Abstract
La vescica iperattiva è una condizione comune e fastidiosa. Gli agenti antimuscarinici, come classe, sono la pietra angolare del trattamento medico della vescica iperattiva. Offrono miglioramenti significativi nei sintomi e nella qualità della vita dei pazienti. Gli antimuscarinici sono generalmente ben tollerati con effetti collaterali lievi e prevedibili. Gli antimuscarinici disponibili hanno piccole differenze, ma statisticamente significative, nei loro profili di efficacia e tollerabilità., Nella pratica clinica, trovare l’agente che offre l’equilibrio ottimale di efficacia ed effetti collaterali per un singolo paziente rimane la sfida principale.
1. Introduzione
La vescica iperattiva (OAB) è una condizione del tratto urinario inferiore, caratterizzata da sintomi di urgenza, con o senza incontinenza da urgenza, di solito con frequenza e nicturia. Questo complesso di sintomi influisce in modo significativo sulla qualità della vita del paziente. Nella maggior parte dei casi, la fisiopatologia sottostante è una contrazione involontaria del detrusore durante la fase di conservazione del ciclo di svuotamento .,
La normale contrazione della vescica durante il vuoto comporta la stimolazione dei recettori muscarinici sul muscolo detrusore da parte dell’acetilcolina (Ach). Il ruolo di Ach nella patogenesi delle contrazioni involontarie durante la fase di conservazione è sfuggente. Nonostante il fatto che il detrusore possa contrarsi spontaneamente, a causa dell’attività intrinseca del miocita o di piccole unità di cellule muscolari lisce , l’Ach viene ancora rilasciato dai nervi o da fonti non neurogene, come l’urotelio. Un effetto diretto o indiretto di Ach dovrebbe essere considerato ., I recettori muscarinici si trovano anche sui terminali del nervo presinaptico alla vescica che partecipano alla regolazione del rilascio del trasmettitore. Attualmente, vi è una crescente evidenza per un ruolo importante dei percorsi afferenti nella fisiopatologia delle contrazioni involontarie del detrusore . Antimuscarinici, che bloccano i recettori muscarinici, sono stati il trattamento di scelta per la vescica iperattiva per decenni. Influenzano il controllo efferente sulla contrazione del detrusore, ma l’aumento delle prove suggerisce anche un ruolo nella regolazione delle vie afferenti.,
Esistono diversi sottotipi di recettori muscarinici. Il detrusore umano contiene principalmente i sottotipi M2 e M3 . Gli antimuscarinici disponibili variano nella loro selettività per i recettori muscarinici.
Ossibutinina , tolterodina , propiverina , solifenacina , darifenacina , trospio e fesoterodina sono agenti antimuscarinici approvati per l’uso nel trattamento con OAB. Le prove sull’efficacia e la sicurezza di questi agenti come classe sono esaminate qui e vengono discusse le questioni relative alla loro applicazione clinica.
2., Materiali e metodi
L’attuale letteratura sull’efficacia e la sicurezza degli antimuscarinici è stata esaminata da searching Medline/PubMed per articoli pertinenti, pubblicati in inglese tra il 1980 e il 2010.
3. Risultati e discussione
3.1. Antimuscarinici
3.1.1. Ossibutinina
L’ossibutinina è il primo antimuscarinico usato per il trattamento della OAB. Oltre alla sua azione antimuscarinica, l’ossibutinina in dosi elevate esercita effetti miorilassanti e anestetici locali .,
L’ossibutinina è ora disponibile in forma orale, immediata (IR) e a rilascio prolungato (ER), nonché in due formulazioni transdermiche, un cerotto e un gel. È stata studiata anche una formulazione intravescicale di ossibutinina .
La formulazione di ossibutinina IR è stata la prima ad entrare nella pratica clinica. Nonostante la sua efficacia soddisfacente, la sostanziale incidenza di secchezza delle fauci, l’effetto collaterale più comune e fastidioso dell’ossibutinina a rilascio immediato, ne ha limitato la tollerabilità. Formulazioni più recenti volte ad eliminare picchi di concentrazione di ossibutinina e dei suoi metaboliti al fine di ridurre gli effetti collaterali correlati.,
La formulazione ER di ossibutinina fornisce un profilo di concentrazione plasmatica uniforme nell’intervallo di dosaggio di 24 ore, facilitando la somministrazione una volta al giorno. Quindi, data la sua efficacia/tollerabilità complessiva e la flessibilità della dose, l’ossibutinina ER fornisce un’alternativa nella prima linea di farmacoterapia per OAB . Nel complesso , come mostrato nello studio OPERA, l ‘ossibutinina ER ha un’ efficacia modestamente maggiore rispetto alla tolterodina ER alla dose più comunemente prescritta., Nello studio su OGGETTI, l’ossibutinina ER è risultata più efficace della tolterodina IR agli endpoint dell’incontinenza da urgenza, dell’incontinenza totale e degli episodi di frequenza della minzione .
La formulazione transdermica dell’ossibutinina (OXY-TDS) offre ai pazienti con incontinenza urinaria un’opzione efficace, sicura e ben tollerata per la gestione dei sintomi della vescica iperattiva . Poiché l’OAB contribuisce a ridurre la produttività del lavoro a causa di interruzioni del lavoro e affaticamento, l’uso di OSSIT-TDS può comportare un miglioramento della produttività quando i pazienti ricevono 3.,9 mg/die mediante applicazione di patch due volte alla settimana per un massimo di 6 mesi .
Oxybutynin chloride topical gel (OTG) è stato approvato nel gennaio 2009 dalla FDA degli Stati Uniti. OTG è stato progettato per fornire livelli costanti di ossibutinina plasmatica con applicazione giornaliera, alterando favorevolmente il metabolita N-desetilossibutinina circolante al rapporto ossibutinina, riducendo così al minimo gli effetti avversi antimuscarinici delle formulazioni orali. L’uso di un sistema di somministrazione biocompatibile ha anche ridotto le reazioni cutanee nel sito di applicazione associate ad altre forme disponibili di somministrazione transdermica., OTG rappresenta un’alternativa efficace, sicura e conveniente ad altre formulazioni di ossibutinina e antimuscarinici orali per il trattamento di OAB .
È interessante notare che tutte le formulazioni di ossibutinina sopra menzionate si sono dimostrate più efficaci dell’ossibutinina IR nei rispettivi studi.
3.1.2. Tolterodina
Tolderodina è un antimuscarinico ampiamente prescritto e, è stato il primo specificamente sviluppato per trattare OAB. La tolterodina non è selettiva per alcun sottotipo recettoriale muscarinico, ma presenta selettività per la vescica urinaria rispetto alle ghiandole salivari in vivo .,
Prima era disponibile una formulazione IR, ma successivamente è stata progettata una formulazione ER, somministrata una volta al giorno. La sua efficacia e tollerabilità sono state dimostrate in un gran numero di studi . La tolterodina offre un miglioramento significativo dei sintomi della vescica iperattiva e della qualità della vita pur avendo un profilo di sicurezza favorevole. Divenne presto il gold standard della classe, un farmaco a cui tutti gli altri sono confrontati, durante il loro sviluppo clinico.,
L’ossibutinina e la tolterodina, gli antimuscarinici più comunemente prescritti fino ad anni relativamente recenti, hanno dimostrato di avere un’efficacia simile nelle popolazioni di OAB in generale , così come in sottopopolazioni specifiche definite dalla gravità dei risultati urodinamici .
3.1.3. Propiverina
La propiverina, un altro antagonista del recettore muscarinico, ha anche dimostrato di inibire i canali Ca++ di tipo L in alte concentrazioni .,
La propiverina ha un’efficacia simile all’ossibutinina e alla tolterodina, tollerabilità e impatto simili sulla qualità della vita alla tolterodina, ma un profilo di tollerabilità migliore rispetto all’ossibutinina . Questo farmaco è ben tollerato .
La propiverina e l’ossibutinina sono efficaci nei bambini con incontinenza dovuta a vescica iperattiva e la propiverina è ufficialmente approvata in alcuni paesi per uso pediatrico. Alloussi et al. ha valutato le prove esistenti per l’uso di antimuscarinici nei bambini. Hanno concluso che gli studi di alta qualità sono ancora limitati e i risultati variano ampiamente tra gli antimuscarinici., Questo fatto è associato a diversi livelli di evidenza e gradi di raccomandazione per i bambini per ossibutinina (3 C), propiverina (1 B/C), tolterodina (3 C) e trospio cloruro (3 C), assegnato dalla Consultazione internazionale sull’incontinenza. Gli episodi di urgenza giornaliera sono stati significativamente ridotti dal basale a 12 settimane di trattamento con propiverina, rispetto al placebo. Anche gli endpoint secondari, inclusa la somma della gravità dell’urgenza per 24 ore, della gravità dell’urgenza per vuoto e della frequenza di svuotamento diurno, sono stati migliorati significativamente nel gruppo trattato con propiverina .
3.1.4., Darifenacina
La darifenacina è l’antimuscarinico con la più alta selettività del sottotipo del recettore M-3. Il trattamento a lungo termine con darifenacina è stato associato a miglioramenti significativi e clinicamente significativi nella qualità della vita dei pazienti con incontinenza da urgenza (OAB”bagnato”) per 2 anni . In uno studio condotto su pazienti insoddisfatti del precedente trattamento con ossibutinina ER o tolderodina ER, la percezione del punteggio della condizione della vescica (PPBC) e i sintomi della OAB erano significativamente migliorati e la soddisfazione era elevata durante il trattamento con darifenacina 7,5 o 15 mg ., Haab in una revisione completa ha descritto la buona efficacia clinica e il profilo di sicurezza di questo agente.
3.1.5. Solifenacina
Un’analisi aggregata di quattro studi randomizzati, controllati con placebo, di fase III di solifenacina in pazienti con OAB senza incontinenza, ha mostrato un miglioramento significativo dei sintomi e volume annullato dopo 12 settimane di trattamento .
Come si confronta la solifenacina con antimuscarinici più consolidati? Un confronto tra gli agenti antimuscarinici” nuovi “(solifenacina e darifenacina) e” vecchi ” ha mostrato che le due generazioni di trattamento avevano un’efficacia simile ., Uno studio randomizzato in doppio cieco ha rilevato che la solifenacina è superiore a una formulazione incapsulata di tolterodina ER nella maggior parte dei risultati di efficacia . La maggior parte degli effetti indesiderati era di natura da lieve a moderata, ma significativamente maggiore per la solifenacina, e le interruzioni erano comparabili e basse in entrambi i gruppi. Questo studio ha studiato entrambe le dosi approvate di solifenacina, 5 mg e 10 mg, ed è stato, quindi, criticato per l’utilizzo di dosi non direttamente paragonabili a tolterodina 4 mg., Una subanalisi di questo studio ha successivamente confrontato solifenacina 5 mg e tolderodina 4 mg e ha riflesso meglio gli esiti del trattamento con le dosi più comunemente utilizzate nella pratica clinica, almeno durante l’inizio del trattamento. Ha concluso che dopo un periodo di trattamento di 4 settimane, solifenacina 5 mg ha migliorato significativamente i sintomi dell’incontinenza e ridotto l’uso di pastiglie incontinenti, rispetto alla tolterodina. In un altro studio randomizzato, controllato con placebo, Cardozo et al. ha scoperto che la solifenacina ha ridotto significativamente il numero di episodi di urgenza e di urgenza ed è stata ben tollerata., Il trattamento è stato efficace già al giorno 3.
La solifenacina è il primo antimuscarinico a dimostrare un significativo miglioramento del tempo di avvertimento in un ampio studio clinico OAB condotto per valutare il tempo di avvertimento e le variabili di diario nella stessa popolazione dello studio .
Una revisione completa relativamente recente della solifenacina ha concluso che questo agente era efficace nel trattamento dell’OAB con incontinenza da urgenza .
3.1.6. Trospium
Il cloruro di trospium è un composto di ammonio quaternario., Non attraversa la barriera emato-encefalica; pertanto, non sono previsti eventi avversi a carico del sistema nervoso centrale . Questo farmaco riduce significativamente l’UUI e la frequenza rispetto al placebo . Rispetto alla tolderodina, il trospio ha ridotto la frequenza degli episodi di minzione e incontinenza. Il cloruro di trospio a rilascio prolungato 60 mg, una nuova forma a rilascio modificato di questo composto consente la somministrazione una volta al giorno, migliorando potenzialmente la conformità al trattamento e migliorando il suo profilo clinico di efficacia / tollerabilità, rispetto alla forma a rilascio immediato . Cardozo et al., in una recente pubblicazione ha sottolineato che l’entità del metabolismo di questo farmaco è bassa e indipendente dal sistema isoenzimatico del citocromo P450 epatico. Questo profilo farmacodinamico semplifica ulteriormente il processo decisionale in situazioni di polifarmacia, come pazienti multimorbidi e anziani. Inoltre, soggetto a eliminazione prevalentemente renale come forma immodificata, il trospio cloruro mantiene la sua attività farmacologica all’interno della vescica urinaria e l’azione locale sui recettori muscarinici dell’urotelio dovrebbe contribuire alla sua insorgenza precoce e all’efficacia sostenuta nel controllo dell’urgenza.
3.,1.7. Fesoterodina
La fesoterodina è il più recente antimuscarinico per il trattamento della OAB. La fesoterodina è un profarmaco. Viene rapidamente ed estesamente idrolizzato da esterasi non specifiche, bypassando così il sistema CYP, a 5-idrossimetil tolderodina (5-HMT), che è anche il metabolita attivo di tolderodina. È interessante notare che, come la formazione di 5-HMT da fesoterodina avviene attraverso esterasi aspecifiche onnipresenti, il tasso di idrolizzazione fesoterodina forse più uniforme e completa.
I dati iniziali degli studi di fase 2 hanno mostrato che la fesoterodina era una terapia efficace e ben tollerata per la OAB ., Negli studi clinici successivi, le dosi di fesoterodina di 4 e 8 mg / die sono state costantemente superiori al placebo nel migliorare i sintomi della vescica iperattiva, con 8 mg/die che hanno effetti significativamente maggiori rispetto a 4 mg / die . Entrambe le dosi sono state sicure e ben tollerate, con una bassa incidenza complessiva di eventi avversi. La tollerabilità è paragonabile a quella della tolderodina (ER) .,
In un’analisi post-doc dei dati raccolti da due studi clinici su 1.548 donne con vescica iperattiva, fesoterodina 4 mg e 8 mg e tolderodina hanno mostrato miglioramenti significativi in tutte le variabili del diario vescicale valutate e tassi di risposta più elevati rispetto al placebo. Fesoterodina 8 mg si è dimostrata significativamente più efficace di fesoterodina 4 mg e tolderodina ER nel migliorare gli episodi di UUI e i giorni di continenza alla settimana . Recentemente, lo studio FACT, uno studio testa a testa controllato con placebo, ha confrontato l’efficacia e la tollerabilità di fesoterodina 8 mg con tolderodina ER 4 mg., Questo studio è stato progettato per valutare la superiorità di fesoterodina rispetto a tolderodina ER per il trattamento dei sintomi di OAB e sono stati inclusi 1697 pazienti. Questo studio ha concluso che nei pazienti con OAB, fesoterodina 8 mg ha mostrato un’efficacia superiore rispetto a tolderodina ER 4 mg e placebo nel ridurre gli episodi di UUI e nel migliorare la maggior parte delle misure di outcome riferite dal paziente. Entrambi i trattamenti attivi sono stati ben tollerati . In un altro studio recente è stata valutata la dose flessibile di fesoterodina. Tra i 516 soggetti trattati, circa il 50% ha optato per un aumento della dose a 8 mg alla settimana 4., Lo studio ha concluso che la dose flessibile di fesoterodina ha migliorato significativamente i sintomi dell’OAB la qualità della vita correlata alla salute (HRQOL) e i tassi di soddisfazione del trattamento ed è stata ben tollerata nei pazienti con OAB che erano insoddisfatti della precedente terapia con tolderodina .
3.2. Efficacia e sicurezza
Gli antimuscarinici attualmente disponibili hanno tutti dimostrato la loro efficacia e sicurezza in studi ben progettati e controllati condotti durante il loro sviluppo clinico., Il significativo effetto placebo osservato negli studi OAB e le frequenti interruzioni del trattamento nella pratica reale hanno spesso sollevato dubbi sulla vera efficacia e / o sicurezza di questa classe di farmaci. Le revisioni sistematiche e le meta-analisi dei dati esistenti hanno cercato di chiarire le incertezze.
Nel 2003, Herbison et al. hanno pubblicato una revisione sistematica di studi randomizzati controllati che confrontano agenti antimuscarinici al placebo nel trattamento della OAB., Gli autori hanno concluso che la terapia farmacologica antimuscarinica ha fornito un miglioramento significativo dei sintomi di OAB, come episodi di incontinenza da urgenza e frequenza della minzione rispetto al placebo. Miglioramenti significativi, rispetto al placebo, sono stati dimostrati anche per i parametri urodinamici. Tuttavia, l ‘entità dell’ effetto del trattamento è stata inferiore a quella prevista sulla base dell ‘ esperienza clinica con antimuscarinici. Una possibile spiegazione per questo è la combinazione comune di trattamento medico e formazione della vescica nella pratica clinica., Nella maggior parte degli studi clinici, l’allenamento formale della vescica non è incluso.
Una revisione sistematica del 2005 di 52 studi randomizzati e controllati da Chapple et al. , che è stato quest’ultimo aggiornato con più studi nel 2008, ha dimostrato che gli antimuscarinici, come classe, riducono significativamente gli episodi di incontinenza da urgenza, rendendo molti pazienti continentali e forniscono miglioramenti significativi nella qualità della vita. Riducono anche la gravità dell’urgenza e diminuiscono la frequenza della minzione. I singoli antimuscarinici sono risultati efficaci in almeno una delle misure di risultato incluse nelle revisioni., Profili di ogni farmaco e dosaggio differiscono e devono essere considerati nel fare scelte di trattamento. Nonostante l’abbondanza di prove sull’efficacia a breve termine degli antimuscarinici, Chapple et al. notato una mancanza di conoscenza per quanto riguarda le questioni di trattamento cronico, dato che il follow-up nella maggior parte degli studi è breve.
Le differenze nell’efficacia degli antimuscarinici hanno spesso raggiunto la significatività statistica negli studi clinici., Tuttavia, l’entità di queste differenze non è facilmente apprezzata nella pratica clinica quotidiana e molti medici considerano i farmaci in questa classe come “comparabili” in termini di efficacia. Secondo una meta-analisi di Novara et al. , le efficacie di antimuscarinics disponibile sono comparabili. Tuttavia, se devono essere presi in considerazione fattori quali sicurezza, tollerabilità e costo, Ossibutinina ER, tolterodina ER 4 mg, solifenacina 5 mg o solifenacina 10 mg possono essere considerati la scelta di trattamento di prima linea., Darifenacina 15 mg e fesoterodina 4 mg sono alternative anche se sono necessari ulteriori dati. Nei casi di mancanza di efficacia del farmaco ER di prima linea, fesoterodina 8 mg e solifenacina 10 mg potrebbero essere un trattamento di seconda linea, dato che la loro efficacia è superiore con solo un piccolo compromesso nella tollerabilità.
Per quanto riguarda la sicurezza, gli antimuscarinici, in generale, sono sicuri . I farmaci” più vecchi ” ossibutinina e tolterodina sono stati studiati più a fondo . Gli effetti collaterali sono dovuti al legame del recettore muscarinico in organi diversi dalla vescica., Gli effetti degli antimuscarinici sulle ghiandole salivari sono responsabili dell’effetto collaterale più comune e fastidioso, la secchezza delle fauci. Altri effetti indesiderati includono stitichezza, visione offuscata, sonnolenza, vertigini e deterioramento cognitivo. Il glaucoma ad angolo chiuso non trattato è una controindicazione per gli antimuscarinici.,
Le lievi differenze nei profili di sicurezza degli agenti antimuscarinici esistenti dipendono dalla loro selettività per specifici sottotipi del recettore muscarinico, dalla selettività per la vescica rispetto alle ghiandole salivari, dalla loro lipofilia e capacità di attraversare la barriera emato-encefalica, nonché dalle loro proprietà farmacocinetiche.
L’evidenza di studi controllati suggerisce che gli antimuscarinici sono ben tollerati rispetto al placebo, ad eccezione dell’ossibutinina a rilascio immediato (IR)., La tolterodina a rilascio prolungato (ER) è l’unica formulazione con meno interruzioni totali del trattamento rispetto al placebo, una scoperta che ha appena raggiunto la significatività statistica.
In generale, le formulazioni a rilascio prolungato sono meglio tollerate rispetto a quelle a rilascio immediato. Nei casi in cui la secchezza delle fauci è intollerabile con le formulazioni orali, l’ossibutinina transdermica potrebbe essere un’alternativa, ma, sfortunatamente, le reazioni al sito di applicazione sono comuni con il cerotto ossibutinina ., Si ritiene che solifenacina e darifenacina siano associate a tassi più elevati di stitichezza rispetto ad altri antimuscarinici. Tuttavia, una recente meta-analisi di studi randomizzati e controllati con placebo ha mostrato alti rapporti di probabilità per la stitichezza, rispetto al placebo, anche per altri farmaci .
Gli effetti collaterali del sistema nervoso centrale sono una preoccupazione quando si prescrivono antimuscarinici per il trattamento di OAB, in particolare in popolazioni vulnerabili come gli anziani e i pazienti con vescica neurogena compromessi dal SNC. L’evidenza di deterioramento cognitivo con ossibutinina è convincente ., Si prevede che la darifenacina con bassa penetrazione del SNC e selettività per il sottotipo M3 rispetto al sottotipo M1 del recettore muscarinico causi un minore deterioramento cognitivo. Infatti, in uno studio a breve termine, la darifenacina non ha avuto alcun effetto sulla funzione cognitiva . Inoltre, una revisione della letteratura disponibile ha concluso che la darifenacina non ha causato una compromissione della memoria tra le altre funzioni cognitive. Il cloruro di trospio è un altro farmaco che non attraversa la barriera emato-encefalica e in uno studio recente non era rilevabile nel sistema nervoso centrale umano più vecchio ., La fesoterodina è notevolmente meno lipofila della tolderodina che ha effetti cognitivi minimi o nulli.
Il legame dei recettori muscarinici nel cuore può portare a eventi avversi cardiovascolari e il prolungamento dell’intervallo QT è stato un problema con gli antimuscarinici. In uno studio crossover randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, la tolterodina ha aumentato significativamente la frequenza cardiaca rispetto al placebo e la darifenacina non ha influenzato la frequenza cardiaca rispetto al placebo. La darifenacina non prolunga l’intervallo QT/QTc ., Uno studio più vecchio ha mostrato che l’ossibutinina non è associata ad un prolungamento corretto dell’intervallo QT ed è improbabile che induca aritmie ventricolari . Sembra che la tolterodina non abbia un effetto clinicamente significativo sull’intervallo QT . La propiverina ha provocato un aumento statisticamente significativo dell ‘ intervallo QTc medio, ma senza eventi aritmici clinici . Il più recente farmaco antimuscarinico fesoterodine non è associato al prolungamento del QTc o ad altre anomalie dell’ECG a dosi terapeutiche o sopra-terapeutiche ., In uno studio con condizioni di vita reale, cioè con l’inclusione di un gran numero di pazienti con comorbidità cardiovascolare e l’assunzione di diversi altri farmaci, dosi terapeuticamente efficaci di solifenacina non hanno aumentato la frequenza cardiaca o la pressione sanguigna .
3.3. Problemi di trattamento speciale
3.3.1. Conformità al trattamento
Nonostante i tassi accettabili di interruzione del trattamento negli studi clinici, la conformità nella vita reale, in particolare al trattamento a lungo termine, è bassa., Ad esempio, in una revisione dei registri di erogazione della farmacia per agenti antimuscarinici da gennaio 2003 a dicembre 2006 condotta per la National Capital Region del Sistema sanitario militare degli Stati Uniti, il 35% dei pazienti con OAB non ha riempito una prescrizione completamente rimborsata per antimuscarinici . In un altro studio, il 44,5% dei pazienti non ha rinnovato la prima prescrizione di antimuscarinici . Negli studi osservazionali, in condizioni di vita reale, i tassi di interruzione della tolterodina, ad esempio, sono stati riportati fino al 49% al follow-up di 6 mesi ., Nel complesso, l’aderenza è significativamente migliore per il rilascio prolungato rispetto agli agenti a rilascio immediato.
La bassa conformità al trattamento può essere dovuta a inadeguata efficacia del farmaco, effetti collaterali intollerabili, scarsa educazione e follow-up del paziente e problemi di costo. Tra queste ragioni la bocca secca è la più comune . Nella pratica clinica quotidiana, le aspettative insoddisfatte possono rappresentare un altro motivo importante per l’interruzione del trattamento ., Selezionare il farmaco appropriato per ogni paziente, quello che offre il miglior equilibrio tra efficacia ed eventi avversi sarebbe un passo molto importante per migliorare l’aderenza al trattamento. L’educazione del paziente su OAB e sui suoi trattamenti e la rassicurazione del paziente quando si verificano effetti collaterali rappresentano altre importanti strategie per migliorare la conformità. Le aspettative realistiche del paziente dal trattamento sono un prerequisito per il successo del trattamento.
3.3.2., Flessibilità della dose
La flessibilità della dose offre il vantaggio di un trattamento personalizzato per ottenere l’equilibrio ottimale tra efficacia ed eventi avversi. Una strategia basata su aumenti di dose richiesti dal paziente è stata trovata per migliorare costantemente i sintomi della vescica iperattiva. L’impatto della flessibilità della dose sulla gestione clinica della OAB è stato esaminato in studi con solifenacina, darifenacina e ossibutinina ER . I pazienti che richiedevano un aumento della dose di solito presentavano sintomi più gravi al basale rispetto a quelli che non richiedevano l’uptitrazione., I pazienti con sintomi gravi al basale traggono maggiori benefici dall ‘ aumento della dose . Negli studi clinici, circa il 50% dei pazienti chiede un aumento della dose del loro farmaco . Selezione di un farmaco che offre flessibilità della dose cuciture un approccio ragionevole trattamento di prima linea.
3.3.3. Passare tra antimuscarinici
Nonostante il fatto che le differenze nell’efficacia degli antimuscarinici negli studi clinici con grandi popolazioni di OAB siano relativamente piccole, un singolo paziente può trarre maggiori benefici da un particolare farmaco rispetto a un altro., ” Recuperare ” i non rispondenti a un farmaco con un altro è stato dimostrato in diversi studi. La solifenacina, ad esempio, ha dimostrato di migliorare significativamente il diario della vescica e gli esiti convalidati della qualità della vita nelle donne con incontinenza da urgenza che non rispondevano o non erano in grado di tollerare l’ossibutinina IR . Il trattamento con solifenacina in pazienti con urgenza residua dopo un ciclo di almeno quattro settimane di tolterodina ER 4 mg è stato associato a miglioramenti significativi nell’urgenza e ad altri sintomi di OAB documentati dal diario., I pazienti trattati con solifenacina hanno anche avuto miglioramenti significativi nei punteggi di qualità della vita e nel fastidio percepito di OAB . In un altro studio, la percezione del punteggio della condizione della vescica (PPBC) e i sintomi della OAB del paziente sono stati significativamente migliorati e la soddisfazione è stata elevata durante il trattamento con darifenacina (7,5/15 mg) in pazienti che erano insoddisfatti del precedente trattamento con ossibutinina o tolterodina . In uno studio recente, i pazienti insoddisfatti di tolterodina hanno ricevuto fesoterodina 4 mg o 8 mg., PPBC, scala di percezione dell’urgenza e il questionario sulla vescica iperattiva (OAB-q) sono stati significativamente migliorati dopo 12 settimane di fesoterodina e l ‘ 80% dei pazienti è diventato soddisfatto.
Gli studi di cui sopra, nonostante le limitazioni nella selezione del paziente e nella progettazione generale, suggeriscono che il passaggio da un farmaco all’altro è un approccio ragionevole nel paziente che fallisce il trattamento iniziale.
3.3.4., Sicurezza nella popolazione maschile
Una preoccupazione significativa quando gli antimuscarinici sono considerati in pazienti di sesso maschile con sintomi del tratto urinario inferiore (LUTS), indicativi di una vescica iperattiva, è il rischio di ritenzione urinaria. Questa preoccupazione sembra particolarmente rilevante quando sono presenti LUT iperplasia prostatica benigna. La realtà, tuttavia, è che gli antimuscarinici alle dosi clinicamente raccomandate hanno scarso effetto sulle pressioni di svuotamento. L ‘esperienza clinica ha dimostrato che le preoccupazioni relative alla ritenzione urinaria acuta o all’ aumento del volume residuo sono infondate ., L’incidenza della ritenzione urinaria è minima (<1%), anche nei pazienti di sesso maschile con ostruzione del deflusso della vescica, nonostante l’occasionale aumento dell’urina residua in alcuni pazienti. D’altra parte, non ci sono criteri stabiliti per escludere i pazienti a rischio di ritenzione dalla terapia antimuscarinica . Sono necessari ulteriori studi con un gran numero di pazienti, compresi i pazienti con grave ostruzione., Nel frattempo, sembra ragionevole offrire antimuscarinici, sia in monoterapia o in combinazione con α-bloccanti agli uomini con ostruzione da lieve a moderata e piccoli volumi residui. L’aggiunta di un antimuscarinico agli a-bloccanti ha dimostrato di migliorare significativamente i sintomi e la qualità della vita di questi pazienti .
4. Conclusioni
Gli agenti antimuscarinici, come classe, sono la pietra angolare del trattamento medico della vescica iperattiva. Le prove accumulate da studi clinici e meta-analisi hanno dimostrato la loro efficacia e sicurezza., Antimuscarinici offrono miglioramenti significativi nei sintomi di incontinenza da urgenza, urgenza, frequenza e nicturia. Ciò si traduce in notevoli benefici in termini di qualità della vita. Gli antimuscarinici sono generalmente ben tollerati con effetti collaterali antimuscarinici lievi e prevedibili. Il più comune e fastidioso di loro, la bocca secca, non di rado porta alla sospensione del trattamento.
Gli antimuscarinici disponibili hanno piccole differenze, ma statisticamente significative, nei loro profili di efficacia e tollerabilità. In generale, le dosi più elevate di farmaci che offrono flessibilità della dose hanno una maggiore efficacia., La tollerabilità dipende principalmente dalla selettività del farmaco per la vescica rispetto ad altri organi, dalla selettività per i sottotipi del recettore muscarinico e dalla capacità di penetrare nel SNC. Dato che non esiste ancora una “cura” per OAB, trovare l’agente che offre l’equilibrio ottimale di efficacia ed effetti collaterali per un singolo paziente rimane la sfida principale nel trattamento OAB.
Divulgazione
A., Athanasopoulos è o è stato un investigatore, docente e consulente per aziende farmaceutiche che producono o sviluppano farmaci per i sintomi del tratto urinario inferiore (Pfizer, Astellas, Ucb, Lilly, Allergan, Bard e Amgen). K. Giannitsas è o è stato ricercatore e docente per aziende farmaceutiche che producono o sviluppano farmaci per i sintomi del tratto urinario inferiore (Pfizer, Astellas, Lilly e Allergan).