di genitori inglesi, e con possibili antenati scozzesi, nacque nella contea di Caroline (Virginia), e la sua famiglia si trasferì a Louisville, Kentucky, nel 1786, ma non aveva una buona educazione. Dopo che suo fratello George si arruolò nell’Esercito continentale, la marina creata dalle tredici colonie americane per combattere gli inglesi nella guerra d’indipendenza, William Clark si unì alla milizia locale e partecipò a diverse campagne., Nel 1792 fu nominato tenente dell’esercito regolare e fu assegnato alla cosiddetta Legione degli Stati Uniti, comandata da Anthony Wayne.
Clark lasciò l’esercito nel 1796, trascorrendo la maggior parte del suo tempo con il suo grande amico Meriwether Lewis a Louisville e viaggiando. Nel 1803, Lewis propose di condividere il comando della spedizione che stava formando sotto gli auspici del presidente Thomas Jefferson, il cosiddetto “Corpo di Scoperta”., La spedizione durò tre anni, e sebbene tecnicamente fosse subordinata e sotto il comando di Lewis, in pratica entrambi condividevano il comando su insistenza di Lewis. Clark si è concentrato principalmente sulla mappatura, la logistica e la gestione delle forniture, e l’identificazione e la classificazione di piante e animali nativi.
Clark era un contadino e uno schiavo.