MS hat 4 verschiedene Subtypen: klinisch isoliertes Syndrom (CIS), rezidivierend remittierende MS (RRMS), sekundäre progressive MS (SPMS) und primäre progressive MS (PPMS).5 Standardisierte und konsistente Definitionen dieser Subtypen sind aus verschiedenen Gründen von entscheidender Bedeutung—unter anderem, um Patientenparameter für die Aufnahme in Gruppen für demografische Studien und klinische Studien zu definieren, sowie die Kommunikation zwischen Klinikern zu klären, die Patienten mit MS behandeln.,6 Die jüngsten Revisionen der Definitionen von MS-Subtypen im Jahr 2013 hinzugefügt CIS, die als erste klinische Darstellung von MS zeigt charakteristische entzündliche Demyelinisierung anerkannt, die noch die diagnostischen Kriterien von MS erfüllen hat 6 Wenn CIS klinisch aktiv wird und die diagnostischen Kriterien erfüllt, wird der Patient dann mit RRMS diagnostiziert, die durch neurologische Defizite als Rückfälle bekannt gekennzeichnet ist, die für Tage oder Wochen dauern kann.,4 Bei Patienten mit RRMS tritt häufig ein Fortschreiten der klinischen Behinderung über 10 bis 15 Jahre auf, das auffällig wird und schließlich als SPMS diagnostiziert wird.4,7 Ungefähr 5% bis 15% aller Patienten mit MS werden als PPMS klassifiziert, die anfänglich fortschreitende Form von MS. Anstelle von ausgeprägten neurologischen Rückfällen zeigt PPMS ein allmähliches Fortschreiten der neurologischen Behinderung, an dem häufig 1 dominantes neuronales System beteiligt ist.7
Obwohl eine frühzeitige und genaue Diagnose kritisch ist,gibt es keinen einzigen Diagnosetest für MS.,2 Die Diagnose basiert stattdessen auf einer Vielzahl klinischer Informationen, einschließlich klinischer Anamnese und Präsentation, MRT sowie Blut-und Liquoranalysen (CSF).1,2 Da MS eine Erkrankung des ZNS ist, sind die Symptome nicht homogen und variieren stark unter den Patienten. Die Symptome sind neurologisch bedingt und können je nach Läsionsort die sensorischen, motorischen, visuellen und Hirnstammwege betreffen.Und wenn ein Patient Symptome aufweist, die auf MS hindeuten, wird eine vollständige MRT-Untersuchung empfohlen, da die MRT zu den wichtigsten Instrumenten für die frühe MS-Diagnose gehört., Die MRT kann nicht nur zur Bestätigung der Diagnose beitragen, sondern auch zur Unterscheidung von anderen Krankheiten mit ähnlichen klinischen Präsentationen beitragen.2,8
Die Belastung durch MS: Komorbiditäten, Lebensqualität und wirtschaftliche Überlegungen
Komorbiditäten sind bei Patienten mit MS im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung häufiger.9 Eine wachsende Literatur legt nahe, dass Komorbiditäten Patienten mit MS signifikant beeinflussen, was sich unter anderem auf ihre allgemeine Lebensqualität, diagnostische Verzögerung und das Risiko eines Krankenhausaufenthalts auswirkt.,10 Einige der häufigsten Begleiterkrankungen sind Schilddrüsenerkrankungen, rheumatoide Arthritis, Psoriasis, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Bluthochdruck, Depressionen, Angstzustände, Diabetes mellitus, chronische Lungenerkrankungen und Reizdarmsyndrom.9 Einige Komorbiditäten können autoimmun sein, während andere nicht immunvermittelt sind.
Es wurde vorgeschlagen, dass diese verschiedenen Komorbiditäten dazu beitragen können, die Variabilität des klinischen Verlaufs bei Patienten mit MS zu erklären.,11,12 Die Ergebnisse einer Studie ergaben beispielsweise, dass Patienten mit MS mit Komorbiditäten schwerere Hirnschäden aufwiesen, insbesondere Patienten mit Psoriasis, Typ-2-Diabetes mellitus und Schilddrüsenerkrankungen.9 Weitere Ergebnisse legen nahe, dass Patienten mit 1 vaskulärer Komorbidität ein um 50% höheres Risiko für eine Behinderung des frühen Ganges haben, während Patienten mit 2 vaskulären Komorbiditäten ein um 228% erhöhtes Risiko hatten.12 Wenn Patienten mindestens 1 vaskuläre Komorbidität aufweisen, besteht ein erhöhtes Risiko für eine erhöhte Läsionsbelastung und eine fortgeschrittenere Hirnatrophie.,Zu den Gefäßerkrankungen, bei denen Patienten mit MS das höchste Risiko für ein Fortschreiten der Behinderung haben, gehören Diabetes, Bluthochdruck, Hypercholesterinämie und periphere Gefäßerkrankungen.12 Die Wirkung von Komorbiditäten auf die Rückfallrate wurde ebenfalls untersucht; Die Rückfallrate steigt tendenziell mit der Anzahl der Komorbiditäten. Höhere Rückfallraten wurden auch bei Patienten mit Migräne oder Hyperlipidämie im Vergleich zu anderen, die dies nicht tun, festgestellt.11
Psychiatrische Komorbiditäten bei MS haben einen großen Einfluss auf die Lebensqualität der Patienten, können jedoch in der klinischen Praxis übersehen werden., Ergebnisse einer großen Umfrage unter MS-Patienten zeigten, dass 60% der Patienten über psychische Probleme berichteten, aber weniger als die Hälfte dieser Patienten hatte eine Behandlung erhalten.10 Die berichtete Depressionsrate bei Patienten mit MS ist variabel; es liegt im Allgemeinen zwischen 20% und 40%, kann aber je nach Definition bis zu 50% betragen.14 Obwohl die berichtete Depressionsrate sehr variabel ist, ist sie im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung durchweg etwa 2-bis 3-mal höher.,15 Darüber hinaus ist die Diagnose einer Depression bei MS-Patienten eine Herausforderung, da viele Symptome einer Depression, wie Müdigkeit und veränderte Schlafmuster, ebenfalls mit MS-Symptomen übereinstimmen.10 Depressionen können Patienten auf vielfältige Weise betreffen, einschließlich verminderter Energie, Kognition und allgemeiner Gesundheitswahrnehmung. Darüber hinaus können Patienten mit Depressionen aufgrund der verminderten Einhaltung der verschriebenen Therapien schlechtere Langzeitergebnisse erzielen.,10 Außerdem ist mit MS ein Identitätsverlust oder „Selbst“ aufgrund von körperlichen Veränderungen und Funktionseinschränkungen verbunden, der insbesondere dann auftreten kann, wenn der Patient seine Tätigkeiten oder einen Beruf nicht mehr ausüben kann.16 Ergebnisse einer Studie ergaben, dass die Arbeitslosenquote bei MS-Patienten innerhalb von 10 Jahren nach der Diagnose bis zu 75% betrug.16
Die wirtschaftliche Belastung von MS ist ebenfalls sehr signifikant, da sie als zweitteuerste chronische Erkrankung hinter Herzinsuffizienz gilt. Es ist ungefähr 7, 5-mal teurer als bei keiner chronischen Erkrankung.,17 Die geschätzten durchschnittlichen Gesamtkosten für Patienten mit MS sind sehr unterschiedlich,aber eine Schätzung legt sie zwischen $8528 und $52,244 pro Patient und Jahr.17 Darüber hinaus steigen die Kosten bei Patienten mit PPMS und mit zunehmender Behinderung während des gesamten Krankheitsverlaufs.17
Behandlungslandschaft
Aktuelle Behandlungen für MS versuchen, den Krankheitsverlauf zu ändern, Rückfälle zu behandeln und laufende Symptome zu behandeln. Krankheitsmodifizierende Therapien (DMTs) zielen darauf ab, ZNS-Entzündungen zu unterdrücken und Exazerbationsraten zu reduzieren; Die meisten sind daher in erster Linie bei der Behandlung von RRMS indiziert.,18 Die ersten DMTs, die 1993 zugelassen wurden, waren 3 verschiedene Präparate von Interferon-Beta (IFNß). Kurz darauf wurde auch Glatirameracetat (GA) zugelassen. Diese Zulassungen lösten anschließend intensive pharmazeutische Forschung aus, was zu den zahlreichen heute verfügbaren Optionen führte, die unterschiedliche Wirkungs-und Abgabemechanismen aufweisen.19
Die häufigste Behandlungsstrategie für Patienten mit RRMS ist eine injizierbare Monotherapie wie IFNß oder GA.20 IFNß enthält mehrere Formulierungen, darunter IFNß-1a, IFNß-1b und das kürzlich zugelassene pegylierte IFNß-1a., Diese neueste Formulierung von IFNß wurde entwickelt, um für Patienten bequemer zu sein, mit der Verabreichung nur einmal alle 2 Wochen, und es ist mit weniger berichteten Nebenwirkungen (AEs) verbunden.21 IFNß induziert eine entzündungshemmende Wirkung, indem es die T-Zell-Aktivierung hemmt und die Aktivität von Matrix-Metalloproteinasen verringert.22 GA hat entzündungshemmende Wirkungen ähnlich denen von IFNß, da es entzündungshemmende T-Zellen induziert und entzündliche T-Zellen herunterreguliert.,19,22 Seit der Erstzulassung von GA sind 2 zusätzliche generische Versionen verfügbar, einschließlich einer Formulierung, die dreimal wöchentlich anstelle von täglich eingenommen wird.19
Die erste orale Behandlung, Fingolimod, wurde 2010 eingeführt; Es ist auch das einzige DMT, das für die Behandlung von MS bei pädiatrischen Patienten über 10 Jahre zugelassen ist.19,22 Fingolimod ist ein Analogon von Sphingosin; Es verändert die Migration und Sequestrierung von Lymphozyten in den Lymphknoten. Andere orale Sphingosinmodulatoren wurden anschließend zugelassen, darunter Siponimod im Jahr 2019 und Ozanimod im Jahr 2020.,22,23
Teriflunomid, ein orales Medikament, das die Biosynthese von Pyrimidin hemmt und eine Störung der Wechselwirkung zwischen T-Zellen und Antigen–präsentierenden Zellen verursacht, wurde 2012 eingeführt22 Dimethylfumarat (DMF) wurde 2013 eingeführt; es aktiviert die nuklearen Faktor-2-bezogenen Faktor-2-Pfade. DMF hat eine hohe Wirksamkeit, ist aber mit einer hohen Rate an gastrointestinalen (GI) AEs verbunden. Dies führte zur Entwicklung und Zulassung von Diroximelfumarat, das den gleichen pharmakologisch aktiven Metaboliten wie DMF—Monomethylfumarat (MMF) aufweist—jedoch weniger assoziierte GI-AEs., Dann, im Jahr 2020, wurde MMF genehmigt, was auch weniger GI AEs im Vergleich zu DMF zeigt.22,24,25
Das letzte orale Mittel, Cladribin, hat immununterdrückende Wirkungen, die aus der Hemmung der DNA-Synthese resultieren; Es wurde 2019 von der FDA genehmigt. Aufgrund seines Sicherheitsprofils wird Cladribin nur für Patienten empfohlen, die nicht ausreichend auf andere Therapien ansprechen. Nichtsdestotrotz gilt Cladribin als hochwirksam, wobei eine Studie zeigte, dass 75% der Patienten, die es einnahmen, bis zu 2 Jahre nach der Behandlung rückfallfrei blieben.,19,26
Die Letzte Kategorie von therapeutischen Optionen umfassen intravenöse Infusionen. Die meisten dieser Mittel sind monoklonale Antikörper (mAbs), die das Immunsystem unterdrücken, indem sie gegen B-Zellen wirken. Das erste wurde 2005 zugelassen und war Natalizumab, ein mAb, das an eine zelluläre Komponente von Lymphozyten bindet und die Blut-Hirn-Schranke nicht überschreitet.19,22 Natalizumab zeigte einen signifikanten Anstieg der Behandlungswirksamkeit im Vergleich zu injizierbaren Arzneimitteln; Es gab jedoch auch einen signifikanten Anstieg von AEs, wie progressive multifokale Leukoenzephalopathie, eine potenziell tödliche Infektion.,19 Weitere zugelassene mAbs sind Alemtuzumab und Ocrelizumab. Alemtuzumab zielt auf CD52-exprimierende Zellen ab, einschließlich verschiedener T-und B-Zellen, natürlicher Killerzellen und Monozyten. Ocrelizumab zielt auf CD20 ab, einen B-Zell-Marker, der zur Erschöpfung von B-Zellen führt.22 Mitoxantron, eine weitere intravenöse Therapie, wirkt durch die Verwendung verschiedener Mechanismen zur Induktion der Immunsuppression, einschließlich der Hemmung der Topoisomerase, der interkalierenden DNA und der Unterdrückung der Zytokinsekretion und der Immunzellen.,22 Obwohl es zur Anwendung bei MS verfügbar ist, wird Mitoxantron aufgrund der hohen Häufigkeit assoziierter AEs, einschließlich Kardiomyopathie und Malignität, nur als „letzter Ausweg“ empfohlen.27
Behandlungsherausforderungen und zukünftige Richtungen
Eine der ausgeprägtesten Schwierigkeiten im aktuellen MS-Behandlungsspektrum ist das Fehlen zuverlässiger Biomarker, um die besten Therapien für bestimmte Patienten zu identifizieren. Dennoch bieten neuartige Marker, die in Vorstudien in CSF und Blutserum gefunden wurden, vielversprechend., Zum Beispiel wurde festgestellt, dass bei Auftreten einer neurologischen Behinderung viele strukturelle zelluläre Proteine, einschließlich Neurofilament-Lichterketten (NFL), in den Liquor freigesetzt werden. Es wurde gezeigt, dass Serum-NFLS (sNFLs) eng mit CSF-Spiegeln korrelieren, was wichtig ist, da die Probenahme von CSF mit Lumbalpunktion erfolgen muss und wiederholte Lumbalpunktionen unpraktisch sind.28 In einer kürzlich abgeschlossenen 12-Jahres-Studie, sNFL Ebenen gezeigt wurden, die im Zusammenhang mit Alter, Krankheit Subtyp, Rückfälle, Gehirn Atrophie, der Krankheitsaktivität und der DMT-Behandlung-status.,28
Obwohl frühe Ergebnisse für bestimmte aufstrebende Biomarker überzeugend sind, ist die MS-Landschaft insgesamt immer noch durch einen Mangel an nachgewiesenen Biomarkern gekennzeichnet. Daher hängt die Entscheidung, wie ein bestimmter Patient behandelt werden soll, von den Krankheitsmerkmalen und Präferenzen des Patienten und des Arztes ab.19 Angesichts der Komplexität von MS und der Schwierigkeiten bei der Entscheidungsfindung bei der Behandlung von DMTs veröffentlichte die American Academy of Neurology (AAN) 2018 Richtlinien, die 30 Empfehlungen zur Unterstützung von Klinikern beim Starten, Wechseln und Stoppen von DMTs für ihre Patienten enthielten.,27 Die Autoren der Leitlinien räumten jedoch ein, dass die Empfehlungen aus kurzfristigen Ergebnissen von Studien hervorgegangen sind und dass die Heterogenität der realen MS-Population im Patientenpool in randomisierten Studien nicht perfekt repliziert wird.,27
Die AAN hat auch Vorschläge für zukünftige Forschungen zur Verbesserung der Entscheidungsfindung für die DMT-Auswahl unterbreitet; Die Vorschläge umfassen vergleichende DMT-Studien, die eine transparente Berichterstattung in verschiedenen MS-Subpopulationen beinhalten; Bewertung des DMT-Nutzens bei Patienten mit SPMS, die nicht eindeutig sind; Vergleich hochaktiver DMTs gegeneinander für die MS-Behandlung; und Vergleich von DMTs für die CIS-Behandlung.27
Neben den Herausforderungen bei der Therapieauswahl bleiben Schwierigkeiten hinsichtlich der klinischen Terminologie bestehen, insbesondere wenn es um das entstehende therapeutische Spektrum für SPMS geht., Obwohl Phänotypcharakterisierungen weit verbreitet sind, hat die Inkonsistenz in Bezug auf die Anwendung dieser Begriffe zugenommen, insbesondere durch Regulierungsbehörden, einschließlich der Begriffe „Aktivität“, „Progression“ und „Verschlechterung“.“Die standardisierte Terminologie hilft, die Kommunikation zwischen Klinikern zu erleichtern, die Heterogenität in Populationen zu verringern, die für klinische Studien rekrutiert wurden, und die Ergebnisse klinischer Studien auf die richtige Patientenpopulation anzuwenden.,29 Im Jahr 2020 veröffentlichte das International Advisory Committee on Clinical Trials in MS eine Klarstellung zur Definition der Aktivität für SPMS, wonach die vollständige Definition der Aktivität verwendet werden sollte und auch Rückfälle oder bildgebende Merkmale der entzündlichen Aktivität enthalten sollte. Zuvor hatten viele Aufsichtsbehörden wie die FDA die Definition von „Aktivität“ auf klinische Rückfälle beschränkt und die MRT-Aktivität nicht erwähnt. Zusätzlich zur Einbeziehung der MRT-Aktivität sollten die Regulierungsbehörden auch einen Zeitrahmen für die Aktivität von Krankheiten festlegen, der für eine effektive Entscheidungsfindung von entscheidender Bedeutung ist.,29 Obwohl in den ursprünglichen Definitionen von SPMS nie ein definierter Zeitrahmen festgelegt wurde, empfahl der Ausschuss, die Krankheitsaktivität jährlich (mindestens) zu bekräftigen, um die Veränderungen im Laufe der Zeit zu überwachen.29 Zusätzlich zur Definition von „Aktivität“ empfahl der Ausschuss, dass Kliniker den allgemeinen Begriff „Verschlechterung“ verwenden, um eine Zunahme von Beeinträchtigungen oder Behinderungen infolge von Rückfällen zu definieren und den Begriff „Fortschreiten“ für Patienten in der progressiven Phase von MS zu reservieren.,29
Da die Charakterisierungen des MS-Krankheitsverlaufs weiterhin aufgeklärt werden, kann die Verbesserung der Technologie auch sowohl bei der Identifizierung als auch bei der anschließenden Behandlung von MS helfen MS Diagnostische Werkzeuge haben sich weiter verbessert und werden vermutlich vielversprechende Biomarker identifizieren, die bei der Auswahl der Therapie helfen könnten. Die MRT war das grundlegende bildgebende Instrument bei der MS-Diagnose, Prognose und Beurteilung des Ansprechens auf die Behandlung.,30 Die Forschung erweitert weiterhin die Verwendung von MRT, um MS nicht nur von anderen neurologischen Störungen zu unterscheiden, sondern auch bildgebende Biomarker zu identifizieren, die pathologische Prozesse in SPMS widerspiegeln.30
Da unser Verständnis des Ausbruchs und Fortschreitens der MS-Krankheit weiter zunimmt, wird auch die Behandlungslandschaft: ein optimistisches Szenario, das jedoch zu immer schwierigeren Entscheidungen von Anbietern und Patienten bei der Auswahl optimaler Therapien führen wird., Dennoch können durch die weitere Verbesserung der Bildgebungs-und Diagnosetechnologien sowie durch die Standardisierung klinischer Definitionen und klinischer Versuchsverfahren genauere und klarere Prognosen bei der Diagnose entstehen, die bei der Entwicklung zuverlässigerer Behandlungsalgorithmen helfen.