Hva hver lege har behov for å vite:

Erythrocytosis, også kjent som sekundære polycythemia eller sekundær erythrocytosis for å skille det fra kronisk myeloproliferativ sykdom, polycythemia vera, er en økning i antall sirkulerende røde celler over kjønns-spesifikke normalt nivå.

Erythrocytosis kan enten være relativ (pseudoerythrocytosis) eller absolutt.,

i Forhold erythrocytosis oppstår når det er plasma volum sammentrekning uten noen endring i sirkulerende erytrocytt-nummer; absolutt erythrocytosis representerer en økning i sirkulerende røde celle nummer, uavhengig av størrelsen på plasma-volum. Siden det er ingen enkle kliniske analysen for plasma volum størrelse, de to typer erythrocytosis, enten definert ved en økning i røde blodceller, hematokrit eller hemoglobin nivå, kan ikke skilles fra hverandre.,

Videre, fordi den røde blodceller, hematokrit eller hemoglobin måle ulike egenskaper av den totale sirkulerer rød cellemasse, de kan ikke congruently indikere tilstedeværelse av erythrocytosis, og siden størrelsen på den rød cellemasse og plasma-volum kan variere uavhengig av hverandre, målinger av antall røde blodlegemer, hematokrit eller hemoglobin kan bare antyde tilstedeværelsen av erythrocytosis men ikke type eller grad.,

Viktigere, selv om den kjønns-spesifikke normer for antall røde blodlegemer, hematokrit eller hemoglobin har gått nedover i løpet av de siste tiårene, antagelig som bruk av tobakk har avtatt, disse endringene har ikke vært mye innlemmet i clinical laboratory standards. Dermed gjeldende kriterier for erythrocytosis undervurdere dens utbredelse.

En enkel heving av antall røde blodlegemer, hematokrit eller hemoglobin, med mindre ekstreme (røde blodceller som er større enn 6 x 106 /µL; hematokrit større enn 60%; hemoglobin mer enn 18.,0gm%), er ikke tilstrekkelig bevis for tilstedeværelse av en absolutt erythrocytosis, fordi plasma volum sammentrekning kan gjøre dette så godt. Derfor, per definisjon, forekomst av erythrocytosis krever en vedvarende heving av røde blodceller, hematokrit eller hemoglobin nivå. I denne sammenheng, før målinger av antall røde blodlegemer, hematokrit eller hemoglobin er svært nyttig i å vurdere ikke bare utholdenhet, men varigheten av erythrocytosis.,

Når tilstedeværelsen av erythrocytosis har blitt etablert, skillet mellom relativ og absolutt behov for å være laget for både diagnostiske og terapeutiske formål, og dette kan bare gjøres ved en direkte måling av både rød cellemasse, og en plasma-volum.,

Hvilke funksjoner av presentasjonen vil lede meg mot mulige årsaker og neste behandling fremgangsmåte:

symptomer og tegn assosiert med erythrocytosis i en del reflektere årsaken og delvis er en konsekvens av økt blod viskositet forbundet med økning i rød cellemasse eller reduksjon i plasma volum. Hvis utbruddet av erythrocytosis er gradvis eller det er ikke alvorlig, det kan være noen symptomer.

De mest vanlige symptomene er hodepine, tåkesyn, øresus, svimmelhet, vertigo, scotomata, anoreksi, slapphet og redusert mental skarphet., Hoste eller dyspné punkt til et respiratorisk eller kardial årsak; søvnløshet, snorking og søvnighet på dagtid tyder på søvnapné. Parestesier, ekstremitet smerte, epigastric nød eller abdominal fylde og aquagenic pruritus ofte følger polycythemia vera. Cyanose eller clubbing foreslår at hypoksi på grunn av hjertestans eller pulmonal høyre til venstre shunter som en årsak for erythrocytosis; splenomegaly foreslår polycythemia vera om en øvre venstre kvadrant masse kan være grunn til en hypernephroma.,

Hypertensjon er felles for alle former for erythrocytosis hvis rød cellemasse utvidelsen er ekstrem, men kan også peke til en renal årsak. Ansikts -, konjunktival og slimhinner overflod, og palmar erythema er andre uspesifikke konsekvensene av erythrocytosis. Spider angiomata tyder på at erythrocytosis er grunn til hepatopulmonary syndrom.,

Hvis erythrocytosis er ekstrem, en cerebrovaskulær, hjerteinfarkt eller venøs tromboembolisme kan være å presentere sine manifestasjon; intra-abdominal venøs trombose i særdeleshet, er en presentasjon manifestasjon av polycythemia vera i kvinner.

Hva laboratoriestudier bør du for å bidra til å gjøre diagnose og hvordan skal man tolke resultatene?,

Når vedvarende heving av røde blodceller, hematokrit eller hemoglobin nivå har blitt etablert, er det neste trinnet er å avgjøre om erythrocytosis er relativ og på grunn av plasma volum sammentrekning, eller absolutt.

Akutt årsaker til plasma volum sammentrekning som diaré, emesis, diuretika, diaforese, hypodipsia, etanol misbruk, eller en kapillær lekkasje syndrom er vanligvis klinisk opplagt. Imidlertid, kronisk årsaker som for eksempel hypertensjon, bruk av tobakk, søvnapné eller androgen terapi er ofte ikke vurdert., Videre er verken en normal serum erytropoietin nivå eller en normal arteriell oksygenmetning, utelukke tilstedeværelse av absolutt erythrocytosis.

En ytterligere hindring nylig å differensial diagnose av erythrocytosis, har vært forutsetningen for at dette skal begynne med utelukkelse av polycythemia vera, når det faktisk er, i motsetning til alle andre årsaken til absolutt erythrocytosis, polycythemia vera er ikke bare en indre bein marg lidelse, men også som oftest innebærer endringer i hvite celler og blodplater produksjon., Til slutt, nylig skillet mellom relative og absolutte erythrocytosis har blitt gjort mer komplisert av nedgang i antall nukleærmedisin Laboratorier som tilbyr disse viktige målinger.

I noen tilfeller, måling av plasma-volum eller rød cellemasse alene har vært ansatt med ekstrapolasjon av andre verdier; disse tilnærminger har vist seg å være unøyaktig fordi plasma volum og rød cellemasse kan variere uavhengig av hverandre., I tilfelle at en rød cellemasse og plasma-volum måling ikke kan oppnås, en enkel hensiktsmessig er diagnostisk phlebotomy.

En absolutt rød cellemasse høyde er definert som finnes når røde blodlegemer massen er større enn 125% av normal. Dermed, en absolutt erythrocytosis innebærer en økning i rød cellemasse av minst 600ml i en 80 kg mann. Derfor, en enkelt phlebotomy etter equilibration bør redusere hematokrit med minst 10%. Hvis minsk i hematokrit er lik eller mindre enn dette, absolutt erythrocytosis er til stede., Hvis, imidlertid, hematokrit faller under pasientens baseline, absolutt erythrocytosis er ikke til stede.

Hvilke forhold som kan ligge til grunn for erythrocytosis:

Erythrocytosis kan være forårsaket av de følgende:

  • Kronisk hypoksi

– Enten på grunn av lav omgivelsestemperatur oksygen spenningen som oppstår ved høy høyde, nedsatt ventilasjon på grunn av nevrologisk sykdom eller anatomiske lunge sykdom.,

  • Manglende evne til hemoglobin til å kunne frigi oksygen på omgivende vev pO2

  • Høyre til venstre hjerte-og karsykdommer shunting

– Inkludert hepatopulmonary syndrom forbundet med leversykdom.,

  • søvnapné

  • Nedsatt oksygen transport med karbonmonoksid rus

  • Upassende erytropoietin produksjon

– Som kan oppstå med familiær VHL mutasjoner (Chuvash polycythemia) eller kobolt forgiftning, svulster, spesielt med de som er forbundet med von Hippel-Lindau syndrom (lillehjernen, sykdommer i nyre, lever, binyrene og pheochromocytoma), samt meningioma og livmor fibromyoma.,

  • nyrearteriestenose stenose, nedsatt cyster, focal skleroserende, eller membranous glomerulonefritt og etter nyre-transplantasjon

  • Familiær mutasjoner i erytropoietin reseptor eller 2,3-bisphosphoglycerate (2,3-BPG)

  • Visse stoffer som testosteron og dets congeners og rekombinant erythropoietins

Den type erythrocytosis dikterer den diagnostiske prosessen., For relativ erythrocytosis, diagnosen baserer seg primært på en forsiktig historie med hensyn til vanndrivende, tobakk eller androgen bruk, sleep apnea og muligheten for en pheochromocytoma, og for sistnevnte, en 24-timers urin for fraksjonert katekolaminer og metanephrines er den diagnostiske testen av valget.

For absolutt erythrocytosis, direkte måling av arteriell oksygenering metning er neste trinn. En verdi som er større enn 93% ekskluderer en hypoksisk årsak, med unntak av høy affinitet for oksygen hemoglobins og karbonmonoksid rus., Hvis det siste er mistenkt, på grunn av den korte halveringstiden av carboxyhemoglobin, målemetoder kan være misvisende hvis utføres eksternt med hensyn til tidspunktet for eksponering.

Hvis arteriell oksygenmetning er større enn 93%, JAK2 V617F og JAK2 Ekson 12 analysene er riktige, siden en positiv analyse for enten implicates autonome marg erythropoiesis som årsak til erythrocytosis., Det er viktig i denne sammenheng å understreke at en positiv analysen er ikke et bevis for at pasienten har polycythemia vera, siden det er godt dokumentert at disse mutasjonene kan være forbundet med erythrocytosis alene, uten noen gang å utvikle seg til polycythemia vera.,

Videre, en benmarg undersøkelse er ingen diagnostisk hjelp i dette tilfellet, og kan ikke anbefales, til tross for Verdens helseorganisasjon (WHO) anbefalinger, fordi disse anbefalingene har aldri vært vurdert i forkant validert, mens det har også vært godt etablert at det er ingen bein marg misdannelser spesifikke for polycythemia vera.,

Et serum erytropoietin analysen er bare nyttig hvis forhøyet, siden dette ekskluderer polycythemia vera som en årsak for erythrocytosis; en normal erytropoietin nivå utelukker ikke hypoksi eller polycythemia vera som en årsak for erythrocytosis. Hvis JAK2 mutasjonsanalysene er negative, polcythemia vera er usannsynlig, og det må tas hensyn til nedsatt lesjoner, solide svulster, høy affinitet hemoglobins og mutasjoner i erytropoietin reseptoren, eller gener som er involvert i produksjon av erytropoietin, inkludert VHL og HIF.,

P50 er den beste testen for en høy affinitet for oksygen hemoglobin, siden mange av de mutasjoner som er involvert på grunn av sin beliggenhet mislykkes å påvirke hemoglobin elektroforetiske atferd; en lav P50 er diagnostisk for en høy affinitet for oksygen hemoglobin.

Renal ultralyd og en urinalysis er god screening-tester for nedsatt lesjoner assosiert med erythrocytosis.,

Når trenger du å bli mer aggressiv tester:

Som angitt ovenfor, laboratorium evaluering av mistanke om erythrocytosis baserer seg på bare et minimum av laboratorietester, i tillegg til forsiktig historie tar å avdekke de fleste av dens årsaker. Invasive tester er nesten aldri nødvendig med mindre en svulst er mistenkt. Absolutt, i motsetning til dikterer av SOM en benmarg undersøkelse er aldri indikert, siden denne testen kan ikke skille en form for erythrocytosis fra en annen eller fra polycythemia vera.

Hva imaging studier (hvis noen) vil være nyttig?,

Imaging studier, vanligvis beregnet aksial ct av hodet, brystet og magen eller pulmonal angiografi, er bare nødvendig hvis det er en indikasjon på at erythrocytosis er å være forårsaket av en svulst, eller høyre til venstre vaskulær shunt.

Hva terapi bør du starte umiddelbart, og under hvilke omstendigheter, selv om årsaken er uidentifiserte?

behandling av sekundær erythrocytosis, avhenger delvis av årsaken og delvis på om erythrocytosis forårsaker symptomer på grunn av økt blod viskositet. I denne sammenheng er behovet for phlebotomy varierer., For eksempel, mange pasienter med livslang erythrocytosis på grunn av en høy affinitet for oksygen hemoglobin vil være asymptomatiske på grunn av den milde grad av erythrocytosis, men noen vil ikke.

Pasienter med cyanotisk medfødt hjertefeil eller kronisk obstruktiv lungesykdom kan dra nytte av begrenset phlebotomy men dette må vurderes på individuell basis. For andre årsaker, med fjerning av stimulans for erythrocytosis, for eksempel tobakk eller androgen bruk, søvnapné, nyre arterie stenose eller svulst reseksjon, behovet for phlebotomy vil være begrenset., På samme tid, tilstedeværelse av comorbidities slik som høyt blodtrykk eller hjertesvikt kan diktere en mer aggressiv phlebotomy tilnærming til den underliggende årsaken er korrigert.

I noen pasienter, for eksempel de med polycythemia vera eller med en uncorrectable form av erythrocytosis, phlebotomy terapi må bli kronisk, med det mål å innføre og opprettholde tilstrekkelig jernmangel for å hindre betydelig heving av rød cellemasse. I denne sammenheng må det understrekes at i den voksne, jernmangel uten anemi ikke svekke aerobic ytelse.,

behandling av plasma volum sammentrekning forårsaker en pseudoerythrocytosis er den samme som for en absolutt erythrocytosis siden de har del i felles samme unormalt, økt blod viskositet. Phlebotomy resulterer i en rask utvidelse av plasma volum, å lindre symptomene forbundet med den avtalte plasma volum og, som i tilfelle av uncorrectable erythrocytosis, periodisk phlebotomy terapi kan også være nødvendig i denne situasjonen.

Hva andre behandlingsformer er nyttig for å redusere komplikasjoner?,

Det er behov for å bli anerkjent som kronisk hypoxemia kan føre til systemisk og pulmonal hypertensjon, nedsatt nyrefunksjon, proteinuri og hyperurikemi uavhengig av årsaken. Derfor, korrigering av hypoxia bør være en viktigste bekymring i de situasjoner der det er årsaken til erythrocytosis. Phlebotomy bistår med dette, siden det reduserer hypertensjon, forbedrer hjerte -, lunge-og cerebral hemodynamics og nyrefunksjon ved å utvide plasma volum og reduserer blod viskositet. Det forbedrer også hemostase.,

levertransplantasjon er det eneste rette for hepatopulmonary syndrom. Angiotensin-converting-enzyme (ACE) hemmere og angiotensin II-reseptor antagonister er nyttig for å korrigere post nyre-transplantasjon erythrocytosis. Pasienter med familiær erythrocytosis svært sjelden kan utvikle meget smertefull splenomegaly på grunn av extramedullary hematopoiesis som splenektomi kan være nødvendig.

Hva skal du fortelle pasienten og familien om prognose?,

Med unntak av tumor-forbundet erythrocytosis, som prognosen vil være avhengig av type svulst, og strukturelle sykdommer i hjertet, lunger, lever og nyrer, prognosen for erythrocytosis pasienter er bra, så lenge omsorg er tatt for å sikre at blod viskositet er kontrollert av phlebotomy, siden dette eliminerer risikoen for tromboemboliske sykdom. Som nevnt ovenfor, sjelden extramedullary hematopoiesis kan nødvendiggjøre splenektomi, men ellers er de fleste pasienter å gjøre det bra.

«Hva hvis» – scenarier.,

bruk av kjemoterapi for å kontrollere erythropoiesis når en sekundær form av erythrocytosis ble forvirret med polycythemia vera, har ført til utvikling av akutt leukemi. Siden kjemoterapi er en ineffektiv og langsom metode for å styre erythrocytosis i polycythemia vera, mens JAK2 V617F eller JAK2 ekson 12-forbundet erythrocytosis kan aldri utvikle seg til polycythemia vera, bruk av hydroxyurea eller andre kjemoterapeutiske agent i en erythrocytosis pasienten i stedet for phlebotomy kan ikke tolereres., Det er en myte at phlebotomy stimulerer benmargen i polycythemia vera, fordi marg funksjon i denne sykdommen er selvstendig og uavhengig av fysiologiske stimuli.

Pathophysiology

Erythropoiesis er strengt regulert fordi røde blodlegemer produksjon er en eksponentiell prosessen, som venstre ukontrollert, kan gi en farlig økning i blod viskositet., Erythropoiesis er regulert av hormonet erytropoietin, som fungerer som en mitogen å utløse sovende umodne erythroide forløpere i celle syklus og en livskraftig faktor for å opprettholde disse forløpere som de utvikler seg til modne erytrocytter.

Hypoxia er den eneste fysiologiske stimulans for produksjon av erytropoietin, som er regulert på nivået av gentranskripsjon av transkripsjonfaktorer HIF-1? og HIF-2?. De samarbeider med HIF-1? for å aktivere erytropoietin-genet og en rekke andre gener nyttig å hypoksisk vev. HIF-1? er constitutively produsert mens HIF-1? og HIF-2?, blir raskt metabolisert av prolyl hydroksylering og ubiquitination hvis vev oksygenering er tilstrekkelig. Når det er vev hypoksi, den HIF proteiner kan ikke være hydroxylated på proline og binde med HIF-1? for å stimulere erytropoietin gentranskripsjon.

Erytropoietin produseres først og fremst i nyrene, men i liten grad i leveren, og fungerer på erythroide progenitor celler i beinmargen. Når vev hypoxia er korrigert, HIF-1 protein metabolisme øker, erytropoietin produksjonen er nedstengt og plasma-erytropoietin nivået faller til sin konstant baseline., Erythrocytosis, derfor, med unntak av polycythemia vera, der erythroide progenitor celler ikke krever erytropoietin, kan være forårsaket av unormalt hvor som helst i erytropoietin regulatoriske vei, fra lidelser forhindre tilgang av oksygen til blodet, mutasjoner i viktige proteiner som er involvert i produksjon av erytropoietin eller i svar på hormonet.

En viktig funksjon assosiert med induksjon av erythrocytosis, er kroppens forsøk på å opprettholde totalt blodvolum konstant., Dermed, som antall røde celler øker plasma volumet er redusert, som til slutt fører til en økning i perifer vaskulær motstand. Dette er i kontrast til den autonome erythropoiesis forbundet med polycythemia vera, hvor erytropoietin er ikke involvert, og en plasma-volum utvides som den rød cellemasse øker, noe som resulterer i en reduksjon i perifer vaskulær motstand og en større innledende toleranse av erythrocytosis.,

Som en konsekvens, med plasma-volum ekspansjon, omfanget av erythrocytosis vil være maskert, som er grunnen til direkte bestemmelse av røde blodlegemer masse og plasma-volum er nødvendig for å dokumentere tilstedeværelse av erythrocytosis når polycythemia vera er en diagnostisk vurdering, et begrep som ikke forstås av de SOM., Omvendt, siden mange av årsakene til sekundær erythrocytosis kan også kontrakt plasma volum, i tillegg til å stimulere til produksjon av erytropoietin, direkte bestemmelse av røde blodlegemer masse og plasma-volum er vanligvis nødvendig for å dokumentere tilstedeværelse av erythrocytosis i denne situasjonen.,

en plasma-erytropoietin nivå ikke er en sensitiv indikator på tilstedeværelse av hypoksisk erythrocytosis mindre hypoxia er ekstrem, ikke bare på grunn av sitt brede normalområdet (4-24 mU/mL), men fordi erytropoietin er metabolisert av målet celler i benmargen, den erythroide progenitor celler. Således, som marg erythroide stamfar celle basseng utvides, plasma erytropoietin er vanligvis ned regulert i normalområdet.

Hva andre kliniske manifestasjoner kan hjelpe meg til å diagnostisere erythrocytosis?

N/A

Hva andre laboratoriestudier kan bestilles?,

N/A

Hva er bevis?

Pearson, TC, Guthrie, DL, Simpson, J. «Tolkning av målt rød cellemasse og plasma-volum i voksne: ekspertpanel på Radionuklider av det Internasjonale Råd for Standardisering i Haematology». Br J Haematol.. vol. 89. 1995. s. 748-756.

Cazzola, M, Guarnone, R, Cerani, S. «Røde blodceller forløper masse som en selvstendig faktor i serum erytropoietin nivå». Blod.. vol. 91. 1998. s. 2139-2145.

Besa, EU, Gorshein, D, Gardner, FH. «Androgener og menneskelig blod volum endringer., Sammenligningen i normal og ulike blodfattig stater». Arch Intern Med.. vol. 133. 1974. s. 418-425.

Shalhoub, RJ, Rajan, U, Kim, VV. «Erythrocytosis hos pasienter på lang sikt hemodialyse». Ann Intern Med.. vol. 97. 1982. s. 686-690.

Rektor, WG, Fortuin, NJ, Conley, CL. «Ikke-hematologisk effekter av kronisk jernmangel. En studie av pasienter med polycythemia vera behandlet utelukkende med venesections». Medisin (Baltimore).. vol. 61. 1982. s. 382-389.