Caso:

Un uomo di 65 anni viene portato all’ED in stato di shock. I suoi segni vitali includono temperatura 102 F, frequenza cardiaca 132 battiti / minuto, frequenza respiratoria 36 respiri / minuto, pressione sanguigna 80/50 mm Hg e saturazione di ossigeno 91%. Il suo addome è marcatamente tenero. Dopo la stabilizzazione iniziale, viene portato in sala operatoria per laparotomia di emergenza per sospetta peritonite secondaria a appendicite perforata., Quale regime antibiotico deve essere somministrato?

I medici di emergenza si trovano di fronte al dilemma della selezione antibiotica nei pazienti con presunta sepsi o grave infezione batterica. La sepsi sospetta è una delle cause più comuni di valutazione ED e ricovero ospedaliero. Agenti ad ampio spettro, come piperacillina-tazobactam (Zosyn) e vancomicina, sono comunemente usati per la copertura antibiotica empirica in sospetta sepsi precoce e pazienti critici. Diversi studi mostrano una tendenza inquietante verso l’aumento dell’uso di antibiotici ad ampio spettro.,, È stato stimato che il 55% di tutte le prescrizioni antibiotiche può essere inutile. L’ampia somministrazione di vancomicina è di particolare preoccupazione, in quanto può portare alla comparsa di cocchi gram-positivi resistenti alla vancomicina. Un’adeguata somministrazione di antibiotici significa che l’indicazione per l’uso di antibiotici, la scelta del farmaco, i tempi di somministrazione, la via, il dosaggio, la frequenza e la durata della somministrazione sono stati attentamente considerati e determinati per essere giustificati., In questo articolo, discuteremo i casi in cui la classica combinazione di vancomicina e Zosyn può essere indicata e dove il suo uso potrebbe non essere giustificato.

Sfondo del farmaco

Prima di iniziare, esaminiamo alcune delle basi per Zosyn e Vancomicina.

Piperacillina/tazobactam (Zosyn)

Piperacillina / tazobactam (Zosyn) è un antibiotico combinato contenente l’antibiotico penicillina a spettro esteso piperacillina e l’inibitore della β-lattamasi tazobactam. Questo antibiotico ha attività contro molti patogeni Gram-positivi, Gram-negativi e anaerobici., Copre streptococchi, stafilococchi (ma non S. aureus resistente alla meticillina), Emofilus, Moraxella, Enterobacteriaceae e Pseudomonas aeruginosa., È un eccellente agente anti-anaerobico, ma non tratta le infezioni da clostridium difficile. Come penicillina anti-pseudomonal più un inibitore della beta-lattamasi (che impedisce che venga scomposto da organismi che possiedono resistenza producendo una beta-lattamasi), piperacillina/tazobactam inibisce la sintesi del mucopeptide della parete cellulare legandosi a una o più delle proteine leganti la penicillina nella parete cellulare., Non è quindi efficace contro organismi che non hanno una parete cellulare come virus, clamidia, micoplasma e rickettsia, o quelli con una parete cellulare atipica come la legionella.

Il dosaggio raccomandato per infezioni gravi, diverse dalla polmonite nosocomiale, in pazienti con funzionalità renale normale, è di 3,375 g IV Q6h (una dose giornaliera totale di 13,5 g, che arriva a una dose giornaliera totale di 12 g di piperacillina e 1,5 g di tazobactam) per 7-10 giorni. Tuttavia, nei pazienti in cui una grave polmonite nosocomiale è un problema, 4,5 g IV possono essere somministrati in pazienti con funzionalità renale normale., La dose deve essere aggiustata nei pazienti con disfunzione renale significativa.

Per i pazienti con clearance della creatinina tra 20-40 mL/minuto, la dose di Zosyn deve essere di 2,25 g IV Q6h per le indicazioni usuali e 3 g IV Q6h IV per la polmonite nosocomiale.

Per i pazienti con clearance della creatinina inferiore a 20 ml/minuto, la dose deve essere di 2,25 g IV Q8h per le indicazioni usuali e di 2,25 g IV Q6h per la polmonite nosocomiale. Zosyn deve essere somministrato per via endovenosa non più velocemente di oltre 30 minuti.,

Indicazioni per la Piperacillina/Tazobactam Amministrazione:

infezioni Intra-addominali

Sepsi Grave (senza fonte)

Batteriemia associata con intravascolare line

pelle e Pelle struttura infezioni

dopo il parto/ Puerperale endometrite o di malattia infiammatoria pelvica

Ossa e delle articolazioni infezioni

polmonite acquisita in Comunità (gravi, sepsi)

la polmonite Nosocomiale

Zosyn è particolarmente utile quando un pericolo di vita infezione resistente gram negativi organismo, in particolare pseudomonas, è sospetto.,

Vancomicina

La vancomicina è un glicopeptide che inibisce la biosintesi della parete cellulare. La vancomicina endovenosa è indicata per infezioni gravi con organismi gram positivi, come lo stafilococco (in particolare MRSA), lo streptococco e la maggior parte dei ceppi di enterococco. La vancomicina endovenosa rimane la droga della scelta per le infezioni profonde serie di MRSA. È anche indicato per possibili meningite nei bambini e negli adulti, in attesa dei risultati delle colture di CSF, in quanto ha un’eccellente copertura contro lo pneumococco, comprese le forme resistenti alle penicilline e alle cefalosporine., La vancomicina è scarsamente assorbita nel tratto gastrointestinale e non può essere utilizzata per via orale, ad eccezione del trattamento di infezioni gravi o resistenti da clostridium difficile. Può anche essere instillato nella cavità peritoneale come parte del dializzato in pazienti che hanno peritonite da dialisi peritoneale.

La dose raccomandata comprende 15-20 mg/kg (peso corporeo effettivo) ogni 8-12 ore in pazienti con funzione renale normale, con un massimo di 2 g/E. Nei pazienti critici, può essere somministrata una dose di carico di 25-30 mg / kg (sebbene la dose massima rimanga la stessa).,, la vancomicina non deve mai essere somministrata più velocemente di oltre un’ora sia nei bambini che negli adulti. Negli adulti, non deve essere somministrato più velocemente di 10 mg al minuto. La somministrazione di vancomicina troppo rapidamente può causare una “Sindrome dell’uomo rosso” con vampate di calore, eritema, prurito e persino ipotensione.

Vancomicina/piperacillina-tazobactam regime indicazioni

Vancomicina e piperacillina-tazobactam è una buona combinazione di antibiotici da utilizzare in pazienti critici con una fonte non chiara di infezione, sepsi o shock settico., La terapia antibiotica empirica deve essere iniziata il prima possibile e dovrebbe coprire tutti i probabili agenti patogeni. Se possibile, ottenere emocolture e altre colture appropriate prima di iniziare i farmaci, ma se il paziente è malato, fornire prima una copertura ad ampio spettro. Il regime può essere modificato in base all’agente patogeno specifico mostrato nei rapporti di coltura e sensibilità quando disponibile (questo è più per l’ICU/floor). Le decisioni di continuare l’antimicrobico empirico dovrebbero basarsi sia sulla valutazione clinica che sui risultati della coltura., Quando possibile, gli antibiotici con copertura ad ampio spettro, come la combinazione di Zosyn e vancomicina, devono essere sostituiti con un regime antibiotico con uno spettro più ristretto al fine di prevenire la comparsa di organismi resistenti a questi farmaci molto importanti.,

prendere in Considerazione la terapia di combinazione con le seguenti condizioni:

  1. Gravi infezioni intra-addominali: per i pazienti con infezioni complicate, in particolare quelli che hanno avuto recenti intra-addominale chirurgia, in quanto sono più probabilità di avere l’infezione da MRSA, che richiede la Vancomicina, piuttosto che solo gram negativi e anaerobi infezione che di solito può essere trattata con Zosyn da solo.
  2. Batteriemia associata alla presenza di una linea intravascolare: se il paziente è estremamente malato, neutropenico, possiede una linea nell’area femorale o nell’impostazione di microbo resistente., Se il paziente non è troppo malato, alcuni esperti potrebbero utilizzare inizialmente la vancomicina da sola.
  3. Polmonite acquisita in ospedale: la maggior parte degli esperti concorderebbe sulla terapia di combinazione, specialmente se il paziente è gravemente malato.
  4. Febbre neutropenica: se il paziente è molto malato e la fonte può provenire da una linea o da una fonte cutanea, la vancomicina deve essere aggiunta a un farmaco gram-negativo come Zosyn o Cefepime per coprire l’MRSA. Se il paziente non è gravemente malato e se non si sospetta una linea o una fonte di pelle, alcuni esperti userebbero semplicemente Zosyn o Cefepime senza aggiungere Vancomicina.,

Vancomycin/piperacillin-tazobactam coverage

Vancomycin /piperacillin-tazobactam regimen spectrum of activity includes:

–Gram positives: MRSA, strep viridans, strep pneumoniae, beta-hemolytic streptococci, coagulase negative staphylococcus, MSSA, E. Faecalis

–Gram negatives: pseudomonas, Enterobacter spp, serratia spp, proteus spp., klebsiella spp, E. coli, H., Influenzae

–Anaerobi-orale e addominale

– Questo regime ha una grande penetrazione nei seguenti siti: polmoni, addome, pelle, tessuti molli e urina

Quando vancomicina/piperacillina-tazobactam non è la risposta?

La logica della terapia combinata comprende la prevenzione della resistenza a un singolo agente, il trattamento dell’infezione polimicrobica, la terapia empirica per pazienti immunocompromessi e critici e l’uso di antibiotici sinergici per trattare un’infezione grave e difficile da trattare a causa di organismi relativamente resistenti, come l’endocardite., La doppia terapia beta-lattamica nella maggior parte delle situazioni non è necessaria. Infatti, se si ritiene necessario aggiungere un secondo antibiotico a un farmaco beta-lattamico, di solito si consiglia di aggiungere un antibiotico da un’altra classe di farmaci.

Secondo il programma di gestione antimicrobica, la pratica di somministrare due agenti per coprire gli anaerobi (doppia copertura) rappresenta il 20% degli interventi, sebbene questa pratica non sia supportata da profili di suscettibilità. Un esempio comune di questo è nel caso di infezioni intra-addominali., Secondo le linee guida Infectious Disease Society of America (IDSA), piperacillin-tazobactam è appropriato come monoterapia, in quanto ha un’eccellente copertura gram-negativa e anaerobica. L’eccezione a questo sarebbe infezioni intra-addominali secondarie ad un’eziologia biliare (ad esempio colangite), nel qual caso si raccomanda di aggiungere metronidazolo.

Per gli organismi gram negativi, un carbapenema di per sé di solito fornisce una copertura molto efficace, compresa la copertura contro gli organismi che producono una beta lattamasi a spettro esteso (ESBL)., I carbapenemi hanno anche un’eccellente copertura per la maggior parte degli anaerobi e degli organismi gram positivi. Le cefalosporine di terza e quarta generazione hanno un’eccellente copertura gram-negativa, così come l’aztreonam. Tuttavia, per le infezioni potenzialmente letali con organismi gram positivi che possono essere resistenti agli antibiotici beta-lattamici, tra cui MRSA e pneumococchi resistenti, la vancomicina è di solito necessaria. Altri antibiotici che possono essere usati per trattare infezioni potenzialmente letali causate da MRSA sono Linezolid e Daptomicina., Bactrim, doxiciclina e clindamicina possono essere utilizzati per via orale per il trattamento di infezioni da MRSA acquisite in comunità meno gravi. La clindamicina IV può essere utilizzata come aggiunta ad altri antibiotici (come vancomicina/pipercillina-tazobactam) per trattare le infezioni necrotizzanti dei tessuti molli aiutando a bloccare la produzione di tossine.

Le decisioni di utilizzare antimicrobici ad ampio spettro dovrebbero includere una valutazione clinica con una serie di informazioni diagnostiche che includano, ma non siano limitate a, la microbiologia basata sulle colture, se disponibile.,

In uno studio recente, fino al 12% del costo totale degli antibiotici avrebbe potuto essere evitato se tutte le prescrizioni fossero state ottimali. In questo studio, i consulenti di malattie infettive hanno valutato l’adeguatezza della selezione di antibiotici utilizzando una modifica dei criteri di Kunin, che sono un insieme di criteri convalidati per l’uso di antibiotici. Questo studio ha esaminato la selezione di antibiotici sia per i pazienti ricoverati che per quelli dimessi dal dipartimento di emergenza. In un altro studio il 29% della somministrazione empirica di antibiotici è risultato inappropriato nei pazienti chirurgici e traumatizzati., In termini di indicazioni, gli studi hanno notato una maggiore associazione tra selezione antibiotica inappropriata e infezioni peritoneali, del tratto urinario, associate a catetere e del flusso sanguigno.

Infine, va da sé che non tutte le cause di sepsi e shock settico sono batteriche: il medico dovrebbe anche considerare l’aggiunta di antimicrobici antivirali e antifungini, se del caso.

Vancomicina / piperacillina-tazobactam: cosa non copre?,

-Enterococco resistente alla vancomicina

-Infezioni fungine, virali e parassitarie

-Infezioni atipiche incluse malattie causate da: clamidia, micoplasma, legionella

-Organismi che producono beta-lattamasi a spettro esteso (ESBLs)-alcuni ceppi di Escherichia coli (E. coli) e Klebsiella. I fattori di rischio per un’infezione con un organismo produttore di ESBL sono UTI ricorrenti, ospedalizzazioni, strumentazione del tratto urinario, anziani e maschi.

-Infezione causata da un ascesso o linea infetta se non drenato o rimosso, rispettivamente.,

Va sottolineato ancora una volta che Zosyn è un antibiotico ad ampio spettro che copre molti gram positivi, gram negativi (compresi pseudomonas) e organismi anaerobici. Quando la copertura anaerobica e pseudomonal non è necessaria, può essere meglio usare un farmaco come ceftriaxone, che ha un’eccellente copertura gram-negativa, ma nessuna significativa attività anti-anaerobica o anti-pseudomonal. Quando si ritiene che l’infezione da pseudomonas sia presente, ma non è necessaria una copertura anaerobica, allora Cefepime può essere una scelta più appropriata., Questi tipi di decisioni devono essere prese sulla base dello stato clinico del paziente, del possibile sito di infezione, se il paziente è a rischio di infezioni nosocomiali acquisite e degli antibiogrammi dell’istituzione. La vancomicina ha una grande copertura gram-positiva ed è particolarmente utile per il trattamento di gravi infezioni da MRSA. Quando si ritiene che l’infezione da MRSA sia improbabile, è possibile utilizzare un altro antibiotico con un’eccellente copertura gram-positiva come penicillina, cefalosporina o clindamicina. Anche in questo caso questo dovrebbe essere basato sulle considerazioni di cui sopra.,

Quali sono le conseguenze di una somministrazione inappropriata di antibiotici?

– Aumento della durata del trattamento antibiotico

– Sviluppo di organismi multiresistenti (MDR)

-Aumento della durata della degenza ospedaliera

– Aumento del costo

-Effetti avversi del farmaco: nausea / vomito, diarrea, eruzione cutanea (SJS, TENS, ecc.), tossicità renale e molti altri

piperacillina-tazobactam è nefrotossica?

Questa domanda è stata oggetto di un notevole dibattito nel mondo della SCHIUMA, specialmente nell’ultimo anno., Piperacillin-tazobactam è stato associato con rischio di sviluppare AKI., Anche altri studi non hanno mostrato alcuna associazione con AKI o la necessità di una terapia sostitutiva renale. Sebbene il meccanismo esatto per AKI dovuto beta-lattamici e vancomicina non sia noto, il meccanismo proposto più comune è la nefrite interstiziale acuta o gli effetti tossici sul tubulo renale. Sono stati identificati quattro fattori di rischio indipendenti per AKI.

  • Infezione da gram-positivi
  • Sepsi (maggiore è la gravità, maggiore è il rischio di AKI)
  • Somministrazione della dose di carico di Vancomicina., Tuttavia, in un altro rapporto il dosaggio iniziale di vancomicina> 20 mg / kg non è stato associato ad un aumento della velocità di nefrotossicità.
  • Somministrazione di qualsiasi altro agente nefrotossico

Si suggerisce che piperacillina-tazobactam sia associata ad un aumento della creatinina a causa di una riduzione della secrezione tubulare di creatinina. In un’analisi retrospettiva di Jensen et. inoltre, l’uso di piperacillina-tazobactam è stato identificato come causa di recupero renale ritardato in pazienti critici., È interessante notare che, dopo che la piperacillina/tazobactam è stata interrotta, il sottogruppo ha avuto un recupero più rapido delle velocità di filtrazione glomerulare.

Rimane un dibattito considerevole sul fatto che piperacillina-tazobactam sia nefrotossica di per sé o in combinazione con vancomicina, o se si tratti di aumentare la creatinina sierica con un meccanismo simile al trimetoprim o al probenecid.

La vancomicina è nefrotossica?

Molti credono che la nefrotossicità indotta dalla vancomicina sia sopravvalutata., Uno studio recente ha suggerito che la vancomicina è minimamente nefrotossica e ha un profilo nefrotossico simile rispetto a linezolid quando viene utilizzato un dosaggio appropriato, anche tra i pazienti critici. Le concentrazioni minime di vancomicina sierica e la durata della terapia sono associate ad un aumentato rischio di nefrotossicità. Altri studi hanno identificato i seguenti fattori legati alla nefrotossicità associata alla vancomicina.,

  • la dose Totale giornaliera > 4 grammi
  • livelli di depressione > 20 mg/L
  • la Terapia superiore a 6 giorni
  • uso Concomitante di altri agenti nefrotossici
  • Preesistente malattia renale
  • l’Obesità
  • episodi Ipotensivi
  • Grave malattia

C’è anche la preoccupazione per l’elevato rischio di danno renale acuto con uso combinato di vancomicina/piperacillina-tazobactam.

Sommario/Perle

-Vancomicina / piperacillina-tazobactam deve essere usato con giudizio per limitare l’emergere di organismi resistenti.,

-La vancomicina deve essere somministrata in caso di infezioni gravi sospette o comprovate da MRSA.

– – La maggior parte delle infezioni intra-addominali non richiede copertura per MRSA, a meno che il paziente non abbia subito un recente intervento chirurgico addominale o strumentazione, come l’inserimento del catetere.

– La copertura contro pseudomonas e altri organismi gram negativi molto resistenti spesso non è necessaria in pazienti con infezioni intra-addominali non complicate, che sono altrimenti sani, non hanno avuto recenti procedure intra-addominali, non sono stati recentemente trattati con antibiotici e non sono malati potenzialmente letali.,

–-Non ritardare la somministrazione di Vancomicina/piperacillina-tazobactam a pazienti gravemente malati quando la fonte dell’infezione non è nota.

-Somministrare piperacillina-tazobactam prima della Vancomicina, poiché Zosyn possiede una copertura più ampia e può essere somministrato più rapidamente della vancomicina.

– L’uso concomitante di Vancomicina e piperacillina-tazobactam può aumentare l’incidenza di danno renale acuto.

– – Anche il corretto dosaggio della vancomicina è importante.

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