ABSTRAKT
Bakgrunn: effekten av kaffe forbruk på det kardiovaskulære system er i konflikt med hverandre. Betennelse er viktig for utvikling av kardiovaskulær sykdom (CVD), og flere kostholdsfaktorer er antatt å få betydelig effekt på inflammasjon og dermed på risiko for CVD.,
Mål: Vi hadde som mål å undersøke assosiasjoner mellom kaffeinntak og inflammatoriske markører.
Design: cross-sectional survey registrert 1514 menn (x ± SD alder: 46 ± 13 y; område: 18-87 y) og 1528 kvinner (i alderen 45 ± 13 y; område: 18-89 y). Fem prosent av mennene og 3% av kvinner var utelukket for historie av CVD. Fastende blodprøver ble samlet inn. Kostvaner (inkludert forbruk av ulike typer kaffe) ble evaluert ved hjelp av en validert mat-frekvens spørreskjemaet.,
Konklusjoner: En relasjon eksisterer mellom moderat til høyt kaffeinntak og økt betennelse prosessen. Dette forhold kan forklare, i en del, effekten av økt kaffe inntak på det kardiovaskulære systemet.
INNLEDNING
Studier har antydet at lav-grade systemisk inflammasjon deltar i pathophysiology av fedme, insulinresistens, iskemisk hjerte-og karsykdommer, metabolsk syndrom X, og unormal koagulering prosessen (1-6)., En omfattende kroppen av vitenskapelige bevis tyder også på at kostholdsfaktorer utøve sin innflytelse i stor grad gjennom deres virkninger på blodtrykk, lipider og lipoproteiner, så vel som på markører på betennelse og koagulasjon (7, 8). Dette bevis innebærer at kosttilskudd tiltak utformet for å redusere den inflammatoriske prosessen som kan være til nytte i å redusere risikoen for kardiovaskulær sykdom (CVD). Videre informasjon om effekten av kaffe forbruk på det kardiovaskulære system er i konflikt med hverandre., Noen rapporterte en positiv sammenheng mellom kaffe inntak og iskemisk hjertesykdom (9-11), mens andre rapporterte ingen sammenheng (12-14). Fordi effekten av kaffe forbruk på ulike inflammatoriske markører sjelden ble undersøkt, vi ønsket å teste hypotesen om at det er en dose-respons-forhold mellom en rekke inflammatoriske markører og kaffe forbruk, etter at vi tok hensyn til effekten av flere potensielle confounders.,
FAG OG METODER
studiepopulasjonen
ATTIKA-studien (15) er et helse og ernæring undersøkelse som er gjennomført i den gresk-provinsen i Attika (et område som er 78% urbane og 22% rural), hvor Athens ligger. Prøvetakingen var tilfeldig og flerfase, og var basert på alder og kjønn distribusjon i provinsen Attika som er gitt av den Nasjonale Statistiske Service (census 2001). Vår studie ble gjennomført fra Mai 2001 til desember 2002. Totalt 4056 innbyggere fra den geografiske regionen i Attika ble tilfeldig identifisert for potensielle inkludering., Inklusjonskriterier kreves at deltakerne viser ingen kliniske bevis for CVD, aterosklerotisk sykdom eller kroniske virale infeksjoner. Videre, fag ikke har en forkjølelse eller influensa, akutt luftveisinfeksjon, eller dental problemer; heller ikke hadde de gjennomgått noen form for kirurgi i uken før undersøkelsen. Totalt 1514 menn (x ± SD alder: 46 ± 13 y; område: 18-87 y) og 1528 kvinner (i alderen 45 ± 13 y; område: 18-89 y) samtykket i å delta (75% deltakelse pris), men 5% av mennene og 3% av disse var kvinner utelatt fra den foreliggende analysen på grunn av en historie av CVD., Deltakerne ble intervjuet av kvalifisert personell (hjertespesialister, allmennleger, kostholdseksperter, og sykepleiere) som brukes et standard spørreskjema. Det valgte eksempel kan betraktes som representative fordi det bare er små, ubetydelige forskjeller ble funnet i kjønn og alder fordelingen mellom studere i befolkningen, og målet befolkningen. Strøm-analyse viste at antall registrerte deltakere var tilstrekkelig å vurdere forskjeller i >20% mellom de undersøkte variablene, for å oppnå en statistisk kraft av >0.,80 ved P < 0.05. Studien design ble godkjent av Etisk Komité av Department of Cardiology av Athens University Medical School, og alle fag gitt skriftlig informert samtykke.
Kosttilskudd vurdering
Kosttilskudd vurderingen var basert på en mat-frekvens questionnaire (FFQ), som ble bekreftet ved Enhet for Ernæring av Athen Medical School., Validering av FFQ var basert på 42 menn og 38 kvinner i alderen 25-67 y, som har fullført 2 av pasienten selv kvantitativ FFQs innen 1 y og fullførte en intervjuer-administrert 24-h kosthold husker spørreskjemaet. Den FFQ også inkludert validering for kaffe inntak (16).
Forbruk av nonrefined korn og produkter, grønnsaker, belgfrukter, frukt, olivenolje, meieriprodukter, fisk, nøtter, poteter, egg, søtsaker, kylling, rødt kjøtt og kjøttprodukter, kaffe og alkohol ble målt som et gjennomsnitt per uke i løpet av det siste året., Frekvens av forbruket ble kvantifisert i form av antall ganger i måneden en mat var fortært.
På grunnlag av FFQ, alle deltakerne ble spurt om deres vanlige frekvens (i gjennomsnitt) i daglig kaffe forbruk. I henhold til fordelingen av kaffe forbruk, har vi kategorisert vanlige daglige kaffe forbruk som ingen, sjeldne (≤100 mL/l), moderat (200-400 mL/l) og tung (>400 mL/l)., Alle rapporterte typer kaffe (instant kaffe, nytrukket kaffe, gresk-type kaffe, cappuccino, eller filtrert kaffe) var justert for 1 kopp kaffe (150 mL) og koffein konsentrasjoner av 28 mg/cup. Dermed, måling av 1 kopp kaffe var tilsvarende 450 mL brygget kaffe eller 300 mL pulverkaffe (17). Inkludert i analysen var følgende dummy-variabler: forbruk av koffeinfri kaffe, kaffe – og koffeinholdig drikke (cola), og sjokolade., Opphør av kaffe forbruk i løpet av foregående år (i måneder av avholdenhet) ble registrert og vurdert som en covariate i alle analyser som har vurdert sammenhengen mellom kaffe inntak og inflammatoriske markører. Ifølge selvrapporterte data, ingen av deltakerne tok medisiner (enten de er foreskrevet eller over skranke) som inneholdt koffein. Alkohol var registrert som daglig inntak av etanol 100 mL wineglasses justert for 12% etanol konsentrasjon).,
Biokjemiske analyser
Under påmelding, blodprøver fra antecubital vene til hver deltaker ble samlet inn mellom 0800 og 1000 og etter en 12-h overnatting fort. Pasienter ble liggende i 10 min før blodprøvetaking. Alle prøvene ble samlet inn uten okklusjon. Prøverør ble avkjølt til analysert, så sentrifugerte i løpet av 2-4 h av samling på 3000 rpm i 10 min ved 4°C (Eppendorf Vanlig Sentrifuge 5810; Eppendorf, Westbury, NY, usa)., Biokjemiske evalueringer ble gjennomført i samme laboratorium i henhold til kriteriene som er av Verdens helseorganisasjon, Lipid Referanse Laboratorier.
C-reaktivt protein (CRP) og serum-amyloid-EN (SAA) ble analysert med partikkel-forbedret immunonephelometry (N Latex; Dade Behring Marburg GmbH, Marburg, Tyskland) med en rekkevidde fra 0.175 til 1100 mg/L og 0,75 1000 mg/L, henholdsvis. Interleukin 6 (IL-6) ble målt ved hjelp av en high-sensitivity enzyme-linked immunoassay (R & D Systems Europe Ltd, Abingdon, Storbritannia) med en rekkevidde fra 0.156 til 10 pg/mL., Den intraassay og interassay CV var <5% for CRP og SAA og <10% for IL-6. Vi brukte enzyme-linked immunosorbent assay metode for kvantitativ bestemmelse av menneskelig tumor nekrose faktor-α (TNF-α) i duplikat i serumprøver av deltakerne ved hjelp av en Quantikine HS/human TNF-α immunoassay kit (R & D Systems Inc, Minneapolis). Vi har også målt hvite blodceller (WBC) teller ved hjelp av en Medicon analyzer (Medicon Ltd, Athen)., Total-og HDL-kolesterol, blodsukker, og triacylglycerol konsentrasjoner ble også målt i alle deltagerne, ved hjelp av et kromatografiske enzymic metode i en Technicon automatisk analyzer (RA-1000; Dade Behring Marburg GmbH). LDL-kolesterol ble beregnet med bruk av Friedewald formel: totalkolesterol − HDL-kolesterol − 1/5 × (triacylglycerols). En intern kvalitetskontroll var på plass for å vurdere gyldigheten av kolesterol, triacylglycerol, og HDL metoder. Den intraassay og interassay CVs av kolesterol konsentrasjoner som ikke overstiger 4%, triacylglycerols 4%, og HDL-4%.,
Demografiske, livsstil, og kliniske egenskaper
studien spørreskjemaet inkluderte også demografiske karakteristika som alder, kjønn, økonomisk status (gjennomsnittlig årlig inntekt i løpet av de siste 3 y) og utdanningsnivå (i skole år). Videre nåværende røykere ble definert som de som røykte ≥1 sigarett/d, aldri røykere ble definert som de som aldri har røykt en sigarett, og tidligere røykere ble definert som de som hadde sluttet å røyke ≥1 y før begynnelsen av studien., For de multivariate statistiske analyser, røyking ble kvantifisert i antall sigaretter per dag, og justert for nikotin innholdet på 0,8 mg/sigarett. Fysisk aktivitet ble definert som fritids-time aktivitet av en viss intensitet og varighet, gjennomført ≥1 gang/uke i løpet av det siste året, og var gradert på kvalitative begreper som lys (brukt kalorier: < 4 kcal/min), moderat (brukt kalorier: 4-7 kcal/min), og sprek (brukt kalorier: > 7 kcal/min). Resten av fagene ble definert som fysisk inaktive., Body mass index (BMI) ble beregnet som vekt (i kg) dividert med stående høyde (i m2). Fedme er definert som BMI > 29.9.
Arterielle blodtrykk ble målt 3 ganger ved hjelp av den høyre armen (ELKA aneroid sphygmomanometer; Von Schlieben Co, München, Tyskland). Alle målinger ble gjort på slutten av den fysiske undersøkelsen, mens personer ble sittende i minst 30 min. Pasienter som gjennomsnittlig blodtrykk var ≥140/90 mm Hg eller de under antihypertensive medikamenter ble klassifisert som hypertensives., Hyperkolesterolemi ble definert som totalt serum-kolesterol konsentrasjoner > 200 mg/dL eller bruk av lipidsenkende midler. Diabetes mellitus ble definert som en blod-glukose > 125 mg/dL eller bruk av antidiabetic medisiner.
Statistiske analyser
Kontinuerlige variabler er presentert som betyr ± SDs, mens kvalitative variabler er presentert som absolutte og relative frekvenser. Assosiasjoner mellom kategoriske variabler ble testet ved hjelp av beredskap tabeller og chi-kvadrat-test., Korrelasjoner mellom inflammatoriske biomarkører og andre kofaktorer ble evaluert ved beregning av pearsons korrelasjonskoeffisient for normalfordelt variabler og Spearman ‘ s korrelasjonskoeffisient for skjev variabler., Sammenligninger mellom normalfordelt kontinuerlige variabler og kaffe-og tidkrevende grupper ble utført ved analyse av covariance eller flerveis analyse av covariance, etter testing for likestilling av avvik (homoscedacity), og tar hensyn til effekten av alder, kjønn, BMI, røykevaner, fysisk aktivitet, utdanning status, mat konsumert, og bruk av medikamenter. Den Kolmogorov-Smirnov test ble brukt for å vurdere normalitet. CRP-verdier ble logg forvandlet grunn av sin skjeve fordelingen., I tilfelle av utdanning (år med skolegang som ikke kunne bli forvandlet til normalfordelinger), den nonparametric test foreslått av og Kruskal Wallis ble brukt. Forskjeller i betennelse markører mellom bestemte undergrupper i henhold til kaffe forbruk ble testet ved hjelp av post hoc-analyse, etter å korrigere P-verdi for multiple sammenligninger ved hjelp av Bonferroni korreksjon er.,
regresjonsmodeller ble brukt for alle inflammatoriske markører (avhengige variabler) på kaffe forbruk (uavhengig variabel) etter justering for potensielle confounders, mens samspillet kaffe med tidligere identifisert faktorer ble vurdert ved hjelp av likelihood ratio tester. På grunn av sin skjeve fordelingen av CRP konsentrasjoner, disse dataene ble logg forvandlet.
Alle rapporterte P-verdier var basert på to-sidig tester. SPSS statistisk programvare (versjon 11.0; SPSS Inc, Chicago) ble brukt for alt den statistiske beregninger.,
RESULTATER
Demografiske og kliniske kjennetegn ved deltakerne av kaffe forbruk status
de Fleste av deltakerne (91% av menn og 76% av kvinnene rapporterte at de drakk ≥1 kopp kaffe/d. Av deltakerne som drakk kaffe, 12% av mennene og 8% av kvinnene rapporterte at de drakk bare filtrert kaffe; 9% av menn og 5% av kvinner drakk bare ufiltrert kaffe, og resten (79% av mennene og 87% av kvinner) oppga at de drakk begge typer kaffe. Ulike demografiske, klinisk, og atferdsmessige kjennetegn ved deltakerne er presentert i Tabell 1., Data er presentert separat for menn og kvinner, fordi det var signifikante interaksjoner mellom kjønn og år på skolen, fysisk aktivitet, fedme, hypertensjon, hyperkolesterolemi, og familiens historie, men ikke mellom kjønn og røyking og diabetes. Derfor data for røyking og diabetes ble ikke analysert separat for menn og kvinner, men ble analysert etter justering for kjønn (Tabell 1).
vær Oppmerksom på at en variant sammenhengen mellom kaffe inntak og blodtrykk ble observert., Spesielt, moderat forbruk var assosiert med høyere blodtrykk verdier hos menn enn hos menn som drakk ikke kaffe eller høyere mengder av kaffe, mens moderat inntak var assosiert med lavere blodtrykk verdier i kvinner (Tabell 1). Vi fant også en positiv sammenheng mellom kaffeinntak og høy total kolesterol konsentrasjoner, der en 100 mL økning i daglig kaffe forbruk var assosiert med 14 mg/dL (eller 0.36 mmol/L) høyere total kolesterol konsentrasjoner (ā koeffisient = 0.141, P < 0.01) i menn og med 10 mg/dL (eller 0.,25 mmol/L) høyere total kolesterol konsentrasjon i kvinner (ā koeffisient = 0.09, P < 0.01).
kaffeinntak og inflammatoriske markører
Mener konsentrasjoner av undersøkt markører av kaffe forbruk er vist i Tabell 2. Data er rapportert separat for menn og kvinner, fordi det var signifikante interaksjoner mellom kjønn og alle inflammatoriske markører, bortsett fra WBCs. Derfor data for WBCs ble analysert etter justering for kjønn. Alle inflammatoriske markører som viste en lineær dose-respons-forhold (P < 0.,01) med kaffe forbruk. Sammenlignet med kaffe nondrinking menn, de menn som forbrukes >200 mL kaffe/d hadde i gjennomsnitt 30% høyere CRP, 50% høyere IL-6, 12% høyere SAA, og 28% høyere TNF-α-konsentrasjoner og bare 3% høyere WBC teller (NS). På samme måte, kvinner som forbrukes >200 mL kaffe/d hadde i gjennomsnitt 38% høyere CRP, 54% høyere IL-6, 28% høyere SAA, og 28% høyere TNF-α-konsentrasjoner og bare 4% høyere WBC teller (NS) enn gjorde kaffe nondrinkers., Alle tidligere foreninger ble også testet etter justering for mulige konfunderende virkninger av alder, ulike livsstil (for eksempel røyking), fysisk aktivitet og BMI, så vel som tilstedeværelsen eller fraværet av hypertensjon, hyperkolesterolemi, og diabetes og frekvensen av deltakernes inntak av store matvaregrupper.
Post hoc-analyse viste betydelige forskjeller mellom grupper med hensyn til kaffe inntak i både menn og kvinner., Spesielt sammenlignet med kaffe nondrinking, forbruket av ≥200 mL kaffe var forbundet med en betydelig økning i CRP, SAA, IL-6 og TNF-α (Tabell 2). Med hensyn til WBC teller, forskjellene var signifikante når vi sammenlignet høy kaffe inntak (dvs. >400 mL/l) uten inntak, men ikke når vi sammenlignet med lave kaffe inntak (dvs. <200 mL/l) uten inntak (Tabell 2).
BMI var positivt korrelert med alle inflammatoriske markører (P < 0.05)., I kontrast, BMI var omvendt korrelert med kaffe daglig inntak (r = -0.04, P = 0.03). Det er imidlertid ingen forskjeller ble observert om effekten av kaffe forbruk på de undersøkte biomarkører når data ble stratifisert og analysert av fedme status.
Assosiasjoner mellom inflammatoriske markører og mengder kaffe konsumert, etter justering for en rekke potensielle confounders, er presentert i Tabell 3. For å vise hvor mye av variasjonen ble forklart av kaffe inntak alene og dermed hvor mye av variasjonen som kunne tilskrives covariates, justert R2-verdiene er inkludert., Ingen signifikante forskjeller ble observert i disse biomarkører når vi stratifisert vår analyse av typer kaffe konsumert (ie, filtrert eller ufiltrert).
DISKUSJON
effekten av kaffe forbruk på betennelse markør konsentrasjoner ble undersøkt i 3042 tilfeldig utvalgte menn og kvinner fra regionen av Attika i Hellas., Kaffe drikking var assosiert med en økning i alle inflammatoriske markører undersøkt, men forskjellen var signifikant bare når deltakerne som drakk >200 mL kaffe/d ble sammenlignet med deltakere som ikke drikker kaffe. En variant association of kaffe inntak med blodtrykk nivåer ble også observert. En positiv sammenheng mellom kaffeinntak og tilstedeværelse av hyperkolesterolemi hos begge kjønn ble funnet. I kontrast til disse funnene, observerte vi en invers sammenheng med fedme hos kvinner., Likevel, etter justering for konfunderende variabler, sammenslutninger mellom kaffeinntak og inflammatoriske markører forble den samme.
I de siste årene, klinisk og observasjonelle studier rapportert at kaffeinntak var assosiert med kardial arytmi, hjertefrekvens, serum kolesterol, blodtrykk, og følgelig kardiovaskulær risiko (18). Likevel, ingen metabolske studier har undersøkt virkninger av kaffe forbruk på inflammatoriske markører i enten sunn menneskelig deltakere eller pasienter med iskemisk arterien sykdom., Et dyr studie viste at kaffe dietter er ikke forbundet med forskjeller i IL-6 og TNF-α-konsentrasjoner (19). Men i den konkrete studien, 2 kaffe-kosthold grupper av Wistar rotter konsumert tilsvarende (til konsum) av 9 og 20 kopper instant kaffe/d, henholdsvis, som er en urealistisk daglig mønster for mennesker. I kontrast, en in vitro-studie viste at koffein induksjon av CRP i menneskelig hepatoma cellelinjer kan kreve IL-6 og IL-1α, men endringer i SAA syntese var minimalt påvirket av koffein (20)., Imidlertid, andre har foreslått at IL-6-kontroller som ikke bare CRP, men også SAA nedsatt syntese (21, 22).
I det foreliggende arbeidet, rapporterer vi en positiv sammenheng mellom kaffeinntak og IL-6 konsentrasjoner. Det kan være en hypotese om at kaffe øker IL-6 syntese, som deretter påvirker CRP og SAA produksjon i leveren. TNF er også involvert i den akutte fase protein syntese, men det ble foreslått at bare IL-6 kan stimulere syntesen av alle akutte fase proteiner involvert i inflammatorisk respons—nemlig CRP, SAA, fibrinogen, og andre (23)., Selv om det var antydet tidligere at produksjon av TNF-α, IL-1 og IL-6 kan være gunstig i reaksjon på infeksjon, overproduksjon som kan oppstå som et resultat av en inflammatorisk respons kan ha patologisk implikasjoner (24).
Merk at foreningen observert i denne studien mellom kaffeinntak og inflammatoriske markører var lineær, og nådde statistisk signifikans bare når >200 mL kaffe/d ble konsumert., Kaffe inntak av 200 mL representerer ≈1 kopp, og derfor er resultatene presentert her tyder på at økningen i den inflammatoriske markører kan være tydelig selv med 2 kopper kaffe/d.
I denne studien, er det lite antall deltakere i kategorier av filtrert og ufiltrert kaffe ikke tillate oss å gjøre videre statistiske sammenligninger mellom ulike typer kaffe. Det bør imidlertid nevnes at noen etterforskere rapportert at bruk av ufiltrert, men ikke filtrert, kaffe har en hypercholesterolemic effekt (25)., En mulig forklaring på denne forskjellen er at 2 av stoffer i ufiltrert kaffe—cafestol og kahweol, som er kjent for å ha hypercholesterolemic effekter (26, 27)—er i stor grad fanget under filtrering. Vi har også observert at kaffedrikking var assosiert med økt sannsynlighet for hyperkolesterolemi, men vi var ikke i stand til å redegjøre for forskjeller på grunn av ulike typer kaffe konsumert., Forhøyet plasma homocystein konsentrasjoner er også observert med forbruk av ufiltrert kaffe (28), men en mulig proinflammatory effekten av disse stoffene gjenstår å bli belyst.
Flere begrensninger i denne studien bør bemerkes. Vår studie design ble cross-sectional, derfor forutsetninger for årsakssammenhengene kan ikke trekkes. Blodet prøvetaking ble utført på bare ett besøk. Kaffedrikking ble evaluert av selv-rapporter gjennom FFQs. Dermed kan informasjon hentes om mengden kaffe konsumert kan være overvurdert eller undervurdert., En annen mulig begrensning er at effekten av ulike psykologiske symptomer eller andre atferdsmessige kjennetegn ved deltakerne på forholdet mellom kaffeinntak og inflammatoriske markører ble ikke evaluert. Men resultatene på kaffe forbruk og menneskelig atferd eller betennelse prosessen presenteres i litteraturen er kontroversiell, og gir ikke bevis for sterke relasjoner (18)., En annen begrensning i denne studien var det lite antall personer som drakk >400 mL kaffe, spesielt når det nummeret som ble brukt i multivariat analyse.
Koffein kan være den mest vanlige inntatt farmakologisk aktive stoffet globalt. På grunn av sitt store forbruk på ulike mengder av de fleste segmenter av befolkningen, evaluering av effekten av kaffe forbruk på ulike markører for hjerte-og bør være av stor betydning i et folkehelseperspektiv., Vi ser her at selv moderat forbruk av ufiltrert kaffe øker mengder proinflammatory markører for iskemisk hjertesykdom. Disse funnene kan foreslå en annen pathobiological mekanismen som kaffeinntak kan påvirke risikoen for coronary. Metabolske studier er nødvendig for å bekrefte våre funn, med resultatet å være en sterkere offentlig helse-melding.,
Vi takker feltet undersøkere av ATTIKA studie: Natasa Katinioti (fysisk undersøkelse), Akis Zeimbekis (fysisk undersøkelse), Spiros Vellas (fysisk undersøkelse), Efi Tsetsekou (fysisk og psykologisk evaluering), Dina Masoura (fysisk undersøkelse), og Lambros Papadimitriou (fysisk undersøkelse)., Vi vil også takke de tekniske team: Marina Toutouza (senior forsker og biokjemisk analyse), Carmen Vasiliadou (genetiske analyser), Manolis Kambaxis (ernæringsmessig evaluering), Konstadina Palliou (ernæringsmessig evaluering), Constadina Tselika (biokjemiske evaluering), Sia Poulopoulou (biokjemiske evaluering), og Maria Toutouza (database management).,
bidrag fra forfatterne var som følger: AZ utviklet den opprinnelige ideen og skrevet manus; DP designet for studien, utført av data analyse, og tolket resultatene; CP og CC designet for studien og skrevet manus, og CS skrevet manus. Forfatterne hadde ingen interessekonflikter.
,
,
, et al.
.,
;
:
–
.
.
.
;
:
–
.
.
.
;
:
–
.,
.
;
:
–
.
.
;
:
–
.
.,
.
;
:
–
.
,
,
, et al.
.
;
:
–
.,
.
.
;
:
–
.
,
,
, et al.
.
;
:
–
.,
.
.
;
:
–
.
,
,
,
,
,
.,
.
;
:
–
.
,
,
,
.
.
;
:
–
.,
,
,
,
,
,
.
.
;
:
–
.,
,
,
,
.
;
:
–
.
,
,
,
.,
.
;
:
–
.
,
,
,
,
,
.,
.
;
(
):
–
.
,
.
.
;
:
–
.,
,
,
,
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
, et al.,
.
;
:
–
.
,
,
, et al.
.
;
:
–
.,
,
.
.
;
:
–
.
.
.,
;
:
–
.
,
,
, et al.
.
;
:
–
.
.,
.
;
:
–
.
.
.
;
:
–
.,
,
,
,
,
.
.
;
:
–
.,
,
,
,
,
.
.
;
:
–
.,
,
,
, et al.
.
;
:
–
.,
FOTNOTER
Støttes av forskningsmidler fra den Greske Kardiologisk Samfunnet (HCS2002) og Hellenic Aterosklerose Samfunnet (HAS2003) for ATTIKA studie.