KLINISCHE PHARMAKOLOGIE
Wirkmechanismus
Enoxaparin ist ein niedrigmolekulares Heparin mit antithrombotischen Eigenschaften.
Pharmakodynamik
Beim Menschen ist Enoxaparin in einer Dosis von 1,5 mg/kg subkutan durch ein höheres Verhältnis vonanti-Faktor-Xa-zu Anti-Faktor-IIa-Aktivität (Mittelwert ±SD, 14,0±3,1) gekennzeichnet (basierend auf Bereichen mit Anti-Faktor-Aktivität gegenüber Zeitkurven) im Vergleich zu den beobachteten Verhältnissen für Heparin (Mittelwert ±SD, 1,22±0,13). Erhöhungen von bis zu 1.,8 mal wurden die Kontrollwerte in der Thrombinzeit (TT) und der aktivierten Partialthromboplastinzeit (aPTT) beobachtet. Enoxaparin in einer Dosis von 1 mg / kg (100 mg/mLkonzentration), subkutan alle 12 Stunden an Patienten in alarge klinischen Studie verabreicht führte zu aPTT-Werten von 45 Sekunden oder weniger in der Mehrheit der Patienten (n=1607). Ein 30 mg intravenöser Bolus unmittelbar nach der subkutanen Verabreichung von 1 mg/kg führte zu aPTT-Nachinjektionswerten von 50 Sekunden. Der durchschnittliche aPTT-Verlängerungswert am Tag 1 war etwa 16%höher als am Tag 4.,
Pharmakokinetik
Absorption
Pharmakokinetische Studien wurden unter Verwendung der 100 mg / ml-Formulierung durchgeführt. Maximale Anti-Faktor-Xa-und Anti-Thrombin-Aktivitäten (Anti-Faktor-IIa)treten 3 bis 5 Stunden nach subkutaner Injektion von Enoxaparin auf. Die Meanpeak-Anti-Faktor-Xa-Aktivität betrug 0,16 IE/ml (1,58 mcg/ml) und 0,38 IE/ml (3,83 mcg / ml) nach den klinisch getesteten 20 mg bzw. Die mittlere (n=46) Peak-Anti-Faktor-Xa-Aktivität betrug 1,1 IE/ml bei Steadystat bei Patienten mit instabiler Angina pectoris, die 14 Tage lang 1 mg/kg subkutan alle 12 Stunden erhielten., Mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Enoxaparin, nach 1,5 mg / kg subkutan gegeben, basierend auf Anti-Faktor-Xa-Aktivität ist ungefähr100% bei gesunden Probanden.
Ein 30 mg intravenöser Bolus unmittelbar gefolgt von 1 mg/kg subkutan alle 12 Stunden lieferte anfängliche Spitzen-Anti-Faktor-Xa-Spiegel von 1,16 IE / ml (n=16) und durchschnittliche Exposition entsprechend 84% der Steady-statelevels. Der stationäre Zustand wird am zweiten Behandlungstag erreicht.
Die Pharmakokinetik von Enoxaparin scheint über die empfohlenen Dosisbereiche linear zu sein . Afterrepeated subkutane Verabreichung von 40 mg einmal täglich und 1.,5 mg / kgonce-Tagesregime Bei gesunden Freiwilligen wird der Steady State am Tag 2 erreichtmit einem durchschnittlichen Expositionsverhältnis von etwa 15% höher als nach einer Einzeldosis.Steady-State – Enoxaparin-Aktivitätsniveaus werden durch Einzeldosepharmacokinetik gut vorhergesagt. Nach wiederholter subkutaner Verabreichung des 1 mg/kg-Zwei-Tages-Regimes wird der Steady State ab Tag 4 mit einer mittleren Exposition von etwa 65% höher als nach einer Einzeldosis und mittleren Peak-und Trogspiegeln von etwa 1,2 bzw., Basierend auf Enoxaparin sodiumpharmacokinetics wird dieser Unterschied im stationären Zustand erwartet und innerhalb dertherapeutischen Bereich.
Obwohl nicht klinisch untersucht, wird projiziert, dass die Konzentration von 150 mg/ml Enoxaparin-Natrium zu Antikoagulanzien führt, die denen von 100 mg/ml und 200 mg/ml-Konzentrationen bei der gleichen Enoxaparin-Dosis ähneln. Wenn 25 gesunden männlichen und weiblichen Probanden täglich 1,5 mg/kg subkutane Injektion Vonenoxaparin-Natrium in einer Konzentration von 100 mg/ml oder 200 mg/ml verabreicht wurde, wurden die folgenden pharmakokinetischen Profile ermittelt (siehe Tabelle 13).,
Tabelle 13: Pharmakokinetikparameter* Nach 5 Tagen mit 1,5 mg / kg subkutanen einmal täglichen Dosen Vonenoxaparin-Natrium in Konzentrationen von 100 mg/ml oder 200 mg/ml
Verteilung
Das Verteilungsvolumen der Anti-Faktor-Xa-Aktivität beträgt etwa 4,3 L.
Elimination
Nach intravenöser Dosierung beträgt die Gesamtkörperclearance Vonenoxaparin 26 ml/min. Nach intravenöser Dosierung von Enoxaparin markiert mitder Gamma-Emitter, 99mTc, 40% der Radioaktivität und 8 bis 20% der Anti-Faktor-Xaaktivität wurden im Urin in 24 Stunden wiederhergestellt., Eliminationshalbwertszeit basierend aufanti-Faktor-Xa-Aktivität betrug 4,5 Stunden nach einer subkutanen Einzeldosis bis etwa 7 Stunden nach wiederholter Dosierung. Signifikante Anti-Faktor-Xa-Aktivität bleibt inplasma für etwa 12 Stunden nach einer 40 mg subkutanen einmal täglich Dosis.
Nach subkutaner Dosierung beträgt die scheinbare Clearance (CL/F) von Enoxaparin etwa 15 ml/min.
Metabolismus
Enoxaparin-Natrium wird primär in der Leber durch Entschwefelung und/oder Depolymerisation zu niedermolekularen Gewichtsarten mit stark reduzierter biologischer Potenz metabolisiert., Die renale Clearance von aktiven Fragmenten entspricht etwa 10% der verabreichten Dosis und die gesamte rektale Ausscheidung von aktiven und nicht aktiven Fragmenten 40% der Dosis.
Spezielle Populationen
Geschlecht
Die scheinbare Clearance und Amax-Ableitung aus Anti-Faktor-Xa-Werten nach einmaliger subkutaner Dosierung (40 mg und 60 mg) waren bei Männern etwas höher als bei Frauen. Die Quelle der Geschlechterdifferenz in diesen Parametern wurde nicht abschließend identifiziert; Das Körpergewicht kann jedoch einen Beitrag leisten.,
Geriatrie
Scheinbare Clearance und Amax, abgeleitet von Anti-Faktor-X-Werten nach einmaliger und mehrfacher subkutaner Dosierung bei geriatrischen Probanden, lagen nahe bei denen, die bei jungen Probanden beobachtet wurden. Nach einmal täglicher subkutaner Dosierung von 40 mg Enoxaparin war die mittlere Fläche des Tages 10 unter Anti-FactorXa-Aktivität im Vergleich zur Zeitkurve (AUC) etwa 15% größer als der AUC-Wert von meanDay 1 .,
Nierenfunktionsstörung
Es wurde eine lineare Beziehung zwischen der Anti-Faktor-Xa-Plasmaclearance und der Kreatinin-Clearance im Steady-State beobachtet, die darauf hinweist, dass die Clearance von Enoxaparin-Natrium bei Patienten mit reduzierter Renalfunktion verringert wurde. Anti-Faktor-Xa-Exposition, dargestellt durch AUC, im Steady-State, ismarginal erhöht bei Patienten mit Kreatinin-Clearance 50 bis 80 ml / min undPatienten mit Kreatinin-Clearance 30 bis <50 ml/min Nierenfunktionsstörung nachreparierte subkutane 40 mg einmal tägliche Dosen., Bei patienten mit schwerer renalimpairment (kreatinin clearance <30 ml / min), die AUC im steady state issignificantly erhöht im durchschnitt um 65% nach wiederholten subkutanen 40 mgonce-tägliche dosen .
Hämodialyse
In einer einzigen Studie erschien die Eliminationsrate ähnlich, aber die AUC war nach einer intravenösen Einzeldosis von 0,25 oder 0,5 mg/kg zweifach höher als die Kontrollpopulation.
Leberfunktionsstörung
Es wurden keine Studien mit Lovenox bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt, und die Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Exposition gegenüber Lovenoxaparin sind nicht bekannt.,
Gewicht
Nach wiederholter subkutaner einmal täglicher Dosierung von 1,5 mg/kg ist die mittlere AUC der Anti-Faktor-Xa-Aktivität im stationären Zustand bei adipösen gesunden Probanden (BMI 30-48 kg/m2) geringfügig höher als bei nicht adipösen Kontrollenprojekte, während Amax nicht erhöht ist.
Bei Verabreichung einer nicht gewichtsangepassten Dosierung stellte sich nach einer einzel-subkutanen 40-mg-Dosis heraus, dass die Anti-Faktor-Xa-Exposition bei Frauen mit niedrigem Gewicht (<45 kg) um 52% höher und bei Männern mit niedrigem Gewicht(<57 kg) um 27% höher ist als bei Kontrollpersonen mit normalem Gewicht (< 57 kg).,
Pharmakokinetische Wechselwirkung
Bei gleichzeitiger Verabreichung wurde keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischenlovenox und Thrombolytika beobachtet.
Tiertoxikologie und / oder Pharmakologie
Bei Ratten wurde eine einzelne subkutane Dosis von 46,4 mg/kg Enoxaparin verabreicht. Die Symptome einer akuten Toxizität waren Ataxie,verminderte Motilität, Dyspnoe, Zyanose und Koma.,
Reproduktive und Entwicklungstoxikologie
Teratologische Studien wurden an trächtigen Ratten und Kaninchen in subkutanen Dosen von Enoxaparin bis zu 30 mg/kg / Tag durchgeführtnach 211 mg / m2 / Tag und 410 mg/m2 / Tag bei Ratten und Rabbinern. Es gab keine Hinweise auf teratogene Wirkungen oder Fetotoxizität aufgrund von Enoxaparin.,
Klinische Studien
Prophylaxe einer tiefen Venenthrombose nach einer Bauchoperation Bei Patienten mit einem Risiko für thromboembolische Komplikationen
Bauchchirurgie Zu den Risikopatienten gehören Patienten, die älter als 40 Jahre sind, fettleibig sind, sich einer Operation unter Vollnarkose unterziehen länger als 30 Minuten oder die zusätzliche Risikofaktoren wie haben Malignität oder eine Geschichte von tiefer Venenthrombose (DVT) oder Lungenembolie(PE).,
In einer doppelblinden, parallelen Gruppenstudie von Patientenunter elektiver Krebschirurgie des gastrointestinalen, urologischen, orgynekologischen Traktes wurden insgesamt 1116 Patienten in die Studie eingeschrieben und1115 Patienten wurden behandelt. Die Patienten reichten im Alter von 32 bis 97 Jahren (Durchschnittsalter 67 Jahre) mit 52,7% Männern und 47,3% Frauen. Die Patienten waren 98% kaukasisch, 1,1% schwarz, 0,4% asiatisch und 0,4% andere., Lovenox 40 mg subkutan, verabreichteinmal täglich, beginnend 2 Stunden vor der Operation und maximal 12 Tage nach der Operation, war vergleichbar mit Heparin 5000 U alle 8 Stundensubkutan bei der Verringerung des DVT-Risikos. Die Wirksamkeitsdaten sind unten angegeben (siehe Tabelle 14).,
Tabelle 14: Wirksamkeit von Lovenox bei der Prophylaxe einer tiefen Venenthrombose nach einer Bauchoperation
In einer zweiten doppelblinden,parallelen Gruppenstudie wurde Lovenox 40 mg einmal täglich subkutan verglichen mitheparin 5000 U alle 8 Stunden subkutan bei Patienten, die sich einer Kolorektalchirurgie unterziehen (ein Drittel mit Krebs). Insgesamt 1347 Patienten wurden randomisiert indie Studie und alle Patienten wurden behandelt. Die Patienten reichten im Alter von 18 bis 92jahre (Durchschnittsalter 50,1 Jahre) mit 54,2% Männer und 45,8% Frauen., Die Behandlung wurde ungefähr 2 Stunden vor der Operation eingeleitet und ungefähr 7 bis 10 Tage nach der Operation fortgesetzt. Die Wirksamkeitsdaten sind unten angegeben (siehe Tabelle 15).
Tabelle 15: Wirksamkeit von Lovenox bei der Prophylaxe einer tiefen Venenthrombose nach einer kolorektalen Operation
Prophylaxe einer tiefen Venenthrombose nach einer Hüft-oder Knieersatzoperation
Lovenox hat gezeigt, dass das Risiko einer postoperativen tiefen Venenthrombose (DVT) nach einer Hüft-oder Knieersatzoperation verringert wird.,
In einer Doppelblindstudie wurde Lovenox 30 mg alle 12 Stunden subkutan mit Placebo bei Patienten mit Hüftgelenkersatz verglichen. Insgesamt 100 Patienten wurden in der Studie randomisiert undalle Patienten wurden behandelt. Die Patienten reichten im Alter von 41 bis 84 Jahren (Durchschnittsalter67, 1 Jahre) mit 45% Männern und 55% Frauen. Nach Feststellung der Hämostase wurde die Behandlung 12 bis 24 Stunden nach der Operation begonnen und 10 bis 14 Tage nach der Operation fortgesetzt. Die Wirksamkeitsdaten sind unten angegeben (siehe Tabelle 16).,
Tabelle 16: Wirksamkeit von Lovenox bei der Prophylaxe einer tiefen Venenthrombose nach Hüftersatzchirurgie
Eine doppelblinde multizentrische Studie verglich drei Dosierungsschemata von Lovenox bei Patienten mit Hipreplacement. Insgesamt 572 Patienten wurden in der Studie randomisiert und 568patienten wurden behandelt. Die Patienten reichten im Alter von 31 bis 88 Jahren (Durchschnittsalter64, 7 Jahre) mit 63% Männern und 37% Frauen. Die Patienten waren 93% kaukasisch, 6% schwarz,<1% asiatisch und 1% andere. Die Behandlung wurde innerhalb von zwei Tagen nach der Operation begonnen und wurde 7 bis 11 Tage nach der Operation fortgesetzt., Die Wirksamkeitsdaten sind nachstehend aufgeführt (siehe Tabelle 17).
Tabelle 17: Wirksamkeit vonlovenox bei der Prophylaxe einer tiefen Venenthrombose nach Hüftgelenksersatzchirurgie
Es gab keine Signifikantendifferenz zwischen den 30 mg alle 12 Stunden und 40 mg einmal täglich. In einer Adouble-Blind-Studie wurden Lovenox 30 mg alle 12 Stunden subkutan mit Placebo bei Patienten verglichen, die sich einer Knieersatzoperation unterziehen., Insgesamt 132 Patienten wurden in der Studie randomisiert und 131 Patienten behandelt, von denen 99 einen totalen Knieersatz hatten und 32 entweder einen einseitigen Knieersatz oder eine amphibiale Osteotomie hatten. Die 99 Patienten mit totalem Knieersatz reichten im Alter von 42 bis 85 Jahren (Durchschnittsalter 70,2 Jahre) mit 36,4% Männern und 63,6% Frauen. Nach der Hämostase wurde die Behandlung 12 bis 24 Stunden nach der Operation eingeleitet und bis zu 15 Tage nach der Operation fortgesetzt. Die Inzidenz vonproximaler und totaler DVT nach der Operation war bei Lovenox im Vergleich zu Placebo signifikant niedriger., Die Wirksamkeitsdaten sind unten angegeben (siehe Tabelle 18).
Tabelle 18: Wirksamkeit von Lovenox bei der Prophylaxe einer tiefen Venenthrombose nach einer totalen KneeReplacement-Operation
Zusätzlich wurden in einer offenen, parallelen Gruppe randomisierte klinische Studie Lovenox 30 mg alle 12 Stunden subkutan bei Patienten, die sich einer elektiven Knieersatzoperation unterziehen, verglichen mit Heparin 5000 U alle 8 Stunden subkutan. Insgesamt 453patienten wurden in der Studie randomisiert und alle wurden behandelt. Die Patienten reichten von 38 bis 90 Jahren (Durchschnittsalter 68,5 Jahre) mit 43,7% Männern und 56,3% Frauen., Die Patienten waren 92,5% kaukasisch, 5,3% Schwarz und 0,6% andere. Die Behandlung wurde eingeleitetnach der Operation und dauerte bis zu 14 Tage. Die Inzidenz von tiefer Veinthrombose war bei Lovenox im Vergleich zu Heparin geringer.
Erweiterte Prophylaxe der DeepVein-Thrombose nach Hüftersatzoperation: In einer Studie zur erweiterten Prophylaxe bei Patienten, die sich einer Hüftersatzoperation unterziehen, wurden die Patienten behandelt, während sie ins Krankenhaus eingeliefert wurden Lovenox 40 mg subkutan, eingeleitet bis zu12 Stunden vor der Operation zur Prophylaxe postoperativer DVT., Am Ende der peri-operativen Periode wurden alle Patienten einer bilateralen Venographie unterzogen. Im Adouble-Blind-Design wurden diejenigen Patienten ohne venöse thromboembolische Erkrankung zu einem Post-Entladungs-Regime von entweder Lovenox 40 mg (n=90) einmal aday subkutan oder Placebo (n=89) für 3 Wochen. In der Doppelblindphase der Studie wurden insgesamt 179 Patienten randomisiert und alle Patienten behandelt. Die Patienten reichten im Alter von 47 bis 87 Jahren (Durchschnittsalter 69,4 Jahre) mit57% Männer und 43% Frauen., In dieser Patientenpopulation war die Inzidenz von DVTD während der erweiterten Prophylaxe für Lovenox im Vergleich Zulacebo signifikant niedriger. Die Wirksamkeitsdaten sind unten angegeben (siehe Tabelle 19).
Tabelle 19: Wirksamkeit von Lovenoxin die erweiterte Prophylaxe einer tiefen Venenthrombose nach Hüftersatzoperationen
In einer zweiten Studie wurden Patienten behandelt, die sich einer Hüftersatzoperation unterziehen, während sie mit Lovenox 40 mg subkutan ins Krankenhaus eingeliefert wurden bis zu 12 Stunden vor der Operation. Alle Patienten wurden auf klinische Anzeichen und Symptome einer venösen thromboembolischen Erkrankung(VTE) untersucht., In einem doppelblinden Design, Patienten ohne klinische Anzeichen undSymptome der VTE-Krankheit wurden randomisiert zu einem Post-Entladungs-Regime von eitherLovenox 40 mg (n=131) einmal täglich subkutan oder zu Placebo (n=131) für 3weeks. Insgesamt 262 Patienten wurden in der Studie randomisiert doppelblinde Phaseund alle Patienten wurden behandelt. Die Patienten reichten im Alter von 44 bis 87 Jahren (Durchschnittsalter 68,5 Jahre) mit 43,1% Männern und 56,9% Frauen., Similar to the first study theincidence of DVT during extended prophylaxis was significantly lower forLovenox compared to placebo, with a statistically significant difference inboth total DVT (Lovenox 21 versus placebo 45 ; p=0.001) and proximalDVT (Lovenox 8 versus placebo 28 ; p=<0.001).,
Prophylaxe einer tiefen Venenthrombose Bei Patienten mit stark eingeschränkter Beweglichkeit während einer akuten Erkrankung
In einer doppelblinden multizentrischen,parallelen Gruppenstudie wurde Lovenox 20 mg oder 40 mg einmal täglich subkutan verglichen mit Placebo bei der Prophylaxe einer tiefen Venenthrombose (DVT) bei Medizinischenpatienten mit stark eingeschränkter Beweglichkeit während einer akuten Erkrankung (definiert als Gehweg von <10 Meter für ≤3 Tage)., Diese Studie umfasstpatienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV); akutes Atemversagen oder komplizierte chronische Ateminsuffizienz (keine Beatmungsunterstützung erforderlich): akute Infektion(ohne septischen Schock); oder akute rheumatische Störung (akute lumbale oder Ischiasschmerzen, Wirbelkompression , akute arthritische Episoden der unteren Extremitäten). Insgesamt 1102patients eingeschrieben waren, in die Studie, und 1073 Patienten behandelt wurden. Patienten im Alter von 40 bis 97 Jahren (Durchschnittsalter 73 Jahre) mit gleichen Anteilen an Männern und Frauen., Die Behandlung dauerte maximal 14 Tage (mediane Dauer 7 Tage). Bei subkutaner Gabe in einer Dosis von 40 mg einmal täglich reduzierte Lovenoxsignifikant die Inzidenz von DVT im Vergleich zu Placebo. Die Wirksamkeitsdaten sind unten angegeben (siehe Tabelle 20).
Tabelle 20: Wirksamkeit von Lovenox bei der Prophylaxe einer tiefen Venenthrombose bei Patienten mit eingeschränkter Beweglichkeit bei akuten Erkrankungen
Nach etwa 3 Monaten nach der Einschreibung blieb die Inzidenz venöser Thromboembolien in der Lovenox 40 mg-Behandlungsgruppe im Vergleich zur Placebo-Behandlungsgruppe niedriger.,
Behandlung einer tiefen Venenthrombose mit oder ohne Lungenembolie
In einer multizentrischen, parallelen Gruppenstudie wurden 900 Patienten mit akuter tiefer Venenthrombose der unteren Extremität (DVT) mit oder ohne Lungenembolie (PE) randomisiert zu einer stationären (Krankenhaus -) Behandlung von entweder (i) Lovenox 1,5 mg/kg einmal täglich subkutan, (ii) Lovenox 1 mg / kg alle 12 Stunden subkutan oder (iii) Heparin intravenöser Bolus (5000 IE) gefolgt von durch eine kontinuierliche Infusion (verabreicht, um eine aPTT von 55 bis 85 Sekunden zu erreichen)., Insgesamt 900 Patienten wurden in der Studie randomisiert und alle Patienten behandelt. Die Patienten reichten im Alter von 18 bis 92 Jahren (Durchschnittsalter 60,7 Jahre) mit 54,7% Männern und 45,3% Frauen. Alle Patienten erhielten auch Warfarin-Natrium (Dosis, die gemäß PT angepasst wurde, um ein internationales Normalisierungsverhältnis von 2,0 bis 3,0 zu erreichen), das innerhalb von 72 Stunden nach Beginn der Lovenox-oder Standard-Heparin-Therapie begann und 90 Tage andauerte. Lovenox oder Standard-Heparin-Therapie wurde für mindestens 5 Tage verabreicht und bis die gezielte Warfarin-Natrium-INR erreicht wurde., Beide Lovenox-Therapien entsprachen der Standard-Heparin-Therapie zur Verringerung des Risikos einer rezidivierenden Venenthromboembolie (DVT und/oder PE). Die Wirksamkeitsdaten sind unten angegeben (siehe Tabelle 21).
Tabelle 21: Wirksamkeit vonlovenox bei der Behandlung von tiefen Venenthrombosen mit oder ohne Lungenembolie
In ähnlicher Weise wurden in einer multizentrischen,offenen, parallelen Gruppenstudie Patienten mit akuter proximaler DVT zu Lovenox oder Heparin diagnostiziert. Patienten, die keine ambulante Therapie erhalten könntentherapie wurde vom Eintritt in die Studie ausgeschlossen., Ambulante Ausschlusskriterien umfassten Folgendes: Unfähigkeit, eine ambulante Heparin-Therapie zu erhalten, weil damit verbundene komorbide Zustände oder die Möglichkeit der Nichteinhaltung und Unfähigkeit, aufgrund der geografischen Zugänglichkeit ambulant an Folgebesuchen teilzunehmen, verbunden sind. Berechtigte Patienten konnten im Krankenhaus behandelt werden, aber NUROVENOX-Patienten durften zur Therapie nach Hause gehen (72%). Insgesamt 501patients wurden randomisiert in die Studie, und alle Patienten wurden behandelt. Die Patientenangeordnet im Alter von 19 bis 96 Jahren (Durchschnittsalter 57,8 Jahre) mit 60,5% Männer und 39,5% Frauen., Die Patienten wurden randomisiert entweder Lovenox 1 mg / kg alle 12 Stunden subkutan oder Heparin intravenösen Bolus (5000 IE) gefolgt von einer Continuousinfusion verabreicht, um eine aPTT von 60 bis 85 Sekunden (in-Patientenbehandlung) zu erreichen. Alle Patienten erhielten auch Warfarin-Natrium, wie in dervorstudie beschrieben. Lovenox oder Standard-Heparin-Therapie wurde für Aminimum von 5 Tagen verabreicht. Lovenox war äquivalent zur Standard-Heparin-Therapie inreduzierung des Risikos einer wiederkehrenden venösen Thromboembolie. Die Wirksamkeitsdaten sind nachstehend aufgeführt (siehe Tabelle 22).,
Tabelle 22: Wirksamkeit von Lovenox bei der Behandlung von tiefer Venenthrombose
Prophylaxe ischämischer Komplikationen Bei instabiler Angina Pectoris und Nicht–Q-Wellen-Myokardinfarkt
In einer multizentrischen, doppelblinden,parallelen Gruppenstudie wurden Patienten, die kürzlich instabile Angina pectoris oder Nicht–Q-Wellen-Myokardinfarkt hatten, randomisiert entweder Lovenox 1 mg/kg alle 12 Stundensubkutan oder Heparin intravenöser Bolus (5000 U) gefolgt von einem continuousinfusion (angepasst, um eine aPTT von 55 bis 85 Sekunden zu erreichen)., Insgesamt 3171patients eingeschrieben waren, in die Studie, und 3107 Patienten behandelt wurden. Die Zahl der Patienten stieg von 25 auf 94 Jahre (Durchschnittsalter 64 Jahre), wobei 33,4% der Patienten weiblich und 66,6% männlich waren. Die Rasse wurde wie folgt verteilt: 89,8% kaukasisch, 4,8% Schwarz, 2,0% asiatisch und 3,5% andere. Alle Patienten wurden auch mit Aspirin100 bis 325 mg pro Tag behandelt. Die Behandlung wurde innerhalb von 24 Stunden nach dem Ereignis eingeleitet undfortgeführt bis zur klinischen Stabilisierung, Revaskularisationsverfahren oder Krankenhausentlassung, mit einer maximalen Dauer von 8 Tagen der Therapie., Das kombinierte Auftreten des dreifachen Endpunkts von Tod, Myokardinfarkt oder rezidivierenderangina war bei Lovenox im Vergleich zur Heparin-Therapie 14 Tage nach Beginn der Behandlung geringer. Die niedrigere Inzidenz des dreifachen Endpunkts wurde bis zu 30 Tage nach Beginn der Behandlung festgestellt. Diese Ergebnisse wurden in einer Analyse von all-randomisierten und all-behandelten Patienten beobachtet. Die Daten zur Effizienz sind nachstehend aufgeführt (siehe Tabelle 23).,
Tabelle 23: Wirksamkeit von Lovenox bei der Prophylaxe ischämischer Komplikationen bei instabiler Angina Pectoris und Nicht–Q-Wellen-Myokardinfarkt (kombinierter Endpunkt von Tod, Myokardinfarkt oder rezidivierender Angina pectoris)
Die kombinierte Inzidenz von Todeoder Myokardinfarkt zu allen Zeitpunkten war für Lovenox niedriger im Vergleich zuStandard-Heparin-Therapie, erreichte aber keine statistische Signifikanz. Die Daten zur Effizienz sind nachstehend aufgeführt (siehe Tabelle 24).,
Tabelle 24: Wirksamkeit von Lovenox bei der Prophylaxe ischämischer Komplikationen bei instabiler Angina Pectoris und Nicht–Q-Wellen-Myokardinfarkt (kombinierter Endpunkt von Tod oder Myokardinfarkt)
In einer Umfrage ein Jahr nach der Behandlung, mit Informationen für 92% der eingeschriebenen Patienten, diekombinierte Inzidenz von Tod, Myokardinfarkt oder rezidivierenden Anginaregab niedriger für Lovenox versus Heparin (32,0% vs 35,7%).
Dringende Revaskularisationsverfahren wurden in der Lovenox-Gruppe im Vergleich zur Heparingruppe seltener durchgeführt, 6,3% im Vergleich zu 8,2% nach 30 Tagen (p=0.,047).
Behandlung eines akuten ST-Segment-Erhöhungs-Myokardinfarkts
In einer multizentrischen, doppelblinden, Doppeldummy-Parallelgruppenstudie wurden Patienten mit akutem ST-Segment-Erhöhungs-Myokardinfarkt (STEMI), die innerhalb von 6 Stunden nach Beginn ins Krankenhaus eingeliefert werden sollten und für eine fibrinolytische Therapie in Frage kamen, randomisiert in einem Verhältnis von 1:1, um entweder Lovenox oder unfraktioniertes Heparin zu erhalten.
Studienmedikation wurde zwischen 15 Minuten vorund 30 Minuten nach Beginn der fibrinolytischen Therapie eingeleitet., Unfraktioniertheparin wurde verabreicht, beginnend mit einem intravenösen Bolus von 60 U/kg(maximal 4000 U) und gefolgt von einer Infusion von 12 U / kg pro Stunde (Anfänglichmaximum 1000 U pro Stunde), die angepasst wurde, um eine aPTT von 1,5 bis 2mal aufrechtzuerhalten der Kontrollwert. Die intravenöse Infusion sollte mindestens 48 Stunden lang erfolgen. Die Lovenox-Dosierungsstrategie wurde entsprechend dem Alter und der Nierenfunktion des Patienten angepasst., Bei Patienten unter 75 Jahren wurde Lovenox als intravenöser Bolus von 30 mg zuzüglich einer subkutanen Dosis von 1 mg/kg verabreicht, gefolgt von einer subkutanen Injektion von 1 mg/kg alle 12 Stunden. Bei Patienten im Alter von mindestens 75 Jahren wurde der intravenöse Bolus nicht verabreicht und die subkutane Dosis wurde alle 12 Stunden auf 0,75 mg/kg reduziert. Bei Patienten mit schwerer Renalinsuffizienz (geschätzte Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml pro Minute) sollte die Dosis alle 24 Stunden auf 1 mg/kg geändert werden., Die subkutanen Injektionen von Lovenox wurden bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus oder für maximal acht Tage (je nachdem, was zuerst kam) verabreicht. Die mittlere Behandlungsdauer für Lovenox war6, 6 Tage. Die mittlere Behandlungsdauer von unfraktioniertem Heparin betrug 54 Stunden.
Wenn eine perkutane Koronarintervention durchgeführt wurdeWährend der Medikationsperiode der Studie erhielten die Patienten antithrombotische Unterstützung mitblinded study drug. Für Patienten mit Lovenox sollte die PCI an Lovenox (no Switch) unter Verwendung des in früheren Studien festgelegten Regimes durchgeführt werden, d. H., noadditional dosierung, wenn die letzte subkutane verabreichung war weniger als 8 stunden vor ballon inflation, intravenöse bolus von 0,3 mg/kg Lovenox wenn thelast subkutane verabreichung war mehr als 8 stunden vor ballooninflation.
Alle Patienten wurden mindestens 30 Tage mit Aspirin behandelt. Achtzig Prozent der Patienten erhielten ein fibrinspezifisches Mittel (19% Tenecteplase, 5% Reteplase und 55% Alteplase) und 20% Streptokinase.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Todesursache oder der Myokardinfarkt in den ersten 30 Tagen nach der Randomisierung., Das gesamte Follow-up betrug ein Jahr.
Tabelle 25: Wirksamkeit vonlovenox bei der Behandlung von akutem ST-Segment-Erhöhungs-Myokardinfarkt
Die positive Wirkung vonlovenox auf den primären Endpunkt war in allen Schlüsseluntergruppen konsistent, einschließlich Alter, Geschlecht, Infarktort, Diabetes in der Anamnese, Vorgeschichte des Myokardialinfarkts, verabreichtes Fibrinolytikum und Zeit bis zur Behandlung mit Studydrug (siehe Abbildung 1); Solche Untergruppenanalysen sind jedoch mit Vorsicht zu interpretieren.,
Abbildung 1: Relative Risiken und absolute Ereignisratenfür den primären Endpunkt nach 30 Tagen in verschiedenen Untergruppen*
* Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Kombination von Todesfällen aus jeglicher Ursache oder Myokardinfarkt in der die ersten 30 Tage. Der Gesamtbehandlungseffekt von Lovenox im Vergleich zum unfraktionierten Heparin wird unten in der Abbildung gezeigt., Für jede Untergruppe ist der Kreis proportional zudie Anzahl und repräsentiert die Punktschätzung des Behandlungseffekts und die perizontalen Linien repräsentieren die 95% Konfidenzintervalle. Fibrin-spezifischfibrinolytische Mittel enthalten Alteplase, Tenecteplase und Reteplase. Die Behandlungszeit gibt die Zeit vom Auftreten der Symptome bis zur Verabreichung des Arzneimittels an (Median: 3,2 Stunden).
Die positive Wirkung vonlovenox auf den primären Endpunkt, die während der ersten 30 Tage beobachtet wurde, wurde über einen 12-monatigen Follow-up-Zeitraum aufrechterhalten (siehe Abbildung 2).,
Abbildung 2: Kaplan-Meier – Plot-Tod oder myokardialer Myokardinfarkt nach 30 Tagen – ITT-Population
In den ersten 48 Stunden gibt es einen Trend zugunsten vonlovenox, aber die meisten der Behandlungsunterschied wird auf eine schrittweise Erhöhung der Ereignisrate in der UFH-Gruppe nach 48 Stunden (siehe Abbildung 2) zurückgeführt, ein Effekt, der beim Vergleich der Ereignisraten kurz vor und kurz nach dem tatsächlichen Absetzen auffälliger ist., Diese Ergebnisse liefern Beweise dafür, dass UFH wirksam war und dass es besser wäre, wenn es länger als 48 Stunden verwendet würde. Es gibt einen ähnlichen Anstieg der Endpunkt-Ereignisrate, als Lovenox abgesetzt wurde, was darauf hindeutet, dass auch es in dieser Studie zu früh abgebrochen wurde.
Die Raten schwerer Blutungen (definiert als 5 oder mehr Bluteinheiten für die Transfusion oder 15% Tropfen Inhämatokrit oder klinisch offene Blutungen, einschließlich intrakranieller Blutungen) nach 30 Tagen betrugen 2,1% in der Lovenox-Gruppe und 1,4% in der unfraktionierten Heparinggruppe. Die intrakraniellen Blutungsraten nach 30 Tagen waren 0.,8% in der Lovenoxgruppe und 0,7% in der unfraktionierten Heparingruppe. Die 30-Tage-Rate des kompositen Endpunkts von Tod, Myokardinfarkt oder ICH (ein Maß für den netklinischen Nutzen) war in der Lovenox-Gruppe signifikant niedriger (10, 1%) im Vergleich zur Heparingruppe (12, 2%).