Abstrakt
Bakgrunn. Studier har vist at leveren fibrose kan reverseres ved medisinering behandlinger. Etter splenektomi, skrumplever pasienter har kortsiktige endringer i flere serum markører for skrumplever og leveren stivhet. Mål. For å undersøke effekten av splenektomi på alvorlighetsgraden av skrumplever. Metoder. Totalt 62 pasienter med cirrhose og portal hypertensjon motta splenektomi fra desember 2014 til juli 2017 ble registrert., Graden av skrumplever var preoperatively og postoperativt evaluert av serum-markører, inkludert hyaluronan (HA), laminin, amino-terminal propeptide av type III procollagen (PIIINP), type IV kollagen (C-IV), lever stivhet (FibroScan), og lever volum. Resultat. HA nivåer betydelig økt på 1 uke og 1 måned postoperation (begge ), mens nivåene av PIIINP og C-IV betydelig redusert fra 1 måned til 12 måneder postoperation (alle )., I tillegg, elastography undersøkelse viste at FibroScan scorer vesentlig redusert fra 1 måned til 24 måneder postoperation sammenlignet med baseline-nivå (alle ). CT viste at leveren betydelig økt volum på 6 måneder postoperation (). Videre endring trender av disse serum markører og FibroScan score ble ytterligere bekreftet av multivariat lineær regresjon. Konklusjon. Disse observasjonene foreslått at splenektomi kan resultere i langsiktige tilbakeføring av skrumplever.
1., Innledning
Skrumplever er en patologisk tilstand av leveren preget av fibrose og morphologic konvertering av normal lever vevet inn unormal knuter, som er den siste fasen av ulike kroniske lever-lidelser . Det er en rekke årsaker til levercirrhose, inkludert virus, alkoholiker, autoimmune alkoholiker, og fet sykdommer i leveren . Skrumplever som tradisjonelt var ansett som en irreversibel sykdom., Likevel, i det siste tiåret, både prekliniske og kliniske studier har gitt bevis som viser at leveren fibrose kan bli snudd til en viss grad, og selv cirrhose kan være histologically reversert. For eksempel, Chang et al. har vist at langvarig entecavir terapi hos pasienter med kronisk hepatitt B induserer betydelig histologisk bedring og regresjon av fibrose eller cirrhose . Kim et al., har rapportert at candesartan (en angiotensin-blokkerende agent) behandling resulterer i betydelig forbedring av fibrose i histologiske og kvantitative vurderinger i alkoholholdige hepatitt . En retrospektiv studie på () ved Czaja og Snekker har avdekket at kortikosteroidbehandling forbedrer fibrose i 53% av pasienter med autoimmun hepatitt . Alle disse observasjonene antyder sterkt at medisinering behandlinger kan ha gunstig effekt av tilbakeføring av skrumplever.,
Den nåværende «gullstandarden» for å vurdere graden av leveren fibrose eller cirrhose forblir ultralyd-veiledet leveren biopsi. Imidlertid, lever biopsi er invasiv og kan føre til komplikasjoner som for eksempel smerte, pneumothorax, blødning og perforasjon, som begrenser dens kliniske programmet . I tillegg effektiviserer sampling bias og variasjon kan føre til unøyaktig arrangerer i leveren biopsi . I dag, flere ikke-invasiv diagnostisk verktøy har blitt utviklet for vurdering av leveren fibrose, inkludert serum markører, bildebehandling undersøkelser, og lever stivhet målinger ., Serum cirrhosis markers include hyaluronan (HA) , laminin (LN), amino-terminal propeptide of type III procollagen (PIIINP) , type IV collagen (C-IV) , matrix metalloproteinases (MMPs) , tissue inhibitor of metalloproteinases-1 (TIMP-1) , and aspartate aminotransferase to alanine aminotransferase ratio (AST/ALT) . Imaging diagnostic methods for liver cirrhosis include abdominal ultrasonography (US), computed tomography (CT), and magnetic resonance imaging (MRI) ., Forbigående elastography, for eksempel FibroScan, er en metode som er utviklet for måling av leveren stivhet og diagnose av fibrose og cirrhose .
Vår tidligere studie fant at etter cirrhose pasienter som mottar splenektomi, det er kortsiktige endringer i flere serum markører for skrumplever og leveren stivhet (FibroScan verdi) , noe som indikerer at splenektomi har en kortsiktig effekt på serum fibrose markører og lever stivhet i cirrhose pasienter. Dette fenomenet øker muligheten for at splenektomi kan være i stand til å indusere tilbakeføring av skrumplever., For å bekrefte denne hypotesen, denne prospektive studien er rettet mot å undersøke den langsiktige effekten av splenektomi på graden av skrumplever ved å bruke serum markører, bildebehandling undersøkelser, og lever stivhet måling.
2. Materialer og Metoder
2.1. Deltakere
En total av 62 pasienter med cirrhose og portal hypertensjon som gjennomgikk splenektomi med/uten esophagogastric devascularization i våre sykehus fra desember 2014 til juli 2017 ble registrert i denne prospektive studien., Den inklusjonskriterier var (1) alderen 20-65 år, (2) klinisk eller pathologically bekreftet skrumplever og portal hypertensjon (inkludert viral hepatitt, alkoholholdige hepatitt, og autoimmun hepatitt), (3) diameter splenic eller forholdet mellom splenic arterien diameter til riktig nedsatt arterien , og (4) preoperativ evaluering som viste stabil vitale tegn, Child-Pugh karakterene A og B; pasienter kan tolerere abdominal kirurgi under generell anestesi., Grunnlag for utelukkelse er (1) idiopatisk portal hypertensjon, (2) Budd-Chiari syndrom, og (3) dårlig etterlevelse, preoperativ evaluering som viste vitale tegn på ustabilitet, trenger å bruke vasoactive rusmidler for å opprettholde blodtrykket, alvorlig hepatisk encefalopati symptomer og alvorlig koagulering dysfunksjon. Denne studien ble godkjent av institutional review board of Beijing-Du ‘ an Sykehus, Hovedstaden Medical University. Skriftlig informert samtykke ble innhentet fra hver pasient.
2.2., Kirurgisk Management
Pasienter med en historie av øvre gastrointestinal blødning () gjennomgikk splenektomi kombinert med esophagogastric devascularization som tidligere beskrevet . For pasienter uten en historie av øvre gastrointestinal blødning (), etter splenektomi, det ble fastslått om esophagogastric devascularization bør utføres basert på intraoperative portal press . Fem pasienter fikk ikke esophagogastric devascularization fordi trykket portalen hadde blitt redusert til normalt nivå etter splenektomi., To pasienter kombinert med hepatocellulært karsinom samtidig gjennomgikk delvis hepatectomy. Alle hepatitt B-pasienter () mottatt antiviral terapi før og etter operasjonen.
2.3. Fastsettelse av Serum Markører av Skrumplever
For å vurdere graden av skrumplever, serum markører (HA, LN, PIIINP, og C-IV) ble bestemt., På preoperation, 1 uke, 1 måned, 3 måneder, 6 måneder og 12 måneder postoperation, perifert blod prøver ble samlet og nivåene av de ovennevnte serum markører ble bestemt ved hjelp av sensibilisert chemiluminescence immunoassay detection system (JETLIA 96/2, Kina Medisinsk Teknologi, Beijing, Kina) på samme dag.
2.4., Vurdering av Leveren Stivhet ved FibroScan
Leveren stivhet måling ble utført på preoperation, 1 måned, 3 måneder, 6 måneder, 12 måneder og 24 måneder postoperation ved bruk av kontinuerlig FibroScan (Echosens, Paris, Frankrike) i henhold til produsentens protokollen. Kort, pasienten ble plassert i liggende stilling, og skanningen ble gjennomført i regionen omfatter den 7., 8. og 9. interkostalrom mellomrom mellom fremre axillaris og midaxillary linjer., Antall vellykket påvisning skal være større enn 10, og medianverdien av FibroScan verdi (uttrykt i kPa) ble registrert som den endelige FibroScan score. I tillegg interkvartil avstand/median FibroScan poengsum bør være mindre enn 33% og påvisning suksess rate bør være høyere enn 60%. Ultralyd ble utført ved hjelp av Aixplorer diagnostisk ultralyd system (Supersonisk Forestille deg, Frankrike).
2.5. Evaluering av Leveren Volum
Imaging undersøkelser ble gjennomført på preoperation, 1 måned, 3 måneder, 6 måneder, 12 måneder og 24 måneder postoperation., Leveren volum skanning ble gjennomført ved hjelp av en LightSpeed VCT 64-slice CT-skanner (GE. Helse -, USA). Bildet ble kjøpt ved hjelp av en tre-fase forbedret skanner (arteriell fase 20-25 s, portal venøs fase 65-70 s, og likevekt fase 180 s), med en skanning spenner fra kuppelen i mellomgulvet til nedre kant i lever og milt. En ikke-ionisert kontrastvæske ble injisert inn i albuen vene ved hjelp av en høy-press-sprøyte. Etter bilde oppkjøpet, dataene ble brukt til leveren volum gjenoppbygging og vurdering med Fordel Arbeidsstasjon 4.,3 programvare (GE Healthcare) i henhold til produsentens protokollen.
2.6. Statistiske Analyser
Kontinuerlige data ble uttrykt som avvik (SD) og sammenlignet med Student er koblet sammen -test. Hvis normalitet ble ikke antatt at Wilcoxon summen-av-rang test ville bli brukt til sammenligninger mellom avhengige variabler. Kategoriske data ble angitt med antall og prosentandel (%). One-way repeated measurement ANOVA ble brukt til sammenligninger mellom tid poeng (fra preoperation til 2 år), og ved hjelp av Fisher ‘ s LSD sammenligninger for post hoc test., Univariate og multivariate generalisert å estimere ligning (GEE) og lineære regresjonsmodeller ble brukt til å undersøke endringen blant tid poeng til resultatene av markører (HA, LN, PIIINP, C-IV, FibroScan, og lever volum). En første-ordens autoregressive arbeider korrelasjon matrix ble vedtatt for den gjentatte tiltak for data. Pasientenes alder, kjønn, og Child-Pugh score ble kontrollert som covariates i multivariate modeller. Den betydelige nivå av alle analyser ble satt til en verdi <0.05, to-tailed., Alle analyser ble utført ved hjelp av IBM SPSS Versjon 20 (SPSS Statistikk V20, IBM Corporation, Somers, New York, USA).
3. Resultater
3.1. Pasientenes Kliniske Funksjoner
En av totalt 62 kvalifisert pasienter (gjennomsnitt år) ble registrert i denne studien, inkludert 34 (54.84%) menn og 28 (45.16%) kvinner. Pasientenes demografiske og kliniske kjennetegn, samt detaljer om operasjonen, er oppsummert i Tabell 1. Hepatitt B-virus (HBV) – infeksjon (, 75.81%) var den vanligste årsaken til skrumplever. Andre årsaker til skrumplever inkludert hepatitt C-virus (HBC) infeksjon (, 14.,52%), alkoholholdige fatty liver (, 16.13%), primær biliær cirrhose (PBC, , 4.84%), primær skleroserende kolangitt (PSC, , 1.61%), og autoimmun hepatitt (AIH, , 3.23%). Det betyr kirurgisk gang var . Mengder av operative blødning, transfusjon av røde blodlegemer og plasma var, er , og , henholdsvis. Følgende splenektomi, 4 pasienter utviklet postoperative intraperitoneal blødning, som ble løst ved legevakt eksplorativ laparotomi for å stoppe blødning () eller konservativ behandling ()., Ett tilfelle hadde øvre gastrointestinal blødning på 8 dager etter operasjonen, som ble løst ved medikamentell behandling for hemostase og portal hypertensjon. En pasient med bukspyttkjertelen lekkasje (klasse i) ble behandlet med konservativ behandling. Ett tilfelle med abdominal infeksjoner (Staphylococcus epidermidis) ble behandlet med tienam og vancomycin.
3.2. Endring i Serum Markører, FibroScan Score, og Lever Volum
median oppfølging tiden var 12 måneder (rekkevidde: 1-24 måneder). Fem pasienter fikk ikke tilbake til vårt sykehus for oppfølging på grunn av som bor i avsidesliggende områder., Under oppfølgingen, en pasient døde av en utilsiktet faller, og en pasient døde av flere autoimmune sykdommer på 16 måneder postoperation. En pasient ble diagnostisert med HCC på ett år postoperation og ble trukket fra studien. Etter splenektomi, pasientens portvenen trykket ble betydelig redusert ( v , ). I tillegg, blodplate teller betydelig økt på hele tiden poeng etter splenektomi (Tabell 2, for alle ). I tillegg Child-Pugh score ble betydelig redusert på 1, 3, 6, 12 og 24 måneder etter splenektomi (Tabell 2, for alle )., For å undersøke om splenektomi har en effekt på graden av skrumplever, serum markører av cirrhose (HA, LN, PIIINP, og C-IV) ble bestemt. I forhold til tilsvarende baseline (preoperation) nivåer, HA var signifikant økt på 1 uke og 1 måned postoperation (Figur 1(a), begge ). Det er imidlertid ingen betydning ble funnet i LN (Figur 1(b), alle ). PIINP ble betydelig redusert fra 1 måned til 12 måneder postoperation (Figur 1(c), alle ), og C-IV ble betydelig redusert fra 1 uke til 12 måneder postoperation (Figur 1(d), alle ).,
i Mellomtiden, elastography undersøkelse viste at FibroScan score ble betydelig redusert fra 1 måned til 24 måneder postoperation sammenlignet med baseline-nivå (alle , Figur 2(a)). CT viste at leveren volum var bare signifikant økt ved 6 måneder postoperation (Figur 2(b)).
3.3. Multivariat Lineær Regresjon Resultater med GEE Modeller
for Å ytterligere bekrefte endringen trender av serum og bildebehandling markørene, multivariat lineær regresjon med GEE modeller justert for pasientenes kjønn, alder, og Child-Pugh score ble utført., Som vist i Tabell 3, i forhold til deres tilsvarende henvisning tid poeng (preoperation), HA var betydelig forhøyet på 1 uke og 1 måned (begge ), mens PIINP og C-IV ble betydelig redusert fra 1 måned til 12 måneder (alle ). Det er imidlertid ingen betydning ble funnet i LN (alle ).
Som vist i Tabell 4, FibroScan score ble betydelig redusert fra 1 måned til 24 måneder postoperation sammenlignet med baseline (alle ), og de lever volum var bare økt betydelig på 24 måneder postoperation ().
4., Diskusjon
Selv om tidligere studier har vist at medisinering behandlinger som kan resultere i omgjøring av skrumplever, imidlertid, studier på effekten av splenektomi på graden av skrumplever er begrenset . I denne studien har vi undersøkt effekten av splenektomi om tilbakeføring av skrumplever. Resultatene viste at i forhold til baseline nivå, HA nivåer betydelig økt på 1 uke og 1 måned postoperation, mens nivåene av PIIINP og C-IV betydelig redusert fra 1 måned til 12 måneder postoperation., I tillegg FibroScan scorer vesentlig redusert fra 1 måned til 24 måneder postoperation. CT viste at leveren betydelig økt volum på 6 måneder postoperation. Videre endring trender av disse serum markører og FibroScan score ble ytterligere bekreftet av multivariat lineær regresjon. Tatt sammen, og disse observasjonene har foreslått at splenektomi kan resultere i omgjøring av skrumplever.,
Vår tidligere studie viste at optimal cutoffs for unormal splenic arterien interne diameter og S/P-forholdet i cirrhose-indusert portal hypertensjon er >5.19 mm og >1.40, henholdsvis, som kan være en markør for splanchnic hemodynamisk forstyrrelser . Derfor er det kun pasienter med en splenic arterien interne og S/S ble registrert i denne studien. Leveren fibrose er en konsekvens av disorganization av ekstracellulære matriks (ECM) komponenter, som kan føre til tap av normal lever-celle funksjon ., I fibrotic leveren, ECM metabolitter er betydelig økt, slik at serum nivåer av ECM-komponenter, for eksempel HA, LN, PIIINP, og C-IV, kan brukes som markører for scenen og progresjon av skrumplever . For eksempel, HA reflekterer leveren fibrogenesis og leverskade , mens PIIINP og C-IV indikerer metabolismen av collagens . Forhøyet serum HA nivå i cirrhose pasienten er på grunn av det faktum at leveren sinusformet endotelceller redusere opptaket av HA ., Det har blitt vist at følgende delvis hepatectomy, nedsatt stellate celler syntetisert store mengder HA i leveren regenerering , noe som tyder på at leveren regenerering er assosiert med forhøyet HA nivå. I denne studien, serum HA nivået var betydelig forhøyet på 1 uke og 1 måned postoperation. Vår tidligere studie viste at serum HA nivå endrer ikke umiddelbart postoperation, men betydelig økning på 2 dager og 1 uke postoperation., I mellomtiden, selv om den serum HA nivåene var noe høyere ved 3, 6 og 12 måneder postoperation enn på preoperation, forskjellene ikke kommer betydning. Disse observasjonene underforstått at tilbakeføring av skrumplever kan være i gang tidlig på 2 dager etter splenektomi. Imidlertid ytterligere bevis er nødvendig for å støtte dette forslaget.
Collagens er syntetisert av nedsatt stellate celler som forløper molekyler, etterfulgt av spalte på både N – og C-terminal ender ved proteinases, og den modne kollagen er så integrert i ECM., Derfor, både procollagen og propeptide kan reflektere syntese av ECM . PIIINP er en godt studert markør av leveren fibrose . Det har vist seg at PIIINP har en høy sensitivitet og spesifisitet for å oppdage cirrhose . C-IV spiller en viktig rolle i patogenesen av fibrose sykdom, og serum nivåer av C-IV kan brukes for å forutsi tilstanden til leveren fibrose . I denne studien, serum nivå av PIINP ble betydelig redusert fra 1 måned til 12 måneder etter splenektomi, og C-IV-nivået ble betydelig redusert fra 1 uke til 12 måneder postoperation.,
FibroScan (forbigående elastography) er en metode for vurdering av leveren fibrose gjennom å måle leveren stivhet av en monodimensional ultralyd . En meta-analyse av Shaheen et al. har rapportert en ypperlig diagnostisk nøyaktighet av FibroScan for HCV-relaterte cirrhose med et areal under kurven av receiver operating characteristic (AUROC) av 0.95 . Videre, FibroScan kan gi bedre diagnostiske ytelse for å forutsi leveren fibrose enn serum markører ., I den aktuelle studien, preoperativ FibroScan verdier av alle pasienter som var større enn 21 kPa, noe som tyder på alvorlig cirrhose. Etter splenektomi, den FibroScan verdier vist en kontinuerlig nedgang trend, og alle postoperative FibroScan verdiene var vesentlig lavere enn det preoperativ seg. Ved 24 måneder postoperation, den FibroScan verdier kan bli redusert til 10 kPa. Tatt sammen, og vår serum markører og lever stivhet måling foreslått at etter splenektomi, tilbakeføring av skrumplever kan være i gang tidlig på 1 uke og kan vare i minst 2 år., Vår beste kunnskap, er dette den første studien rapporterer den langsiktige effekten av splenektomi om tilbakeføring av skrumplever. Det er imidlertid verdt å ytterligere belyse de underliggende mekanisme splenektomi-indusert tilbakeføring av skrumplever. Det bør bemerkes at den reduserte portal hypertensjon følgende splenektomi kan også redusere leveren stivhet.
å Samle bevis har antydet at det er en betydelig reduksjon i cirrhotiske livers sammenlignet med normal livers ., I tillegg, langsiktig oral nucleos(t)ide analog behandling hos pasienter med HBV-relatert leveren kompensert og dekompensert cirrhose fører til en betydelig økning i leveren volum . I denne studien fant vi at selv om leveren volumet ble økt til enhver tid poeng etter splenektomi, bare forskjellen på 6 måneder postoperation når statistisk betydning, noe som kan tilskrives den lille eksempel størrelse på denne studien. En studie med et større utvalg størrelse bør være gjennomført for å ytterligere bekrefte dette problemet.,
Leveren fibrose fører ofte portal hypertensjon , i sin tur fører til hypersplenism . Portal hypertensjon-indusert hypersplenism årsaker trombocytopeni . Splenektomi kan effektivt redusere trykket portalen og riktig hypersplenism og forbedre hypersplenism-indusert trombocytopeni . I denne studien ble pasienter’ portvenen press ble betydelig redusert etter splenektomi. I tillegg, blodplate teller betydelig økt på hele tiden poeng etter splenektomi., Siden utviklingen av fibrose paralleller økningen i trykket portalen , det er verdt å undersøke nærmere om reduksjon i trykket portalen etter splenektomi bidrar til tilbakeføring av skrumplever.
I tillegg til splenektomi, flere nonsurgical metoder har blitt brukt for å behandle hypersplenism. Mikrobølgeovn ablasjon kan forbedre hypersplenism i cirrhose pasienter, men flere ablations er nødvendig, med mener ablasjon ganger , og den terapeutiske effekten er ikke så god som splenektomi ., Selv om høy-intensitet fokusert ultralyd forbedret hypersplenism, både hvite blodlegemer (WBCs) og blodplater teller ikke gå tilbake til normale nivåer . Studier har vist at barn med kronisk leversykdom med hypersplenism og cirrhose i voksne , etter behandling propranolol for 1-4 uker, blodplate teller betydelig økning. Imidlertid, oppfølging og varigheten på disse to studiene er både kort-og langsiktig effekt er usikker. Selv om splenic arterien embolisering kan forbedre WBCs og blodplater hos pasienter med hypersplenism, kan det føre til alvorlige komplikasjoner ., Forekomsten av postembolization syndrom er høy for å 77.8-100% . Forekomsten av sykdom og komplikasjoner etter splenic embolisering var høyere enn for splenektomi, og 1-års effektiv rente var bare 16% . Strålebehandling for hypersplenism kan bare øke platederivert teller, men ikke øke WBCs og røde blodceller (rbc ‘ s) . Derimot, i en studie av 226 pasienter med splenektomi og følges opp for 3-96 måneder (), splenektomi effektiv økt WBCs, blodplate teller, og RBCs , noe som indikerer at splenektomi forbedrer milt funksjon med langsiktig effekt.,
Flere begrensninger i denne studien skulle bli påpekt. For det første, vi bare vedtatt en ikke-invasiv metoder for å vurdere graden av skrumplever. Forbedringen i markører av fibrose og lever stivhet kan tilskrives redusert portal hypertensjon følgende splenektomi, og reversering av cirrhose bør bli ytterligere støttet av patologisk bevis. Likevel, patologisk undersøkelse kan være flere ganger gjennomført i en kort tid på grunn av sin invasivitet og komplikasjoner., Derfor valgte vi å vedta serum markører og lever stivhet måling for vurdering av graden av cirrhose i denne rettssaken. I tillegg, utvalgsstørrelsen i denne studien var relativt liten, og to pasienter har gjennomgått hepatectomy kan føre mangfold av den registrerte befolkning. Videre mekanisme av splenektomi-indusert tilbakeføring av skrumplever gjenstår å bli undersøkt. Alle disse begrensningene bør tas opp i følgende studie.
5., Konklusjoner
I sammendraget, våre funn gi bevis av serum markører og lever stivhet måling tyder på at splenektomi kan føre til langsiktige tilbakeføring av skrumplever. Videre undersøkelser av mekanismen er nødvendig.
Data
De data som brukes til å støtte funnene i denne studien er inkludert i artikkelen.,
Etisk Godkjenning
Alle prosedyrer utført i studier som involverer menneskelige deltakerne var i samsvar med de etiske normene i de institusjonelle og/eller nasjonale forsknings-komiteen og med 1964-Helsinki-erklæringen, og dens senere endringer eller tilsvarende etiske standarder.
Interessekonflikter
forfatterne hevder at de ikke har noen interessekonflikt.
Erkjennelsene
Denne studien ble støttet av Beijing Kommunale Vitenskap & Technology Commission (Z151100004015064).