Abstrakt
Fysisk trening akselererer mobilisering av frie fettsyrer fra hvit adipocytter å gi drivstoff til energi. Dette skjer i flere vev og bidrar til å regulere et hele-kroppen tilstand av metabolisme. Under disse forholdene, hydrolyse av triacylglycerol (TG) som er funnet i hvit adipocytter er kjent for å være augmented via aktivering av disse lipolytic hendelser, som er referert til som «lipolytic kaskade.,»Ja, bevis har vist at lipolytic svar i hvit adipocytter er oppregulert ved kontinuerlig trening trening (ET) gjennom den adaptive endringer i molekyler som utgjør lipolytic kaskade. I løpet av de siste tiårene, mange lipolyse-relaterte molekyler har blitt identifisert. Av notatet, oppdagelsen av en ny lipase, kjent som adipose triglyserid lipase, har redefinert den eksisterende konsepter hormon-sensitiv lipase-avhengige hydrolyse av TG i hvit adipocytter., Denne gjennomgangen viser endringer i lipolytic molekyler av hvit adipocytter som følge av ET, som omfatter molekylære regulering av TG lipases gjennom lipolytic kaskade.
1. Innledning
Fedme, noe som fører fra energi-inntak som er i overkant av det totale energiforbruket, er en stor global helse problem ikke bare i utviklede land (vestlige verden), men i lav – og mellominntektsland (mindre utviklede land) ., Hvit adipocytter er i stand til å lagre overflødig energi som triacylglycerol (TG), og de spiller en sentral rolle i energiomsetningen ved å gi frie fettsyrer (FFA) og glycerol gjennom hydrolyse av TG. Induksjon av lipolyse, samt hemming av TG-syntese i hvit adipocytter, har vært ansett som et mål for terapi for forebygging og forbedring av fedme og relaterte lidelser., Derfor, for å klargjøre de mekanismer som ligger til grunn for fysisk trening-indusert endring av lipolytic molekyler i hvit adipocytter ville være nyttig for å etablere en ny metode for å utøve terapi, så vel som for å forstå den biologiske betydning av lipolytic arrangementene selv.
Dette klarlegging av lipolyse har vist hvordan ektopisk lipid akkumulering i skjelettmuskulatur og lever er nært forbundet med insulinresistens syndrom og diabetes ., Spesielt flux av muskel-fettsyrer er kjent for å spille en sentral rolle i utviklingen av misdannelser av muskulatur og hele kroppens energimetabolisme , som viser at en økning i forbruket av intramuskulær lipider via mitokondrie β-oksidasjon ville være gunstig for forebygging av fedme-relaterte lidelser. Faktisk, i tidligere studier, OG har vist seg å øke den metabolske utnyttelse av lipider i både sunn og overvektige mennesker og redusere kalles lipid-lagring i leveren ., I tillegg ser det ut til at ET-indusert tap av den absolutte innholdet av lipid i hvit adipocytter per se har en positiv effekt på å redusere nivåene av omfordeling av lipider i andre vev gjennom en svekking av syntetiske substrat innholdet, det er, FFA og glyserol. Dermed, ET ville være et svært effektivt verktøy for å redusere ektopisk fett opphopning og/eller øke hydrolyse av TG i hvit adipocytter seg selv.,
Den molekylære mekanismer underliggende lipolyse i hvit adipocytter er kjent for å være regulert i hovedsak av hierarkiske aktivering av lipolytic cascade, som er modifisert gjennom både en α – og β-AR-cAMP produksjon systemet, og dermed distally utøve en overgang til hydrolytic virkningen av lipases. Stimulering av disse to ARs induserer motsatte effekter: α-antilipolytic og β-lipolytic (detaljer er beskrevet i neste avsnitt)., Av merk, det har blitt vist at komplett aktivering av lipolyse i hvit adipocytter er bare oppnådd når katekolaminer var i nærvær av en -AR antagonist menneskelig, selv om det er ingen endringer observert i gnagere . Dette -antilipolytic komponent motvirke den β-AR-mediert lipolyse har blitt godt kjent som «/β-adrenerge balanse» . På den annen side, Arner og kolleger har vist at -ARs modulere lipolyse i ro, mens β-ARs modulere lipolyse under fysisk trening, selv om /β-adrenerge balanse finnes i human-hvit adipocytter., I tillegg har det blitt demonstrert at antall -ARs i jerboa, dormouse, og rotte er lavere enn hos mennesker , noe som tyder på at katekolaminer-indusert lipolyse hos gnagere, som har lavt antall av -ARs, er regulert gjennom endring i β-lipolytic funksjon. Derfor eksperimenter ved hjelp av jerboa, dormouse, og rotte ville være nyttig for klarlegging av fysisk trening-indusert molekylære endringer i lipolytic molekyler i human-hvit adipocytter, fordi -ARs modulere lipolytic svar i løpet av fysisk trening hos mennesker ., Det har vært allment akseptert at ET forenkler hormon-stimulert lipolyse i hvit adipocytter i pattedyr . Men effekten av ET på både molekylær atferd og uttrykk nivåer av lipolytic molekyler i hvit adipocytter fortsatt være manglende brikkene i puslespillet, selv om nyere dokumentasjon har identifisert både nye lipase og lipolytic kofaktorer: adipose triglyserid lipase (ATGL) , PAT familie proteiner , komparativ genet identifisering-58 (CGI-58) , og lipotransin .,
formålet med denne gjennomgangen er å formidle det faktum at trening trening (ET) induserte endringer i lipolytic molekyler via β-AR, ofte uttrykt i hvit adipocytter av mennesker og gnagere. Den introduserte resultatene av denne gjennomgangen er blandet med de som ble oppnådd fra mennesker og forsøksdyr. Men ta hensyn til dette synspunktet ser ut til å aktivere en dypere forståelse lipolytic hendelser i hvite fettcellene ved ET, fordi ET-indusert adaptive endringer av lipolytic molekyler i hvit adipocytter er en universell ordning i mammalske arter., Sammen først, i dag kjent mekanisme(s) av lipolytic cascade og molekylær oppførsel av lipases og kofaktorer som er skissert. Deretter oppmerksomhet er fokusert på ET-indusert adaptive endringer av lipolytic molekyler, som i hovedsak var hentet fra våre studier av hvit adipocytter.
2. Grunnleggende Struktur Lipolytic Cascade i Hvit Adipocytter
Lipolyse i hvit adipocytter er regulert av et mangefasettert fenomen som er avhengig først og fremst til forskjellige temporale kontroller som hormonell stimulering via katekolaminer., Den hormonelle aktivering av lipolyse i adipocytter er mediert via en tradisjonell cAMP-avhengig signal transduksjon prosessen (Figur 1(a)). Stimulering av G-protein koblede reseptorer (GPCRs), som er, -, -, og -adrenerge reseptorer (β-ARs), induserer en conformational endring i den Ga subunit av heterotrimeric G protein (Gaßy) som fører til BNP slipp og GTP bindende. Aktivert Gass fører til aktivering av adenylyl cyclase (AC) og til produksjon av leiren., Imidlertid, stimulering av GPCRs, som er, -adrenerge reseptor , adenosin reseptor , og prostaglandin E2-reseptor , som stimulerer Gai, fører til inaktivering av AC og reduserer produksjonen av leiren, noe som resulterer i en svekking av lipolytic respons. I tillegg, insulin demper intracellulære cAMP produksjon, gjennom en økning i fosfodiesterase-3B (PDE-3B) aktivitet, som endringer cAMP til FORSTERKEREN via aktivering av protein kinase B/AKT (Figur 1(b))., En økt intracellulære cAMP nivå phosphorylates og aktiverer cAMP-avhengig protein kinase A (PKA) og senere phosphorylates hormon-sensitiv lipase (HSL); det er vel kjent at phosphorylation av HSL på Ser563, Ser659, og Ser660, ved cAMP-avhengig protein kinase (PKA), forbedrer sin enzymatisk aktivitet, og som ekstracellulære-regulert kinase (ERK) induserer phosphorylation av HSL på Ser600 i 3T3-L1 adipocytter , selv om det er ingen studier som støtter dette resultatet i primær-nukleære hvit adipocytter., Phosphorylated HSL aktiverer hydrolyse av TG i adipocytter gjennom translocation av HSL fra cytoplasma til overflaten av lipid dråper . På den annen side, en hemmende effekt av insulin har vært rapportert på HSL aktivitet , og AMP-aktivert protein kinase (AMPK) demper HSL aktivitet gjennom en økning i sin phosphorylation på Ser565 .,
(a)
(b)
(a)
(b)
I 2004, tre grupper uavhengig publisert oppdagelsen av et enzym som kan hydrolyze TG og kalte det adipose triglyserid lipase (ATGL). I motsetning til HSL, ATGL har ingen spesifisitet for hydrolyse av MG, kolesterol estere, eller retinyl estere., ATGL gjør det, men har et substrat og spesifisitet for TG som er 10 ganger høyere enn for DG , noe som indikerer at det selektivt fungerer som det første trinnet i TG hydrolyse, og at hydrolytic funksjonen er ikke begrenset til katabolisme av lipid dråper i fettvev. Videre, to phosphorylation områder av ATGL, på Ser404 og Ser428, har blitt identifisert i C-terminal regionen i mennesker . I motsetning til HSL, men funksjonelle roller av enzymet phosphorylation, som det innebærer protein kinases, forblir ukjent., Sammen, både HSL og ATGL handle hierarkisk å regulere TG hydrolyse: ATGL starter lipolyse ved å fjerne den første FA-fra TG til, i sin tur, produsere DG; HSL genererer en ekstra FA fra DG og MG å produsere glyserol (Figur 2). I disse hendelsene, phosphorylation av lipases spiller en sentral rolle i regulering av enzymaktivitet og er nært forbundet med nedbrytningen av adipocytter.
– >
3. Regulering av Lipolyse via Koordinert Handling av Lipases og Kofaktorer
oppdagelsen av perilipin 1 gitt bevis av kofaktorer som finnes i cytoplasma og på lipid dråpe overflaten ., Perilipin 1 er grunnleggende medlem av perilipin, adipophilin, og TIP47 familie (heretter referert til som PAT/perilipin familie protein) av lipid dråpe-belagt proteiner og er uttrykk for det meste i hvitt fettvev, hvor det lag lipid dråper, og i steroidogenic vev . Perilipin 1 har så mange som seks phosphorylation nettsteder (Ser81, Ser222, Ser276, Ser433, Ser492, og Ser517) i adipocytter av PKA ., Flere studier har rapportert at perilipin 1 er multifunksjonelle og er i stand til å redusere basal lipolyse via kombinere HSL med lipid dråper for å danne en barriere og fremmer lipolyse bevegelse av perilipin 1 vekk fra fett dråper gjennom lipase-avhengige og uavhengige mekanismer . Videre CGI-58, også kjent som α/β hydrolase domene som inneholder protein 5 (ABHD5), ble funnet å øke TG hydrolase aktivitet av ATGL på grunn av en direkte interaksjon med ATGL proteiner ., CGI-58 har også evnen til å være assosiert med perilipin 1 , viser at lokaliseringer av både perilipin 1 og CGI-58 er sentralt involvert i organisering og regulering av lipolytic effector vekselsvirkningene i både basal og hormon-stimulert stater. Den konseptuelle konsensus skjema er beskrevet nedenfor (Figur 3). Under basal forhold, CGI-58 lokaliserer på lipid dråpe overflater med perilipin 1, selv om ATGL finnes hovedsakelig innenfor cytoplasma , noe som resulterer i en svekking av samspillet av ATGL med CGI-58 ., HSL ligger også helt i cytoplasma, hvor det er nonphosphorylated og fjernet fra lipid dråper, og dermed redusere hydrolyse aktivitet av TG i adipocytter . I kontrast, hormonelle aktivering av β-ARs-PKA provoserer association of CGI-58 med ATGL i fragmenterte lipid dråper følgende raskt, i løpet av minutter, dissosiasjon av PKA-phosphorylated perilipin 1 på Ser517 og CGI-58 ., I løpet av den tiden, PKA fremmer både phosphorylation og translocation av phosphorylated HSL på Ser659 og Ser660 fra cytoplasma til lipid dråper , og i sin tur, perilipin 1 fungerer som et stillas protein til å binde HSL med lipid dråper , som resulterer i et lokkemiddel for maksimal lipolytic respons. Dermed seriell endring hendelser av lipolytic molekyler, som støtter lokalisering av lipases, vil spille en avgjørende rolle i den adaptive endring av lipolytic svar i hvit adipocytter med fysisk trening.,
(a) Basal and inactivated conditions
(b) Hormone-activated conditions
(a) Basal and inactivated conditions
(b) Hormone-activated conditions
4. Effekten av ET Antall av β-ARs, Som Er Første Trinn i Mobilisering av Lipolytic Cascade
Som nevnt i avsnittene ovenfor, stimulering av β-ARs-AC-systemet i hvit adipocytter resulterer i en endring i intracellulære cAMP produksjon og i den påfølgende aktivering av PKA., Dermed vil en økning i antallet av β-ARs, som er uttrykt på cellen overflater, ville være forventet å spille en sentral rolle i upregulation av lipolyse som er forårsaket av ET. I ET, men det er en liten mengde bevis som indikerer ingen endring i antall β-ARs , som er målt av hydrofobe ligander, i forhold til den primære adipocytter stillesittende kontroll rotter., Videre undersøkelser ved hjelp av hydrofile ligander har vist at nivået av β-ARs på celle overflater er betydelig redusert på grunn av ET i rotte , noe som indikerer at nivået av β-ARs av ET, i hvert fall delvis, kan være internalisert i cytoplasma snarere enn å være økt på cellen overflater. I tillegg, i rotte, har det blitt vist at forbedring av β-ARs-AC-koplingen er observert i hvit adipocytter fra ET ., Disse resultatene indikerer at en ET-indusert økning i lipolyse er ikke avhengig av antallet av β-ARs men heller forbedring av association effektivitet av både β-ARs og Gs-proteiner. Dermed, en ET-indusert økning av lipolyse kan være mediert av en adaptiv endring i innlegget β-ARs.
Under ET, av gjentatt eksponering for høye nivåer av plasma katekolaminer under anfall av daglig mosjon kan være sannsynlig å utløse downregulation og endre lokalisering av β-ARs inn i cytoplasma i hvit adipocytter., Noen svært elegant studier utført av Shenoy og medarbeidere har vist at ARs har en funksjonell omsetning syklus fra mobil overflaten til cytosol via ubiquitination i en katekolaminer dose-avhengig måte. Av note, adaptive endring av adipocytter i respons til ET, ser ut til å være resultatet av den integrerende effekt av anfall av akutt trening. Derfor, en forståelse av akutt anstrengelsesutløst menneskehandel hendelser av -AR ville støtte avklaring av adaptive moderate mengder av β-ARs av ET., I rotte primære epididymal adipocytter, våre resultater fra akutt øvelsen viste at lokalisering av -ARs på celleoverflaten var oppregulert i minst 3 timer etter trening med redusert samspill av β-arrestin 2 og -AR, mens det tilbake til den stillesittende kontroll nivåer 24 timer etter trening (Figur 4). Tap av kombinasjonen av β-arrestin 2 og -AR resultert i en reduksjon i -AR ubiquitination, som dermed dempes internalisering av -ARs inn i cytoplasma. Imidlertid, internalisert -ARs var i stand til rask resirkulering på celleoverflaten ., Samlet omsetning av -ARs som ble indusert av hver enkelt anfall av øvelsen kunne ha blitt resultatet av den reduserte nivåer av -ARs på cellen overflater ved ET, fordi, i dette tilfellet, det var ingen endringer i den totale mengden av β-AR (Figur 4).
– >
5. Adaptive Endring i G-Proteiner ved Vanlig Fysisk Trening
Det er kjent at både Gs protein α subunit (Gsa) og Gi protein α subunit (Gia), som er dissosiert fra β – og γ-underenhetene ved stimulering av α – og β-ARs, spille viktige roller i den synergistiske virkningen av AC-hvit adipocytter., ET angivelig utløst en betydelig økning i AC aktivitet på rat-hvit adipocytter , ledsaget av en nedgang i nivåer av Gia protein, men forårsaket ingen endring i nivåene av Gsa proteiner i rotte hvit adipocytter . Videre, ET betydelig redusert nivåene av Gia2 protein, noe som hovedsakelig hemmer AC aktivitet, i rotte hvit adipocytter og i rotte bukspyttkjertelen holmer . Disse resultatene indikerer at ET positivt regulerer signal transduksjon systemer gjennom hemming av Gia funksjon i adipose cellene, som fører til aktivering av AC., Men mekanismen(e) som ET induserer downregulation av Gia2 protein er ukjent. I vår tidligere studie, akutt trening kortvarig downregulated nivåer av Gia2 proteiner i minst 3 timer etter trening via ubiquitin-proteasomal nedbrytning maskiner i rotte hvit adipocytter (Figur 5), noe som tyder på muligheten for at downregulation av Gia2 protein av ET kan også være forbundet med akutt anstrengelsesutløst protolyse handling, fordi ET er ofte definert av en gjentakelse av anfall av akutt trening., Faktisk, det er kjent at promotering av ubiquitin-proteasome systemet er avhengig av intracellulære ATP, som er produsert i flere celler under trening . Dessuten nivåer av MuRF-1, en muskel-spesifikke E3 ligase, er visstnok redusert med ET i kronisk hjertesvikt pasienter . Derfor, i ET, den synlige effekten av trening på cellenes energi produksjon og selektiv transcriptional systemer kan være en av de utløser for downregulation av Gia2 proteiner i hvit adipocytter (Figur 5). En slik konklusjon krever imidlertid videre studier.,
– >
6., Manipulering av Lipolytic Molekyler av Fysisk Trening for å Levere Energi
En forståelse av regulatoriske mekanismer underliggende basal og hormon-stimulert lipolyse i adipocytter har utviklet seg de siste årene. Men lite er kjent om effekten av ET på den molekylære oppførsel av lipolytic proteiner, som er, perilipin 1 og CGI-58, i hvit adipocytter., I rotte, OG studier har vist ingen endring i intracellulære cAMP akkumulering i hvit adipocytter sammenlignet med en stillesittende kontroll , noe som tyder på muligheten for at de molekylære oppførsel av lipolytic proteiner, som oppstår i cellen, spiller en viktig rolle i HAN-indusert økning av lipolytic respons., Ja, vår tidligere studie viste at hvite adipocytter hentet fra ET rotte øke nivåene av katalytisk underenhetene av PKA proteiner og PKA-forankring protein 150 (AKAP150), som fremmer binding av PKA og dens substrat, med aktivering av både PKA og HSL i lipid dråpe brøkdel av adipocyte homogenate . Disse resultatene ville forklare fenomener der ET-indusert forankring av AKAP150 til PKA øker omfanget av cAMP signalering i hvit adipocytter, selv om ansamlinger av intracellulære cAMP mislykkes å øke som et resultat av ET., I rotte, nivåer av HSL i adipocytter angivelig er oppregulert av OG til tross for fedme eller normale omstendigheter i en person , noe som tyder på at AKAP150-mediert forsterke virkningen av PKA lett provoserer samspillet av PKA med HSL, og dermed aktivere phosphorylation av HSL i cytoplasma plass. Imidlertid, i rotte hvit adipocytter, den phosphorylation av HSL av akutt trening er ledsaget av en økning i intracellulære cAMP produksjon . Dermed funksjonell endring i AKAP150 kan spille en avgjørende rolle i den adaptive styrking av lipolytic svar ved ET i hvit adipocytter.,
Alsted og kolleger var den første til å rapportere at nivåene av ATGL protein er betydelig økt i human skeletal muscle av ET , selv om fettvev, brukes til å identifisere ATGL . Det er verdt å merke seg at sletting av ATGL i mus svekker mosjon ytelse, og at ATGL knockout-mus viser ingen økning i sirkulerende FFA nivåer under trening , noe som tyder på at en molekylær endring i ATGL, samt HSL, spiller en rolle i å forsyne FFA fra hvit adipocytter under fysisk trening som drivstoff for metabolismen., Til dags dato, men lite er kjent om effekten av ET på den molekylære endringer av ATGL i hvit adipocytter. Nylig, i rotte, viste vi at mRNA, protein nivåer av ATGL, og HSL proteiner alle er oppregulert ved ET og at DNA-bindende aktiviteter av peroxisome spredning-aktivert reseptor-γ 2 (PPAR-γ2) er nært forbundet med ET-indusert upregulation av ATGL . Under disse forholdene, binding av CGI-58 til ATGL var signifikant økt på lipid dråper med dissociations av CGI-58 og perilipin 1., Disse resultatene indikerer at ET-indusert akselerasjon av lipolytic svar er, i det minste delvis, mediert av hyperfunction av nylig syntetisert protein via transcriptional aktivering av ATGL. I mellomtiden er det ingen bevis som om PKA-mediert phosphorylation av ATGL er involvert i hydrolyse av TG av ET, selv om minst en tidligere studie har vist at den økte phosphorylation av ATGL på Ser406, en PKA-mediert phosphorylation nettsted, under både faste og moderat enkelt anfall av trening er forbundet med en forhøyet sats på lipolyse hos mus ., I vår pilotstudie, OG viste høyere nivåer av phosphorylated ATGL sammenlignet med stillesittende kontroll i rotte epididymal hvit adipocytter (upubliserte data). Disse resultatene tyder på muligheten for at ET kan føre til en phosphorylation-provosert conformational endring i protein-strukturer av ATGL, noe som kan resultere i en hypercombination av CGI-58 på lipid dråper , og dermed øke lipolytic svar på rat-hvit adipocytter., I konklusjonen, flere resultater har vist at lokalisering og/eller phosphorylation av lipolytic molekyler, slik som perilipin 1, CGI-58, HSL, og ATGL, har en sentral funksjon i ET-indusert adaptive endring av lipolyse i hvit adipocytter og at AKAP150-mediert aktivering av PKA spiller også en sentral rolle i denne mekanismen (Figur 6).
– >
7., Konklusjon
Det er godt dokumentert at trening med moderat intensitet akselererer lipolytic svar i human-hvit adipocytter . I denne gjennomgangen, studier som viser både ET og akutt utøvelse av lett til moderat intensitet vist at moderat intensitet av ET klart provoserer en forbedring av lipolyse i hvit adipocytter med orkestral endring i lipolytic molekyler i en positiv måte. Men lite er kjent om høy intensitet trening-indusert oppførsel av lipolytic molekyler i hvit adipocytter så langt. Videre studier er nødvendig for å avklare dette punktet.,
En avklaring av HAN-indusert molekylære endringer i en lipolytic cascade ville gjelde ikke bare til forebygging av fedme, men også til klarlegging av en metodikk for fremskritt i øvelsen effektivitet. Imidlertid, i hvit adipocytter ingen fullstendig bevis finnes for å forklare mekanismen(e) som underliggende HAN-indusert adaptive endringer i lipolyse., I særdeleshet, det er ingen ny innsikt i endringer i G-protein-koblede reseptorer, nor i familien av G-proteiner og relaterte endringer hendelser forårsaket av HAN, selv om noen resultater som er innhentet i våre studier har vist at ubiquitin-proteasome systemet spiller en rolle i akutte trening-mediert forsterkning av lipolytic cascade via uttrykk nivåer av både -AR og Gia2 proteiner., Det er imidlertid verdt å merke seg at mer enn 200 gener som regulerer lipid dråpe morfologi har blitt identifisert i Drosophila , noe som tyder på at nye molekyler, som er ukjent i pattedyr arter, vil være knyttet til regulering av lipolytic hendelser i hvit adipocytter med eller uten trening., I nær fremtid, søk etter nye molekyler med sikte på elucidating sine funksjoner i en øvelse-spesifikke måte vil kaste nytt lys på beregninger av en svært effektiv lipolytic system for trening og vil øke den biologiske forståelsen av hvit adipocytter som et «redskap» for lagring og levering av energi.,r>
interessekonflikter
forfatterne har erklært at det er ingen interessekonflikter.
Svar
Dette arbeidet ble støttet i en del av Gi-i-Hjelp for Vitenskapelig Forskning fra Japan Ministry of Education, Kultur, Sport, Vitenskap og Teknologi.