Archäologen weisen darauf hin, dass das Gebiet um den See eine der frühesten bekannten Stätten menschlicher Besiedlung im Bundesstaat Minnesota ist. Der Rum River fließt vom Lake Mille Lacs in den Mississippi River im Süden des heutigen Anoka.
Auf frühen französischen Karten wurde der See auch als Lac Buade oder Minsisaugaigun identifiziert. Auf einer Karte von Henry Popple aus dem Jahr 1733 wird der Mille Lacs Lake als „Lake MiſSiſSucaigan or Baude“dargestellt. Bereits 1843 wurde es auf den Regierungskarten der Vereinigten Staaten als „Mini Sagaigonin oder Mille Lacs“ bezeichnet.,
Der See ist in Dakota als Bdé wakháŋ (Spiritueller/Mystischer See) bekannt. Die Mdewakanton Gruppe der Santee Sioux identifiziert durch ihre Lage rund um den See. In Ojibwe ist der See als Misi-zaaga ‚igan megwe Midaaswaakogamaakaan (Großer/großer/großer See in der Region von tausend Seen) oder einfach als Misi-zaaga‘ igan (Großer See) bekannt, da es der größte See in der Brainerd Lakes Gegend ist. Ebenso nannten die Franzosen den See “ Mille Lacs Lake „(Lac des Mille Lacs), da das Brainerd Lakes-Gebiet“ Region der tausend Seen “ (Pays des Mille Lacs) genannt wurde.,
Die Gebiete rund um den See sind geschützt und stehen der Öffentlichkeit in State Parks zur Verfügung: Pater Hennepin State Park und Mille Lacs Kathio State Park. Teile des Mille Lacs Indian Reservats, des bundesweit anerkannten Mille Lacs Ojibwe, grenzen an den See.
Im Jahr 2013 zog eine windgeblasene Eiswand, genannt Eisschaufel, vom See ab und beschädigte Häuser am Seeufer.