterone acetate daglig de første 2 ukene av hver måned ), eller ingen behandling. Behandling med enten EVISTA eller hormonbehandling wasassociated med redusert benresorpsjon og et positivt skift i kalsium balanse(-82 mg Ca/dag og +60 mg Ca/dag, henholdsvis, for EVISTA og -162 mg Ca/dayand +91 mg Ca/dag, henholdsvis, for hormonbehandling).,
Det var en liten nedgang i serum total kalsium,uorganisk fosfat, total protein og albumin, som stort sett var av lessermagnitude enn nedgang observert i løpet av østrogen eller hormonbehandling. Plateletcount var også gått ned litt og var ikke forskjellig fra østrogen behandling.
Farmakokinetikk
disponering av raloxifene har blitt evaluert i morethan 3000 postmenopausale kvinner i utvalgte raloxifene for osteoporose treatmentand forebygging kliniske studier, med en befolkning tilnærming., Pharmacokineticdata også ble innhentet i konvensjonelle farmakologi studier i 292postmenopausal kvinner. Raloxifene utstillinger høy innenfor emnet variasjon(ca 30% variasjonskoeffisienten) av de fleste pharmacokineticparameters. Tabell 3 oppsummerer de farmakokinetiske parametrene for raloxifene.
Absorpsjon
Raloxifene absorberes raskt etter oral administrasjon.Ca 60% av en oral dose er absorbert, men presystemic glucuronideconjugation er omfattende. Absolutt biotilgjengelighet av raloxifene er 2%., Thetime å nå gjennomsnittlig maksimal plasma konsentrasjon og biotilgjengeligheten er functionsof systemisk interconversion og enterohepatic sykling av raloxifene og itsglucuronide metabolitter.
Administrasjon av raloxifene HCl med en standardisert,høy-fett måltid øker opptaket av raloxifene (Cmax 28% og AUU 16%),men ikke føre til klinisk meningsfulle endringer i systemisk eksponering. EVISTAcan gis uten hensyn til måltider.,
Distribusjon
Etter oral administrasjon av enkelt doser rangingfrom 30 til 150 mg raloxifene HCl, tilsynelatende volumet av distribusjon is2348 L/kg og er ikke dose-avhengig.
Raloxifene og monoglucuronide konjugater er høyt(95%) som er bundet til plasma proteiner. Raloxifene binder seg til både albumin anda1-surt glykoprotein, men ikke til sex steroid-binding globulin.
Metabolisme
Biotransformation og disponering av raloxifene i humanshave blitt fastsatt etter oral administrasjon av 14C-labeledraloxifene., Raloxifene gjennomgår omfattende first-pass metabolisme å theglucuronide konjugater: raloxifene-4′-glucuronide,raloxifene-6-glucuronide, og raloxifene-6, 4′-diglucuronide. Ingen othermetabolites har blitt oppdaget, og gir sterke bevis for at raloxifene isnot metaboliseres av cytokrom P450-trasé. Unconjugated raloxifene består lessthan 1% av den totale radiolabeled materiale i plasma. Terminalen log-linearportions av plasmakonsentrasjonen kurver for raloxifene og glucuronidesare generelt parallelt., Dette er i samsvar med interconversion av raloxifeneand den glucuronide metabolitter.
Følgende intravenøs administrasjon, raloxifene iscleared på en pris tilnærmet nedsatt blodstrøm. Tilsynelatende oral klaring is44.1 L/kg•hr. Raloxifene og dens glucuronide konjugater er interconverted byreversible systemisk metabolisme og enterohepatic sykling, og dermed prolongingits plasma eliminering half-life å 27.7 timer etter peroral dosering.
Resultatene fra enkelt orale doser av raloxifene predictmultiple-dose farmakokinetikk. Følgende kronisk dosering, clearance varierer from40 til 60 L/kg•hr., Økende doser av raloxifene HCl (alt fra 30 til 150 mg) resultere i litt mindre enn en proporsjonal økning i området under theplasma tid konsentrasjon kurve (AUU).
Utskillelse
Raloxifene er hovedsakelig utskilles i avføringen, og mindre than0.2% utskilles uendret i urin. Mindre enn 6% av raloxifene dose iseliminated i urinen som glucuronide konjugater.,
Tabell 3: Oppsummering av Raloxifene PharmacokineticParameters i Sunn Postmenopausale kvinner
Spesielle Populasjoner
Pediatric – Det farmakokinetikk raloxifene hasnot blitt evaluert i en pediatrisk populasjon .
Geriatrisk – Ingen forskjeller i raloxifene pharmacokineticswere oppdaget med hensyn til alder (område 42 84 år) .
Kjønns – Total grad av eksponering og oralclearance, normalisert for lean kroppsvekt, er ikke vesentlig differentbetween alder-matchet kvinnelige og mannlige frivillige.,
Rase – Farmakokinetiske forskjeller på grunn av racehave blitt studert i 1712 kvinner, inkludert 97.5% Hvite, 1.0% Asiater, 0.7%Hispanic, og 0,5% Svart i osteoporose behandling rettssak og i 1053 kvinner,inkludert 93.5% Hvite, 4.3% Hispanic, 1.2% Asiatiske og 0,5% Svart i theosteoporosis forebygging prøvelser. Det var ingen merkbar forskjell inraloxifene plasmakonsentrasjon blant disse gruppene, men påvirkning ofrace kan ikke være entydig bestemt.,
Nedsatt Nyrefunksjon – I osteoporose treatmentand forebygging prøvelser, raloxifene konsentrasjoner i kvinner med mild renalimpairment er lik for kvinner med normal kreatininclearance. Når en singledose 120 mg raloxifene HCl ble administrert til 10 renally nedsatt menn og 10 friske menn (CrCl > 80 mL/min), plasma raloxifeneconcentrations var 122% (AUC0-∞) høyere i renally nedsatt patientsthan de av friske frivillige. Raloxifene bør brukes med forsiktighet inneliggende pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon .,
Nedsatt leverfunksjon – disponering av raloxifenewas sammenlignet med 9 pasienter med mild (Child-Pugh Klasse A) nedsatt leverfunksjon(total bilirubin alt fra 0,6 til 2 mg/dL) til 8 personer med normal hepaticfunction etter en enkelt dose på 60 mg raloxifene HCl. Tilsynelatende clearance ofraloxifene ble redusert med 56% og half-life raloxifene ble ikke endret inneliggende pasienter med mild nedsatt leverfunksjon. Plasma raloxifene konsentrasjoner wereapproximately 150% høyere enn hos friske frivillige og korrelert withtotal bilirubin konsentrasjoner., Den farmakokinetikk raloxifene har ikke beenstudied hos pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon. Raloxifeneshould brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon .
Bedøve Vekselsvirkningene
Kolestyramin – Kolestyramin, et anion exchangeresin, fører til en 60% reduksjon i absorpsjonen og enterohepatic sykling ofraloxifene etter en enkelt dose. Selv om det ikke spesifikt undersøkt, det er anticipatedthat andre anion exchange harpiks ville ha en lignende effekt .
Warfarin – In vitro, raloxifene ikke interactwith binding av warfarin., Samtidig administrasjon av EVISTA andwarfarin, en kumarin derivat, har vært vurdert i en single-dose study. Inthis studie, raloxifene hadde ingen effekt på farmakokinetikk av warfarin.Imidlertid, en 10% reduksjon i protrombintid ble observert i enkelt-dosestudy. I osteoporose behandling rettssak, var det ingen klinisk relevanteffects av warfarin co-administrasjonen på plasmakonsentrasjon av raloxifene .,
Andre Høyt Protein-Bundne Midler I theosteoporosis behandling rettssak, var det ingen klinisk relevante effekter ofco-administrasjon av andre høyt protein-bundet legemidler (f.eks., gemfibrozil) onplasma konsentrasjoner av raloxifene. In vitro, raloxifene ikke samhandle med binding av fenytoin, tamoxifen, eller warfarin (se ovenfor) .
Ampicillin og Amoxicillin – Peak concentrationsof raloxifene og den generelle graden av absorpsjon reduseres, 28% og 14%,henholdsvis, med co-administrasjon av ampicillin., Disse reduksjonene er consistentwith redusert enterohepatic sykling er forbundet med antibiotika reduksjon ofenteric bakterier. Men, systemisk eksponering og eliminering pris ofraloxifene ikke ble påvirket. I osteoporose behandling rettssak,co-administrasjon av amoxicillin hadde ingen merkbar forskjell i plasma raloxifeneconcentrations .
Antacida – Samtidig administrering av calciumcarbonate eller aluminium og magnesium hydroxidecontaining antacida gjør notaffect systemisk eksponering av raloxifene .,
Kortikosteroider – kronisk administrasjon ofraloxifene i postmenopausal kvinner har ingen effekt på farmakokinetikk ofmethylprednisolone gitt som en enkelt oral dose .
Digoxin – Raloxifene har ingen effekt på thepharmacokinetics av digoxin .
Ciklosporin – Samtidig administrering ofEVISTA med ciklosporin har ikke blitt studert.
lipidsenkende Midler – Samtidig administrationof EVISTA med lipidsenkende midler har ikke blitt studert.,
Dyr Toksikologi Og/Eller Farmakologi
Den skjelett virkninger av raloxifene behandling wereassessed i ovariectomized rotter og aper. I rotter, raloxifene preventedincreased benresorpsjon og bentap etter ovariectomy. Det var positive effectsof raloxifene på bein styrke, men effekten variert med tiden. Cynomolgusmonkeys ble behandlet med raloxifene eller conjugated estrogens for 2 år. Interms av bein sykluser, dette tilsvarer ca 6 år i mennesker.,Raloxifene og østrogen undertrykkes ben-omsetning og økte BMD i thelumbar ryggraden og i det sentrale cancellous bein av den proksimale tibia. I thisanimal modell, det var en positiv korrelasjon mellom ryggvirvel compressivebreaking kraft og BMD i lumbalcolumna.
Histologic undersøkelse av bein fra rotter og monkeystreated med raloxifene viste ingen tegn til vevd bein marg fibrose, ormineralization feil.,
Disse resultatene er i overensstemmelse med data fra menneskelige studiesof radiocalcium kinetikk og markører av bein metabolisme, og er consistentwith virkningen av EVISTA som et skjelett antiresorptive agent.
Kliniske Studier
Behandling Av Postmenopausal Osteoporose
Effekt På Brudd Forekomsten
effektene av EVISTA brudd på insidens og BMD inpostmenopausal kvinner med osteoporose ble undersøkt ved 3 år i en largerandomized, placebo-kontrollert, dobbelt-blind, multinasjonale osteoporosistreatment trial (MER)., Alle vertebrale frakturer ble diagnostisert radiographically;noen av disse sprekkene også var assosiert med symptomer (dvs., clinicalfractures). Studiepopulasjonen besto av 7705 postmenopausale kvinner withosteoporosis som er definert ved: a) lav BMD (ryggvirvel eller hofte BMD minst 2,5 standardavvik under gjennomsnittsverdien for friske unge kvinner) uten baselinevertebral brudd eller b) en eller flere baseline vertebrale frakturer. Womenenrolled i denne studien hadde en median alder av 67 år (range 31 80) og amedian tid siden menopause av 19 år.,
Effekt På bentetthet
EVISTA, 60 mg gitt én gang daglig, økt spineand hofte BMD av 2 til 3%. EVISTA redusert forekomsten av de første vertebralfracture fra 4,3% for placebo 1,9% for EVISTA (relativ risikoreduksjon =55%) og påfølgende vertebrale frakturer fra 20.2% for placebo for å 14.1% forEVISTA (relativ risikoreduksjon = 30%) (se Tabell 4). Alle kvinner i studyreceived kalsium (500 mg/dag) og vitamin D (400 til 600 IU/dag). EVISTA reducedthe forekomsten av vertebrale frakturer hvorvidt pasientene hadde en vertebralfracture på studier oppføring., Nedgangen i forekomsten av vertebrale brudd var greaterthan kunne forklares ved økning i BMD alene.
Tabell 4: Effekten av EVISTA på Risikoen for VertebralFractures
gjennomsnittlig prosentvis endring i BMD fra baseline forEVISTA var statistisk signifikant høyere enn for placebo på eachskeletal stedet (se Tabell 5).
Tabell 5: EVISTA- (60 mg en Gang Daglig) i Slekt Increasesin BMD for Behandling av Osteoporose Studie Uttrykt som Mener PercentageIncrease vs., Placebob,c
| Site | Time | ||
| 12 Months % | 24 Months % | 36 Months % | |
| Lumbar Spine | 2.0 | 2.6 | 2.6 |
| Femoral Neck | 1.3 | 1.9 | 2.1 |
| Ultradistal Radius | NDd | 2.2 | NDd |
| Distal Radius | NDd | 0.,9 | NDd |
| Totale Kroppen | NDd | 1.1 | NDd |
| aNote: alle BMD øker var signifikant(p < 0.001). bIntent-to-treat analyse; siste observasjon fremføring. anrop pasienter fikk kalsium og vitamin D. if = ikke fullført (total kropp og radius BMD ble målt bare på 24months). |
|||
Seponering fra studien var nødvendig whenexcessive bein tap eller flere hendelsen vertebrale frakturer oppstått., Suchdiscontinuation var statistisk signifikant hyppigere i placebogruppen(3.7%) enn i EVISTA gruppe (1.1%).
Bein Histology
Bein biopsi for kvalitative og quantitativehistomorphometry ble innhentet ved baseline og etter 2 års behandling.Det var 56 sammenkoblede biopsi evaluerbare for alle indekser. I EVISTA-behandlede pasienter,var det en statistisk signifikant nedgang i beindannelse pris pertissue volum, i samsvar med en reduksjon i ben-omsetning., Normal bonequality ble opprettholdt; spesielt, det var ingen bevis for osteomalacia,marg fibrose, mobil toksisitet, eller vevd bein etter 2 års behandling.
Effekt På Endometrium
Endometrisk tykkelse ble evaluert årlig i en subsetof studiepopulasjonen (1781 pasienter) for 3 år. Placebo-behandlede kvinner hada 0.27 mm bety nedgang fra start i endometrisk tykkelse over 3 år,mens EVISTA-behandlet kvinner hadde en 0.06 mm mener øke., Pasienter i osteoporosistreatment studien ble screenet ved baseline eller ekskludert for pre-eksisterende endometrialor livmor sykdom. Denne studien var ikke spesielt designet for å detectendometrial polypper. Over 36 måneder av studiet, klinisk orhistologically godartet endometrisk polypper ble rapportert i 17 av 1999placebo-behandlet kvinner, og 37 av 1948 EVISTA-behandlet kvinner, og i 31 av 2010 womentreated med raloxifene HCl 120 mg/dag. Det var ingen forskjell mellom EVISTA-og placebo-behandlede kvinner i forekomst av endometrial carcinoma, vaginalbleeding, eller utflod.,
Forebygging Av Postmenopausal Osteoporose
effektene av EVISTA på BMD hos postmenopausale kvinner wereexamined i tre randomiserte, placebo-kontrollert, dobbelt-blind osteoporosisprevention studier: (1) en Nord-Amerikansk rettssak registrert 544 kvinner; (2) aEuropean rettssaken, 601 kvinner; og (3) en internasjonal studie, 619 kvinner som hadde undergonehysterectomy. I disse studiene, alle kvinner fikk kalsium tilskudd (400to 600 mg/dag). Kvinner registrert i disse studiene hadde en median alder av 54 år anda median tid siden menopause av 5 år (mindre enn 1 år opp til 15 yearspostmenopause)., De fleste av kvinnene var Hvit (93.5%). Kvinner wereincluded hvis de hadde ryggraden BMD mellom 2,5 standardavvik under og 2standard avvik over middelverdien for friske unge kvinner. Det betyr Tscores (antall standardavvik over eller under gjennomsnittet i sunn youngwomen) for de tre forsøk varierte fra -1.01 å -0.74 for ryggraden BMD andincluded kvinner både med normal og lav BMD., EVISTA, 60 mg administreres oncedaily, produsert øker i beinmasse versus kalsium-tilskudd alene, asreflected med dual-energy x-ray absorptiometric (DXA) målinger av hofte,rygg og hele kroppen BMD.
Effekt På bentetthet
Sammenlignet med placebo, økning i BMD for hver ofthe tre studier var statistisk signifikant på 12 måneder og weremaintained på 24 måneder (se Tabell 6). De som fikk placebo grupper mistet ca 1%av BMD over 24 måneder.,
Tabell 6: EVISTA- (60 mg en Gang Daglig) i Slekt Increasesin BMD for de Tre Osteoporose Forebygging Studier Uttrykt som MeanPercentage Øke vs. Placebob på 24 Monthsc
EVISTA også økte BMD sammenlignet med placebo i thetotal kroppen med 1,3% 2,0% og i Menighetens Trekant (hip) med 3,1% til 4,0%. The effectsof EVISTA på underarmen BMD var i uoverensstemmelse mellom studier. I Studien EU, EVISTAprevented bentap ved ultradistal radius, mens i Studien NA, det gjorde den ikke(se Figur 1).,
Figur 1: Total hip bone mineral density meanpercentage endring fra baseline
Effekt På Endometrium
I placebo-kontrollerte osteoporose forebygging prøvelser,livmorkreft tykkelse ble evaluert hver 6 måneder (for 24 måneder) bytransvaginal ultralyd (TVU). Totalt 2978 TVU målinger werecollected fra 831 kvinner i alt dose grupper. Placebo-behandlede kvinnene hadde en 0.,04mm bety økning fra baseline i endometrisk tykkelse over 2 år, whereasthe EVISTA-behandlet kvinner hadde en 0.09 mm mener øke. Livmorkreft thicknessmeasurements i raloxifene-behandlet kvinner var umulig å skille fra placebo.Det var ingen forskjeller mellom raloxifene og placebo grupper withrespect til forekomsten av rapporterte vaginal blødning.,
Reduksjon I Risikoen For Invasiv Brystkreft hos Postmenopausale Kvinner Med Osteoporose
MER Rettssaken
effekten av EVISTA på forekomsten av brystkreft cancerwas vurdert som en ekstra sikkerhet endepunkt i en randomisert,placebo-kontrollert, dobbelt-blind, multinasjonale osteoporose behandling rettssak inpostmenopausal kvinner . Etter 4 år, EVISTA, 60 mg gitt én gang daglig, redusert forekomst av all brystkreft med 62%,sammenlignet med placebo (HR-0.38, 95% CI-0.22-0.67). EVISTA redusert incidenceof invasiv brystkreft med 71%, sammenlignet med placebo (ARR 3.,1 per 1000women-årene); dette var hovedsakelig på grunn av en 80% reduksjon i forekomsten ofERpositive invasiv brystkreft i EVISTA gruppe sammenlignet med placebo.Tabell 7 presenterer effekt og valgte sikkerhet utfall.
CORE Rettssaken
effekten av EVISTA på forekomsten av invasiv breastcancer ble evaluert for 4 nye år i en oppfølgende studie utført i asubset av postmenopausale kvinner som opprinnelig ble registrert i MER osteoporosistreatment rettssaken. Kvinner var ikke re-randomisert; behandling oppdrag suge osteoporose behandling rettssaken ble ført frem til denne studien., EVISTA, 60 mg gitt én gang daglig, redusert forekomsten av invasiv brystkreft by56%, sammenlignet med placebo (ARR 3,0 per 1000 kvinner-årene); dette var primarilydue til en 63% reduksjon i forekomsten av ER-positiv, invasiv brystkreft cancerin EVISTA gruppe sammenlignet med placebo. Det var ingen reduksjon i theincidence av ER-negativ brystkreft. I osteoporose behandling rettssak andthe oppfølgingsstudie, det var ingen forskjell i forekomst av ikke-invasiv breastcancer mellom EVISTA og placebo grupper. Tabell 7 presenterer effekt andselected sikkerhet utfall.,
I et delsett av postmenopausale kvinner fulgt i opp til 8years fra randomisering i MER til slutten av KJERNEN, EVISTA, 60 mg administeredonce daglig, redusert forekomsten av invasiv brystkreft med 60% i womenassigned EVISTA (N=1355) sammenlignet med placebo (N=1286) (HR-0.40, 95% CI 0.21,0.77; ARR 1.95 per 1000 kvinner-årene); dette var først og fremst på grunn av en 65% reductionin forekomsten av ER-positiv, invasiv brystkreft i EVISTA groupcompared med placebo.
Tabell 7: EVISTA (60 mg en Gang Daglig) vs., Placebo onOutcomes hos Postmenopausale Kvinner med Osteoporose
RUTH Rettssaken
effekten av EVISTA på forekomsten av invasiv breastcancer ble vurdert i en randomisert, placebo-kontrollert, dobbelt-blind,multinasjonal studie i 10,101 postmenopausale kvinner med økt risiko ofcoronary hendelser. Kvinnene i denne studien hadde en median alder av 67.6 år (range55-92) og ble fulgt for en median på 5,6 år (range 0.01-7.1).Åtti-fire prosent var Hvit, 9.8% av kvinnene rapporterte en første-graders relativewith en historie av brystkreft, og 41.,4% av kvinnene hadde en 5-års predictedrisk av invasiv brystkreft ≥ 1.66%, basert på modifisert Gail modell.
EVISTA, 60 mg gitt én gang daglig, redusert theincidence av invasiv brystkreft med 44% sammenlignet med placebo ; dette var først og fremst på grunn av 55%reduksjon i østrogen reseptor (ER)-positiv, invasiv brystkreft i theEVISTA gruppe sammenlignet med placebo (ARR 1.2 per 1000 kvinner-årene). Det var noreduction i ER-negative invasiv brystkreft. Tabell 8 viser effekten andselected sikkerhet utfall.
Tabell 8: EVISTA (60 mg en Gang Daglig) vs., Placebo onOutcomes hos Postmenopausale Kvinner med Økt Risiko for Major Coronary Events
effekten av EVISTA i å redusere forekomsten ofinvasive brystkreft var konsistent blant kvinner over eller under 65 år eller witha 5 år spådd invasiv brystkreft risiko, basert på modifisert Gailmodel, < 1.66%, eller ≥ 1.66%.,
Reduksjon I Risikoen For Invasiv Brystkreft hos Postmenopausale Kvinner som har Høy Risiko For Invasiv Brystkreft
STJERNERS Rettssaken
effektene av EVISTA 60 mg/dag versus tamoxifen 20 mg/dag i løpet av 5 år på å redusere forekomsten av invasiv brystkreft wereassessed i 19,747 postmenopausale kvinner i en randomisert, doubleblind trialconducted i Nord-Amerika av National Kirurgisk Adjuvant Bryst og BowelProject og sponset av National Cancer Institute. Kvinnene i denne studien hada gjennomsnittsalderen for 58.5 år (range 35 – 83), vil en gjennomsnittlig 5 år spådd invasivebreast kreft risiko for 4.,03% (range 1.66-23.61%), og 9.1% hadde en historie oflobular carcinoma in situ (LCIS). Mer enn 93% av deltakerne var Hvit. Asof 31. desember 2005, median tid til å følge opp var 4,3 år (range0.07-6.50 år).
EVISTA ikke var overlegen til tamoxifen i å redusere theincidence av invasiv brystkreft. Observert forekomst av invasivebreast kreft var EVISTA 4.4 og tamoxifen 4.3 per 1000 kvinner per år. Theresults fra en noninferiority analyse er i samsvar med EVISTA potensielt losingup til 35% av tamoxifen effekt på reduksjon av invasiv brystkreft., Theeffect av hver behandling på invasiv brystkreft var konsistent når womenwere sammenlignet med baseline alder, historie LCIS, historie atypicalhyperplasia, 5-år spådd risiko for brystkreft ved endret Gail modell,eller antall slektninger med en historie av brystkreft. Færre noninvasivebreast kreft oppstått i tamoxifen gruppe i forhold til EVISTA gruppe.Tabell 9 presenterer effekt og valgte sikkerhet utfall.
Tabell 9: EVISTA (60 mg en Gang Daglig) vs ., Tamoxifen (20 mg en Gang Daglig) på Utfall hos Postmenopausale Kvinner med Økt Risiko for InvasiveBreast Kreft
Effekter På Hjerte-og Karsykdommer
I en randomisert, placebo-kontrollert, dobbelt-blind,multinasjonale klinisk studie (RUTH) av 10,101 postmenopausale kvinner withdocumented coronary heart sykdom eller økt risiko for koronare hendelser, nocardiovascular fordelen ble vist etter behandling med 60 mg EVISTA oncedaily for en median oppfølging på 5,6 år., Ingen signifikant økning eller decreasewas observert for koronare hendelser (død av koronar årsaker, nonfatalmyocardial infarction, eller sykehusinnleggelse for en akutt koronar syndrom). Anincreased risiko for død på grunn av slag etter behandling med EVISTA ble observert:59 (1.2%) EVISTA-behandlet kvinner døde som følge av et slag mot 39 (0.8%)placebo-behandlede kvinner (2.2 versus 1.5 per 1000 kvinner-årene; hazard ratio 1.49;95% konfidensintervall, 1.00-2.24; p=0.0499). Forekomsten av hjerneslag gjorde notdiffer betydelig mellom behandlingsgruppene (249 med EVISTA versus224 med placebo ; hazard ratio 1.,10; 95% konfidensintervall 0.92-1.32;p=0.30; 9.5 versus 8.6 per 1000 kvinner-årene) .