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Laboratorial Diagnose der lymphozytären meningitis
Sérgio Monteiro Almeida; Meri Bordignon Nogueira; Sonia Mara Raboni; Luine Rosele Vidal
Federal University of Paraná; Curitiba, PR, Brasilien
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ABSTRACT
Meningitis ist eine der wichtigsten Infektionskrankheiten des zentralen Nervensystems (ZNS) – Syndrom. Viren oder Bakterien können akute Meningitis infektiöser Ätiologie verursachen., Der Begriff „aseptische Meningitis“ bezeichnet ein klinisches Syndrom mit einer Dominanz von Lymphozyten in der Liquor cerebrospinalis (CSF), wobei im Liquor keine häufigen bakteriellen Erreger identifiziert werden. Virale Meningitis gilt als Hauptursache für Lymphozyten-Meningitis. Es gibt andere Ätiologien infektiöser Natur. Die Liquoruntersuchung ist unerlässlich, um die Diagnose zu stellen und den ätiologischen Erreger der lymphozytären Meningitis zu identifizieren. Wir untersuchten CSF-Eigenschaften und die Differentialdiagnose der wichtigsten Arten von Meningitis.,
Schlüsselwörter: Liquor cerebrospinalis, lymphatische Meningitis, virale Meningitis, Meningitis.
Infektionen des Zentralnervensystems (ZNS) werden klassisch als Meningitis und Enzephalitis klassifiziert . Meningitis ist das häufigste infektiöse ZNS-Syndrom, definiert als eine Entzündung der Hirnhäute. Die klinischen Symptome sind Fieber, Unwohlsein, Erbrechen und in einigen Fällen petechiale Ausschläge., Anzeichen einer meningealen Reizung sind Nackensteifheit, Kernig-Zeichen (eine Beugung des Knies, wenn die Extremität in einem bestimmten Grad der relativen Beugung zum Rumpf platziert wird) und Brudzinskis Zeichen (eine unwillkürliche Beugung der Extremität nach einer Kopfbeugung). Diese Zeichen werden bei Erwachsenen schlecht wahrgenommen. In einer Studie an Erwachsenen hatten sowohl Kernig-als auch Brudzinski-Zeichen eine Empfindlichkeit von nur 5%, während die Empfindlichkeit der Nackensteifigkeit 30% betrug. Die unspezifische Natur der Symptome und klinischen Anzeichen bedeutet, dass wir oft über behandeln und auf andere Untersuchungen schauen, um die Diagnose zu bestätigen .,
Anzeichen einer meningealen Reizung sind bei jüngeren Kindern selten. Kleine Kinder können andere Anzeichen aufweisen, wie Unfähigkeit zu füttern, Erbrechen, Schläfrigkeit, Krämpfe und eine pralle Fontanelle. Tabelle 1 zeigt die Klassifikation der Meningitis nach Dauer.
Enzephalitis umfasst klinische Anzeichen einer Beteiligung des Gehirnparenchyms, Fieber, chronische Kopfschmerzen und Bewusstseinsveränderungen, auf die fokale neurologische Signale oder Anfälle des jüngsten Auftretens folgen können., Meningoenzephalitis tritt auf, wenn auf Meningitis die Beteiligung des Gehirnparenchyms folgt.
Akute Meningitis mit infektiöser Ätiologie ist viral oder bakteriell. Ab dem ersten Lebensmonat sind die Bakterien H. influenzae, N. meningitidis und S. pneumoniae für 70 bis 90% der Fälle akuter bakterieller Meningitis in allen Regionen der Welt verantwortlich . Infektionen durch H. influenzae wurden durch systematische Impfung signifikant reduziert. Die Methoden zur ätiologischen Diagnose einer akuten bakteriellen Meningitis sind in Tabelle 2 angegeben .,
Chronische Meningitis infektiöser Ursachen wird unter anderem durch Tuberkulose, Syphilis, Pilze (hauptsächlich Cryptococcus neoformans), Zystizerkose und Histoplasmose verursacht .
Aseptische Mittel, nach dem Oxford Dictionary, frei von Fäulnis oder Blutvergiftung und Abwesenheit von pathogenen Keimen. Der Begriff „aseptische Meningitis“ bezieht sich auf das klinische Syndrom der Meningenentzündung mit Vorherrschen von Lymphozyten in der Liquor cerebrospinalis (CSF) und ohne häufige bakterielle Agenzien im Liquor., Das Fehlen von Anzeichen einer enzephalischen Parenchymbeteiligung ist implizit (Enzephalitis). Viele Autoren betrachten den Begriff aseptische Meningitis als Synonym für virale Meningitis, obwohl Lymphozytenmeningitis angemessener wäre. Obwohl virale Meningitis die Hauptursache für erhöhte Lymphozyten im Liquor ist, gibt es andere Ätiologien infektiöser Natur (Tabelle 3) .
Diagnose einer lymphozytären Meningitis
Bei klinischem Verdacht auf Meningitis ist eine Analyse des Liquors obligatorisch., Die CSF-Untersuchung ist wichtig, um die Diagnose zu stellen und den ätiologischen Wirkstoff zu identifizieren. CSF Merkmale der wichtigsten Arten von meningitis sind in Tabelle 4 angegeben .
Der bevorzugte Standort für die CSF-Sammlung befindet sich auf der Ebene des Duralsacks . Eine Zisternenpunktion auf der Ebene der Magna-Zisterne hat heutzutage die Indikationen eingeschränkt . Die einzige absolute Indikation für eine Zisternenpunktion ist die intrakranielle Hypertonie oder eine dermische / epidermische Infektion im Lendenbereich., Die Lumbalpunktion muss obligatorisch durchgeführt werden, wenn der Verdacht auf einen medullären Prozess besteht; In diesen Fällen, wenn die Punktion auf subokziptaler Ebene durchgeführt wird, kann der Liquor unverändert bleiben. Ein anderer Ort für die CSF-Sammlung ist ventrikulär. Die ventrikuläre Punktion ist immer ein neurochirurgisches Verfahren; Es ist nicht der Ort der Wahl für die Liquorsammlung. Es wird hauptsächlich bei Kindern mit offener Fontanelle, bei neurochirurgischen Patienten oder bei Patienten mit Problemen des ventrikulären Shunts durchgeführt .
Der beste Test zur Unterscheidung von bakterieller von viraler Meningitis ist der CSF-Laktat-Test., Laktatspiegel sind besonders wichtig, wenn die CSF-Gramfärbung negativ ist und polymorphkernige Zellen (PMN) mit niedriger Glukose im Liquor vorherrschen . CSF-Laktatkonzentrationen von mehr als 3,5 mmol/l sind charakteristisch für akute bakterielle Meningitis. Da die Laktatkonzentration im Liquor unabhängig von der des Serums ist, besteht keine Notwendigkeit, das Serum zu sammeln. CSF-Laktatspiegel sind auch nützlich für die Diagnose einer postoperativen akut-bakteriellen Meningitis, wenn keine spezifische Zunahme von Zellen und Proteinen vorliegt .,
Wiederholung der Lumbalpunktion wird für einen Patienten mit Fieber und chronischen Kopfschmerzen empfohlen, die nach einigen Tagen nicht verschwinden, für Patienten mit Vorherrschen von polymorphkernigen Leukozyten oder niedriger Glukose im Liquor oder im Zweifelsfall bei der Erstdiagnose. Da sich die molekularbiologischen Studien des Liquors weiter verbessern und neue Diagnosetechniken leichter verfügbar werden, werden die ätiologischen Erreger der viralen Meningitis häufiger identifiziert .,
PMN-Dominanz (50%) kann innerhalb der ersten sechs Stunden nach Beginn der viralen Meningitis auftreten; Nach dieser Zeit ändert sich die Charakteristik des Liquors zum typischen Muster der viralen Meningitis .
Gesammelte GFK – Menge
Zur Bestimmung der zu erhebenden GFK-Menge sind die angeforderten GFK-Analysen zu berücksichtigen (Tabelle 5). Im Allgemeinen werden 10 bis 15 ml Liquor zu diagnostischen Zwecken gesammelt; 500 ml Liquor (0,4 ml/min) werden pro Tag produziert. Die durchschnittliche Zeit für die vollständige Erneuerung des GFK beträgt vier bis vier Stunden., Die 10 bis 15 ml entfernten werden in etwa 30 Minuten erneuert.
Um nach alkoholsäureresistenten Bazillen (BAAR), Pilzen oder neoplasischen Zellen zu suchen, sind für jede Analyse 5 mL erforderlich. Darüber hinaus erhöhen mehr als drei serielle CSF-Punktionen die Empfindlichkeit solcher Probenahmen.
Die CSF – Gesamtzellzahl muss innerhalb von mindestens zwei Stunden nach der Lumbalpunktion so schnell wie möglich analysiert werden. Zellzerstörung, Niederschlag und Fibrinbildung beginnen sofort. Diese können die Zellzahl erheblich beeinträchtigen., Wenn der Liquor nicht sofort analysiert wird, muss die Probe gekühlt werden . Fast 40% der WBCs werden nach zwei Stunden bei Raumtemperatur und bei 4ºC 15% zerstört. Eine Stunde nach der Sammlung verringert sich die anfängliche Anzahl der Neutrophilen um 32%, und nach zwei Stunden gehen 50% verloren. Es gibt keine signifikante Reduktion von Lymphozyten oder Monozyten bis zu drei Stunden nach der Entnahme.
Die normale Anzahl von WBCs im Liquor bei Erwachsenen variiert zwischen 0 und 3 Zellen / mm3 oder nach Ansicht einiger Autoren maximal 5 Zellen/mm3 ., Bei Kindern unter einem Jahr variiert sie zwischen 0 und 30 Zellen / mm3; Es besteht jedoch kein absoluter Konsens über die Normalwerte von Liquorzellen bei Kindern . Normales Liquor enthält eine kleine Anzahl von Lymphozyten und Monozyten. Die Referenzwerte sind in Tabelle 6 angegeben. Die im Liquor vorhandenen Lymphozyten ähneln denen im peripheren Blut. Kleine Lymphozyten überwiegen und 75 bis 95% sind T-Lymphozyten .,
Lymphozytäre Meningitis mit infektiöser Ätiologie
Virale Meningitis
Virale Meningitis ist eine weltweite Erkrankung, die entweder sporadisch oder epidemisch sein kann. Trotz der niedrigen Sterblichkeitsraten kann es zu einer hohen Morbidität kommen . Die Hauptviren, die Meningitis verursachen, sind in Tabelle 7 angegeben.
Nicht-Polio-Enteroviren sind für die meisten Fälle von viraler Meningitis (50% bis 80%) verantwortlich, insbesondere im Sommer., Innerhalb der Enterovirus-Gruppe gibt es eine wichtige weitere Einteilung in die Picornaviridae-Familie: Echovirus , die Polioviren und die Coxsackieviren der Gruppen A und B 1,2. Die Enterovirus-Nummern 70 und 71 zeigen einen starken Neurotropismus, der mit Meningoenzephalitis, polioähnlichen paralytischen Syndromen, Guillain-Barré-Syndrom sowie Meningitis einhergeht. Die Coxsackie-Virus-Untergruppe B ist für 60% der Fälle von Meningitis bei Kindern unter drei Jahren verantwortlich .
Die Viren der Herpesfamilie sind gemeinsam für 4% der Fälle von Meningitis verantwortlich., Meningitis wird häufiger durch HSV-2 verursacht; HSV-1, 2 und EBV sind mit rezidivierender lymphatischer Meningitis assoziiert .
Fast 5% bis 10% der HIV-Positiven haben in jeder Phase der Infektion eine Meningitis; Es ist jedoch häufiger während der Serokonversionsperiode. Der ELISA-Test auf Anti-HIV-Antikörper im Liquor und im Serum ist in dieser Phase im Allgemeinen negativ. Zur Diagnose müssen die Patienten mit Verdacht auf eine Meningitis aufgrund von HIV befolgt und der Anti-HIV-ELISA des Serums wiederholt oder die CSF-HIV-Viruslast bestimmt werden.,
Parotiserkrankung kann in 10% bis 20% der Fälle mit Meningitis assoziiert sein; es ist häufiger in den Wintermonaten und bei männlichen Patienten im Verhältnis 3/1.
Die Laboruntersuchung der lymphozytären Meningitis ist in Tabelle 8 dargestellt. Die Labortechniken für die virale Inhaftierung sind: Virusisolierung in Zellkultur (in Referenzlabors) und Nachweis des viralen Genoms unter Verwendung von RT-PCR oder PCR.,
Der spezifische Antikörper-Antiviren-Nachweis, der nützlich sein kann, wird im Allgemeinen schrittweise durch molekulare Techniken der Genomamplifikation (RT-PCR/PCR) ersetzt. Andere klinische Materialien wie Kot, Urin und Blut können in Verbindung mit dem Liquor analysiert werden. Die Positivität der Reaktion bestätigt jedoch keine ZNS-Infektion .
Herpes-Enzephalitis, zusammen mit der Infektion für HSV-1, unterscheidet sich diagnostisch von Meningitis. Das GFK ist in 97% der Fälle verändert. Es gibt jedoch keine pathognomonischen Veränderungen., Es gibt einen Anstieg der WBCs von 5 auf 500 Zellen/mm3 mit einer Dominanz von Lymphozyten, einem moderaten CSF-Gesamtproteinanstieg und normaler oder leicht reduzierter Glukose . Das Vorhandensein von roten Blutkörperchen, in Abwesenheit einer traumatischen Lumbalpunktion, tritt in 40% der Fälle auf und xantochrome CSF tritt in 11% der Fälle auf. Diese beiden CSF-Merkmale helfen, die Diagnose von anderen Arten von Enzephalitis zu unterscheiden . Der Anstieg der IgG-Spiegel tritt nach der zweiten Krankheitswoche auf. Spezifische CSF-Anti-HSV-IgG-Spiegel sind erhöht und entsprechen dem Anstieg des Serums., Sie können drei Monate bis drei Jahre nach der akuten Erkrankung hoch bleiben . Die meisten Patienten haben zuvor Serumantikörper gegen HSV entwickelt, daher haben serologische Tests keinen diagnostischen Wert. Ein vierfacher Anstieg der Serumantikörper stellt keine Empfindlichkeit oder Spezifität dar. Es gibt eine intrathekale Anti-HSV-Antikörpersynthese gegen HSV; Eine Zunahme dieser Antikörper um das Vierfache oder eine Zunahme der Beziehung von Anti-HSV-Antikörpern im Liquor/Serum haben einen diagnostischen Wert; Dieser Anstieg tritt jedoch langsam auf und wird retrospektiv als diagnostische Bestätigung verwendet ., Der Nachweis spezifischer Antikörper-Anti-HSV kann durch die Beziehung (Antikörperindex – AI) zwischen den CSF/Serum-Quotienten für die spezifischen Antikörper (Q spec) und dem IgG-Quotienten (Q IgG), AI = Q spec/Q IgG, berechnet werden. Werte größer als 1,5 zeigen die lokale Synthese spezifischer Antikörper an . Die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) im Liquor zur Amplifikation der HSV-DNA ist die Methode der Wahl für die HSV-Diagnose . Die PCR ist 24 bis 48 Stunden nach Beginn der neurologischen Symptome positiv und bleibt zwei bis fünf Tage nach Beginn der Behandlung mit Virostatika positiv.,
Die Empfindlichkeit der PCR-Reaktion hängt von einer Reihe von Faktoren ab. Die Empfindlichkeit der PCR für HSV ist 94%, die Spezifität ist 98%, positiver Vorhersagewert ist 95% und negativer Vorhersagewert ist 98% .
Es besteht ein Zusammenhang zwischen dem Nachweis des Virus durch PCR im Liquor und dem Auftreten neurologischer Symptome. Die höchste Positivität der PCR für Enterovrrus tritt zwischen dem 3 .und dem 14.
Neurosyphilis
CSF VDRL ist der Goldstandard für die Diagnose von Neurosyphilis; es hat eine Empfindlichkeit von 30% bis 70% ., Falsch positive Ergebnisse werden nur bei traumatischer Lumbalpunktion beschrieben. Eine positive CSF-VDRL stellt die Diagnose; Wenn jedoch negativ, schließt die CSF-VDRL die Diagnose nicht aus. Das CSF FTA-ABS ist 100% positiv bei Neurosyphilis und negativ in 100% der Fälle ohne Syphilis; 23% der Fälle mit systemischer Syphilis sind positiv. Der Prozentsatz falsch positiver Ergebnisse ist so hoch wie der Serum-FTA-ABS . Die CSF FTA ABS-Empfindlichkeit beträgt 100% und die Spezifität variiert zwischen 39% und 89% .,
Je nach Herkunftsregion des Patienten oder seinem immunologischen Status sollten andere Ursachen einer lymphozytären Meningitis vermutet werden .
Lymphozytäre Meningitis mit nichtinfektiöser Ätiologie
Chemische Meningitis
Einige intrathekale Arzneimittel wie Antibiotika, einschließlich Metrotexat, Anästhetika, Aracytin, Baclofen, Kortikoide oder Kontrastmittelchemikalien, können chemische Meningitis verursachen. Das Vorhandensein von Blut im Liquor aufgrund von Subarachnoidalblutungen kann auch zu einem Anstieg der Liquorzellen und einer niedrigen Glukose führen. Normaler Liquor hat keine roten Blutkörperchen., Wenn sich im Liquor rote Blutkörperchen befinden, ist es wichtig, die Subarachnoidalblutung von der traumatischen Lumbalpunktion zu trennen (Tabelle 10).
Makrophagen mit roten Blutkörperchen in ihrem Inneren haben keinen Wert, sich von traumatischen Lumbalpunktionen zu unterscheiden, da Makrophagen in vitro länger als sechs Stunden mit phagozytischer Aktivität fortbestehen. Crenate rote Blutkörperchen sind auch nicht wichtig in der Differentialdiagnose. Die ersten drei Kriterien liefern in fast 80% der Fälle die Differentialdiagnose., Ein Liquor mit traumatischer Punktion hat eine Zunahme von Zellen und Proteinen aufgrund des Austritts dieser Elemente aus dem Blut. Die Korrektur der gesamten CSF-Zellzahl erfolgt durch die folgende Beziehung:
Praktisch wird angenommen, dass jede 700 bis 1.000 roten Blutkörperchen/mm3 erhöht 1 Zelle/mm3 im CSF und 1 mg/dL des gesamten CSF-Proteins. Diese Korrektur gilt nur für die traumatische Lumbalpunktion; Im Falle von HSA gibt es eine Zunahme der gesamten Liquorzellen aufgrund einer chemischen Meningitis, die durch das Vorhandensein von Blut im Subarachnoidalraum verursacht wird.,
Medikamentöse Meningitis
Die systemische Anwendung einiger Arzneimittel wie nichtsteroidaler Entzündungshemmer, Antibiotika mit Sulfa, intravenösem Immunglobulin, Isoniazid und Muromonab-CD3 kann zu einem Anstieg der WBC im Liquor führen, wobei Lymphozyten vorherrschen .
Karzinomatöse Meningitis
Die Hypothese einer ZNS-Beteiligung durch maligne Neoplasmen muss bei einem Patienten mit bekannten malignen Neoplasmen und neurologischen Symptomen untersucht werden. Maligne Zellen aus einer Vielzahl von Tumoren, metastasiert oder primär, können im Liquor nachgewiesen werden., Jede Art von Neoplasma kann sich auf die Leptomeningen ausbreiten. Diese Verbreitung tritt häufiger bei akuten hämatologischen Erkrankungen wie Leukämie und Lymphomen auf. Bei soliden Tumoren ist die Verbreitung häufiger bei Melanomen und Brust-oder Lungenkrebs. Unter den ZNS-Primärtumoren finden sich Tumorzellen aufgrund ihrer höheren Inzidenz und Neigung zur Ausbreitung in den Subarachnoidalraum häufiger im Liquor in Gliomen und Medulloblastomen. Die Häufigkeit von ZNS-Primärlymphomen hat im Laufe der Zeit zugenommen und ist besonders hoch bei Patienten mit zellulären Immunitätsveränderungen wie HIV .,
Die Positivitätsrate des Nachweises maligner Zellen im Liquor variiert in der Literatur, liegt jedoch bei etwa 24% und wird von mehreren Faktoren wie histologischer Bestätigung, Lokalisierung der Liquorsammlung und CSF-Verarbeitungsmethode abhängen. Die Empfindlichkeit des Nachweises maligner Zellen im Liquor ändert sich entsprechend der Art des Neoplasmas und der anatomischen Lokalisation sowie der meningealen Beteiligung und ihrer Ausdehnung und der Anzahl maligner Zellen im Liquor ., Primäre zerebrale Tumoren, die Zellen zum Liquor abblätterten, befanden sich alle neben dem Ventrikel. Im Gegensatz dazu sind Zellen aus Tumoren, die tief im zerebralen Parenchym lokalisiert sind, im Liquor schwieriger zu finden .
Im speziellen Fall von Lymphomen können einige Marker dazu beitragen, den Anstieg der Gesamtzellzahl von einer Entzündungsreaktion oder einer ZNS-Infiltration zu unterscheiden. Zum Beispiel ist Interleukin-10 (IL-10), ein B-Zell-Wachstums-und Differenzierungsfaktor, im Liquor normalerweise nicht nachweisbar. Systemische Lymphomzellen produzieren IL-10., Erhöhte Interleukin-6-Spiegel (IL-6), ein entzündliches Zytokin, das von B-und T-Lymphozyten produziert wird, wurden bei infektiösen und nichtinfektiösen nichtmalignen entzündlichen Störungen gefunden. Erhöhte IL-10 mit einem IL-10 zu IL-6 Verhältnis größer als 1,0 ist ein starker Prädiktor für das Vorhandensein von Lymphomzellen im Liquor. Alternativ ist ein IL-10-zu-IL-6-Verhältnis von weniger als 1,0 charakteristisch für eine infektiöse oder nichtinfektiöse nichtmalignante entzündliche Störung .
Methoden mit mehr Empfindlichkeit und Spezifität als Zellmorphologie sind notwendig, um maligne Zellen im Liquor korrekt zu identifizieren., Obwohl die CSF-Zytologie nützlich ist, werden maligne Zellen bei bis zu einem Drittel der Patienten mit überzeugenden klinischen oder radiologischen Anzeichen einer neoplastischen Meningitis nicht nachgewiesen. Es werden neuartige Verfahren getestet, die die Früherkennung von malignen Zellen im Liquor verbessern können. Derzeit wird die Diagnose im Allgemeinen nach Beginn neurologischer Manifestationen gestellt und kündigt für die meisten Patienten einen schnell tödlichen Verlauf an. Immunzytochemische Techniken, Immunphänotypisierung und biochemische oder immunologische Marker können bei dieser Diagnose helfen ., Die Analyse der biochemischen und zellulären CSF-Eigenschaften, obwohl sie nicht spezifisch für die Diagnose einer malignen Beteiligung des ZNS ist, ist wichtig und kann bei der Diagnose von ZNS-Neoplasmen helfen, wenn sie mit anderen klinischen oder Biomarkereigenschaften in Verbindung gebracht wird.
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