Veröffentlicht: April 1999

Potenziell schwerwiegende Nebenwirkungen von Carbamazepin: Blutdyskrasien und Hautausschlag

Verschreibende Aktualisierung 18: 32-36
April 1999

Medsafe-Redaktion

Das Beobachtungszentrum für Nebenwirkungen erhielt kürzlich 3 Berichte über schwerwiegende Nebenwirkungen mit Carbamazepin: schwere cholestatische gelbsucht, Stevens-Johnson-Syndrom und Multiorgan-Überempfindlichkeit mit fulminantem Leberversagen, was zum Tod führt.,
Drei veröffentlichte Inzidenzstudien haben die Häufigkeit und Schwere von kutanen oder hämatologischen Reaktionen mit Carbamazepin untersucht. Hautausschlag wurde gefunden auftreten, in etwa 10% der Patienten. Die meisten traten in den ersten 2 Behandlungswochen auf und waren mild. In jeder von 2 Studien entwickelte ein Patient eine ernsthafte Reaktion-Erythema multiforme bzw. Stevens-Johnson-Syndrom.
Blutdyskrasien (mittelschwere und schwere Leukopenie und 1 Fall von Thrombozytopenie) traten mit einer Inzidenz von 2% mit leichten Veränderungen bei bis zu 30% der Patienten auf., Die meisten Fälle entwickelten sich innerhalb des ersten Therapiemonats.
Um das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen zu verringern, sollte während der ersten 4-6 Therapiewochen eine Blutuntersuchung und körperliche Untersuchung durchgeführt und aus klinischen Gründen wiederholt werden. Carbamazepin sollte abgesetzt oder die Dosis reduziert werden, wenn die Anzahl der weißen Zellen unter 3000/mm3 oder die Neutrophilenzahl unter 1000/mm3 fällt.,

Berichte über schwere hämatologische, kutane und hepatische Reaktionen

Das Centre for Adverse Reactions Monitoring (CARM) hat kürzlich drei Berichte über schwerwiegende Nebenwirkungen mit Carbamazepin erhalten. Carbamazepin wurde ursprünglich vor 30 Jahren als Antikonvulsivum zugelassen, wird jetzt aber auch als Stimmungsstabilisator und zur Behandlung chronischer Schmerzen eingesetzt. Der Ausschuss für Nebenwirkungen von Arzneimitteln hat in Frage gestellt, ob das Profil der Nebenwirkungen von Carbamazepin bei der Anwendung unter diesen letztgenannten Bedingungen angemessen berücksichtigt wurde.,

Der erste Fall war cholestatischer Gelbsucht bei einer 48-jährigen Frau, die mit Carbamazepin, Amitriptylin und Dihydrocodein bei chronischen Schmerzen behandelt wurde. Carbamazepin wurde einen Monat vor Beginn der Symptome einer cholestatischen Gelbsucht begonnen, zu denen Hautausschlag, verminderter Appetit, Übelkeit, Gelbsucht und Fieber gehörten. Untersuchungen auf infektiöse Ursachen waren negativ. Die Ergebnisse des Peak-Leberfunktionstests waren Bilirubin 495 µmol/L (normal 2-14 µmol/L), alkalische Phosphatase 879 IE/L (40-130 IE/L) und Gamma-Glutamyltransferase 499 IE/L (1-35 IE / L)., Erholung folgte Entzug von Carbamazepin und Behandlung mit Prednison.

Der zweite Fall war das Stevens-Johnson-Syndrom bei einem 72-jährigen Mann, der 3 Wochen lang wegen Anfällen mit Carbamazepin behandelt wurde. Die Symptome traten 7 Tage nach Absetzen von Carbamazepin auf und zeigten eine Multiorgan-Überempfindlichkeit einschließlich generalisiertem Hautausschlag, Schwellung, cholestatischer Hepatitis, Thrombozytopenie und Nephritis. Der patient erholte sich nach einem Monat.

Der dritte Fall war tödlich und betraf auch Multiorgan-Überempfindlichkeit., Der Patient war ein 9-jähriger Junge, der 4,5 Monate lang Natriumvalproat und 2,5 Wochen lang Carbamazepin eingenommen hatte, als sich die Symptome entwickelten. Er hatte einen morbilliformen Hautausschlag, Splenomegalie, Konjunktivitis, eitrige Pharyngotonsillitis und Lymphadenopathie. Anschließend trat ein fulminantes Leberversagen auf und er starb trotz Lebertransplantation an hepatischer Enzephalopathie.

Die WHO-Datenbank enthält eine signifikante Anzahl von Berichten über schwere Blutdyskrasien und Hautreaktionen mit Carbamazepin., Im Februar 1999 wurden in der WHO-Datenbank 208 Berichte über Agranulozytose, 306 über Granulozytopenie, 126 über aplastische Anämie, 227 über Erythema multiforme, 544 über Stevens-Johnson-Syndrom und 168 über toxische epidermale Nekrolyse von insgesamt rund 32.000 Berichten über Nebenwirkungen mit Carbamazepin geführt. Darüber hinaus wurden 39 Berichte über Leberversagen von der WHO gesammelt.

Häufigkeit des Hautausschlags ca. 10%; meist mild

Drei nützliche Inzidenzstudien wurden durchgeführt, um die Häufigkeit und Schwere von Hautausschlag oder Blutdyskrasien mit Carbamazepin abzuschätzen., Die erste Studie1 umfasste 335 mit Carbamazepin behandelte Kinder mit Epilepsie. Die Häufigkeit von Hautausschlägen betrug 9,9% (33 Kinder), wobei die jüngeren Kinder eine geringere Häufigkeit hatten (5,0% für Kinder unter 6 Jahren).

Die Arten von Hautausschlag waren wie folgt: Erythem Urtikaria (n= 7), miliäres Exanthem (13), papulöser gesprenkelter Hautausschlag (11), thrombozytopenische Purpura (3) und Stevens-Johnson-Syndrom (2). Einer der Patienten, die Stevens-Johnson-Syndrom entwickelt anfänglich erlebt miliary Exanthem, das zu der ernsteren Reaktion auf die Fortsetzung von Carbamazepin fortgeschritten.,

Die meisten Hautausschläge entwickelten sich innerhalb von 2 Wochen & gelöst 2 Wochen nach Absetzen

Die Hautausschläge entwickelten sich nach 8-60 Tagen, wobei 88% von ihnen innerhalb von 15 Tagen nach Beginn der Therapie auftraten. Bei 2 Patienten war der Hautausschlag mild und trotz Fortsetzung von Carbamazepin aufgelöst. Die anderen 31 Patienten wurden auf ein alternatives Antikonvulsivum mit Verschwinden des Hautausschlags in 1-14 Tagen umgestellt. Drei Patienten wurden mit Carbamazepin in einer niedrigeren Dosis mit Wiederauftreten von Hautausschlag begonnen., Hämatologische (Leukopenie, Eosinophilie, Thrombozytopenie) und hepatische Wirkungen traten jeweils in 30% der Fälle auf, aber keine Patienten zeigten klinische Gelbsucht.

Eine weitere Studie2 untersuchte die Inzidenz von Hautausschlag mit Carbamazepin bei einer Gruppe von 113 erwachsenen psychiatrischen Patienten. Insgesamt 13 Patienten (11,5%) entwickelten nach durchschnittlich 12 (Bereich 9-83) Tagen Hautausschlag. Das Durchschnittsalter und die Carbamazepindosis unterschieden sich nicht signifikant zwischen denen mit und ohne Hautausschlag., Die Arten von Hautausschlag waren wie folgt: Erythema multiforme (1), Makula (2), makulopapulös (4), makulopapulös mit Urtikaria (2), makulopapulös mit Pusteln (1) und schlecht beschrieben (3). Nur 2 Patienten hatten einen generalisierten Hautausschlag. Drei Patienten, darunter der Patient mit Erythema multiforme, entwickelten eine Reihe von Symptomen wie Fieber, Myalgie, Pruritus, Kopfschmerzen und Lymphadenopathie. Es dauerte 5 Wochen nach Absetzen, bis das Erythema multiforme behoben war, aber die Auflösung war bei anderen Patienten viel schneller (≤ 13 Tage).,

Häufigkeit von Blutdyskrasien 2%; meist mild

Eine dritte Studie3 war viel größer und konzentrierte sich auf Blutdyskrasien. Diese Studie umfasste 977 Patienten, die mit Carbamazepin, 1251 mit Natriumvalproat und 65 mit beiden Wirkstoffen gleichzeitig behandelt wurden, verglichen mit 1031 Patienten, die Desipramin oder Imipramin einnahmen. Fünfundzwanzig Patienten, die Antikonvulsiva einnahmen, entwickelten eine moderate (WBC 3,000-4,000/mm3) oder schwere (< 3,000/mm3) Leukopenie. Die Vorkommensraten betrugen 2% für Carbamazepin, 0,4% für Natriumvalproat, 1,5% für beide Wirkstoffe in Kombination und 0.,3% für die beiden trizyklischen Antidepressiva. Darüber hinaus gab es einen Fall von signifikanter Thrombozytopenie (Thrombozyten < 100,000/mm3) mit Carbamazepin. 75% der Fälle von Leukopenie mit Carbamazepin traten innerhalb von 30 Tagen nach Beginn der Therapie auf, 2 jedoch nach etwas mehr als 100 Tagen. Die Genesung nach Entzug von Carbamazepin erfolgte nach 2-14 Tagen (mittlere 6,5 Tage), aber bei einigen Patienten wurde Carbamazepin mit Auflösung von Leukopenie fortgesetzt. Sechs Patienten wurden ohne Wiederauftreten von Leukopenie auf Valproat umgestellt., In dieser Studie wurden Hautausschläge nicht erwähnt.

Hämatologische Überwachung kann das Risiko schwerwiegender Reaktionen verringern

Aus diesen Studien scheint die Rate von Hautausschlag mit Carbamazepin bei etwa 10% zu liegen, wobei bei Kleinkindern niedrigere Raten beobachtet werden. Schwerer Hautausschlag ist selten, vielleicht um 0,5%. Hautausschläge sind in der Regel von frühem Beginn (1-2 Wochen) und scheinen allergisch zu sein. Bisher war es nicht möglich, Prädiktoren zu identifizieren (z., art des Hautausschlags oder hämatologische Parameter) für Hautausschläge, die zu schweren und lebensbedrohlichen Ereignissen führen, möglicherweise begleitet von Knochenmarksuppression und Multiorgan-Beteiligung. In der Tat war die fortgesetzte Behandlung in einigen Fällen sicher. In den vorliegenden Studien kann es sein, dass die Ausschläge aufgrund des hohen Überwachungsniveaus nicht zu ernsthaften Zuständen führten.

Blutdyskrasien treten in etwa 2% der Fälle auf. Sie sind meistens vorübergehende Leukopenie, die mit fortgesetzter Behandlung auflöst, aber einige Fälle können zu einer ernsthaften Knochenmarksuppression fortschreiten., Kreuzsensitivität mit anderen Antikonvulsiva ist nicht die Norm, obwohl sie auftreten kann, insbesondere wenn das Ereignis schwerwiegend ist und eine Beteiligung von Multiorganen umfasst.4 Ein pragmatischer Ansatz für das Risiko schwerer Blutdyskrasien besteht darin, während der ersten 4-6 Therapiewochen, vorzugsweise nach etwa 4 Wochen, einen Bluttest durchzuführen und einen Wiederholungstest durchzuführen, wenn klinische Gründe zur Besorgnis vorliegen. Eine größere Wachsamkeit kann bei Personen mit vorheriger Arzneimittelüberempfindlichkeit oder niedrigem Blutbild vor der Behandlung angebracht sein., Carbamazepin sollte abgesetzt werden5 oder die Dosis verringert sich, wenn die Anzahl der weißen Zellen unter 3000/mm3 oder die Neutrophilenzahl unter 1000/mm3 fällt.

Carbamazepin ist auch mit ZNS-Wirkungen wie Schwindel, Kopfschmerzen, Ataxie, Schläfrigkeit, Müdigkeit und Diplopie sowie gastrointestinalen Wirkungen, insbesondere Übelkeit und Erbrechen, assoziiert.6 Diese Effekte treten häufig zu Beginn der Behandlung auf und lassen innerhalb weniger Tage bei fortgesetzter Behandlung oder Dosisreduktion nach., Carbamazepin kann auch Hyponatriämie und verminderte Plasmaosmolalität durch eine antidiuretische hormonähnliche Wirkung verursachen, was zu Lethargie, Erbrechen, Kopfschmerzen, geistiger Verwirrung und neurologischen Anomalien führt.

Carbamazepin ist ein relativ sicheres Arzneimittel, trotz seiner Neigung, schwere und lebensbedrohliche Blutdyskrasien und Knochenmarksunterdrückung zu verursachen. Das Risiko dafür kann durch hämatologische Überwachung und körperliche Untersuchung von Patienten in den ersten 4-6 Wochen verringert werden.

  1. Konishi T, Naganuma-Y, Hongo K, Murakami M, Yamatani M, Okada T., Carbamazepine-induced skin rash in children with epilepsy.Eur J Pediatr 1993;152:605-8.
  2. Kramlinger KG, Phillips KA, Post RM. Rash complicating carbamazepine treatment. J Clin Psychopharmacology 1994;14:408-13.
  3. Tohen M, Castillo J, Baldessarini RJ, Zarate C, Kando JC. Blood dyscrasias with carbamazepine and valproate: a pharmacoepidemiological study of 2,228 patients at risk. Am J Psychiatry 1995;152:413-8.
  4. Havill S, Rademaker M. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome.Prescriber Update No.16, p. 28-31, Apr 1998.
  5. Dukes MNG. Anticonvulsants., In Dukes MNG (Hrsg.). Meylers Nebenwirkungen von Medikamenten sind Edn. 1996: Amsterdam, S. 147.
  6. McNamara JO. Medikamente wirksam bei den Therapien der Epilepsien. In Hardman JG, Limbird LE, Molinoff PB, Ruddon RW, Goodman Gilman A (Eds). Goodman & Gilman s Die Pharmakologische Basis von Therapeutika. 9. Auflage. 1996: New York, S..474.