La SM ha 4 sottotipi distinti: sindrome clinicamente isolata (CIS), SM recidivante–remittente (RRMS), MS progressiva secondaria (SPMS) e MS progressiva primaria (PPMS).5 Definizioni standardizzate e coerenti di questi sottotipi sono fondamentali per una serie di motivi—tra questi, per definire i parametri del paziente per l’inclusione in gruppi per studi demografici e studi clinici, nonché per chiarire le comunicazioni tra i medici che trattano pazienti con SM.,6 Le più recenti revisioni delle definizioni di MS sottotipi in 2013 aggiunta CIS, che è riconosciuto come la prima presentazione clinica di MS dimostrando caratteristica demielinizzazione infiammatoria che deve ancora soddisfare i criteri diagnostici di MS. 6 Se CIS diventa clinicamente attivo e soddisfa i criteri diagnostici, il paziente viene diagnosticata con RRMS, che è caratterizzata da deficit neurologici noto come le ricadute che può durare per giorni o settimane.,4 In pazienti con RRMS, c’è spesso una progressione di inabilità clinica oltre 10-15 anni che diventa prominente ed infine è diagnosticata come SPMS.4,7 Circa 5% a 15% di tutti i pazienti con SM saranno classificati come aventi PPMS, la forma inizialmente progressiva di MS. Invece di recidive neurologiche distinte, PPMS presenta con una progressione graduale della disabilità neurologica, spesso coinvolgendo 1 sistema neuronale dominante.7
Sebbene la diagnosi precoce e accurata sia critica, non esiste un singolo test diagnostico per la SM.,2 La diagnosi si basa invece su una miriade di informazioni cliniche tra cui la storia clinica e la presentazione, la risonanza magnetica e le analisi del sangue e del liquido spinale cerebrale (CSF).1,2 Poiché la SM è una malattia del SNC, i sintomi non sono omogenei e variano ampiamente tra i pazienti. I sintomi sono basati neurologicamente e possono coinvolgere i percorsi sensoriali, motori, visivi e del tronco cerebrale, a seconda della posizione della lesione.3,4 Quando un paziente presenta sintomi indicativi di SM, si raccomanda una valutazione completa della RM, in quanto la RM è tra gli strumenti più importanti per la diagnosi precoce della SM., Non solo la risonanza magnetica può aiutare a confermare la diagnosi, ma può anche aiutare a differenziarsi da altre malattie con presentazioni cliniche simili.2,8
Il peso della SM: comorbidità, qualità della vita e considerazioni economiche
Le comorbidità sono più diffuse tra i pazienti con SM rispetto alla popolazione generale.9 Un crescente numero di letteratura suggerisce che le comorbidità influenzano significativamente i pazienti con SM, influenzando la loro qualità di vita complessiva, il ritardo diagnostico e il rischio di ospedalizzazione, tra le altre difficoltà.,10 Alcune delle comorbidità più frequenti includono malattie della tiroide, artrite reumatoide, psoriasi, disturbi cardiovascolari, ipertensione, depressione, ansia, diabete mellito, malattia polmonare cronica e sindrome dell’intestino irritabile.9 Alcune comorbidità possono essere di natura autoimmune, mentre altre non sono immuno-mediate.
È stato suggerito che queste diverse comorbidità possono aiutare a spiegare la variabilità del decorso clinico tra i pazienti con SM.,11,12 Ad esempio, i risultati di uno studio hanno rilevato che i pazienti con SM con comorbidità mostravano danni cerebrali più gravi, in particolare i pazienti con psoriasi, diabete mellito di tipo 2 e malattie della tiroide.9 Altri risultati suggeriscono che i pazienti con 1 comorbidità vascolare sono a un rischio più elevato del 50% per la disabilità dell’andatura precoce, mentre i pazienti con 2 comorbidità vascolari erano a un rischio aumentato del 228%.12 Quando i pazienti presentano almeno 1 comorbilità vascolare, sono ad aumentato rischio di aumento del carico di lesione e atrofia cerebrale più avanzata.,13 Le condizioni vascolari che mettono i pazienti con SM al più alto rischio di progressione della disabilità includono diabete, ipertensione, ipercolesterolemia e malattia vascolare periferica.12 È stato anche studiato l’effetto delle comorbidità sul tasso di recidiva; il tasso di recidiva tende ad aumentare con il numero di comorbidità. Tassi di recidiva più elevati sono stati notati anche tra i pazienti che hanno emicrania o iperlipidemia rispetto ad altri che non lo fanno.11
Le comorbidità psichiatriche nella SM hanno un impatto importante sulla qualità di vita del paziente, ma possono essere trascurate nella pratica clinica., I risultati di un’ampia indagine su pazienti con SM hanno indicato che il 60% dei pazienti ha riportato problemi di salute mentale, ma meno della metà di questi pazienti aveva ricevuto un trattamento.10 Il tasso di depressione riportato tra i pazienti con SM è variabile; è generalmente tra il 20% e il 40%, ma può arrivare fino al 50% a seconda della definizione.14 Sebbene il tasso di depressione riportato sia altamente variabile, è costantemente circa 2-3 volte superiore rispetto alla popolazione generale.,15 Inoltre, la diagnosi di depressione nei pazienti con SM è impegnativa, poiché molti sintomi di depressione, come affaticamento e modelli di sonno alterati, si allineano anche con i sintomi della SM.10 La depressione può colpire i pazienti in numerosi modi, tra cui l’energia abbassata, la cognizione e la percezione generale della salute. Inoltre, i pazienti con depressione possono avere esiti peggiori a lungo termine a causa della ridotta aderenza alle terapie prescritte.,10 Inoltre, vi è una perdita di identità o “sé” associata alla SM a causa di cambiamenti fisici e limitazioni funzionali, che possono verificarsi in particolare quando il paziente non può più svolgere attività valutate o un’occupazione.16 Risultati di uno studio hanno rilevato che il tasso di disoccupazione tra i pazienti con SM era alto come 75% entro 10 anni dalla diagnosi.16
Anche l’onere economico della SM è piuttosto significativo, in quanto è considerata la seconda condizione cronica più costosa dietro l’insufficienza cardiaca congestizia. È circa 7,5 volte più costoso rispetto ad avere nessuna condizione cronica.,17 I costi medi totali stimati per i pazienti con SM sono abbastanza variabili, ma una stima li colloca tra $8528 e $52.244 per paziente all’anno.17 Inoltre, i costi aumentano nei pazienti con PPMS e man mano che la disabilità peggiora durante il decorso della malattia.17
Panorama terapeutico
Gli attuali trattamenti per la SM cercano di modificare il decorso della malattia, gestire le recidive e gestire i sintomi in corso. Le terapie modificanti la malattia (DMT) hanno lo scopo di sopprimere l’infiammazione del SNC e ridurre i tassi di esacerbazione; la maggior parte sono quindi principalmente indicate nel trattamento della RRMS.,18 I primi DMTs, approvati nel 1993, erano 3 diversi preparati di interferone-beta (IFNß). Poco dopo, glatiramer acetato (GA) è stato approvato pure. Queste approvazioni hanno successivamente innescato un’intensa ricerca farmaceutica, portando alle numerose opzioni disponibili oggi che hanno diversi meccanismi di azione e consegna.19
La strategia di trattamento più comune per i pazienti con RRMS è una monoterapia iniettabile come IFNß o GA.20 IFNß ha diverse formulazioni, tra cui IFNß-1a, IFNß-1b e l’IFNß-1a pegilato recentemente approvato., Questa ultima formulazione di IFNß è progettata per essere più conveniente per i pazienti, con somministrazione solo una volta ogni 2 settimane, ed è associata a un minor numero di effetti avversi segnalati (AEs).21 IFNß induce un effetto antinfiammatorio inibendo l’attivazione delle cellule T e diminuendo l’attività delle metalloproteinasi della matrice.22 GA ha effetti anti-infiammatori simili a quelli di IFNß, in quanto induce cellule T anti-infiammatorie mentre downregulating cellule T infiammatorie.,19,22 Dall’approvazione iniziale di GA, sono diventate disponibili altre versioni generiche 2, inclusa una formulazione presa 3 volte alla settimana anziché al giorno.19
Il primo trattamento orale, fingolimod, è stato introdotto nel 2010; è anche l’unico DMT approvato per il trattamento della SM in pazienti pediatrici di età superiore ai 10 anni.19,22 Fingolimod è un analogo della sfingosina; agisce per alterare la migrazione e il sequestro dei linfociti nei linfonodi. Altri modulatori orali della sfingosina sono stati successivamente approvati, compreso siponimod nel 2019 e ozanimod nel 2020.,22,23
Teriflunomide, un farmaco orale che inibisce la biosintesi delle pirimidine, causando una interruzione nell’interazione tra cellule T e cellule presentanti l’antigene, è stato introdotto nel 2012.22 Dimetil fumarato (DMF) è stato introdotto nel 2013; attiva il fattore nucleare eritroidi 2–correlati fattore 2 vie. DMF ha alta efficacia ma è associato con un alto tasso di gastrointestinale (GI) AEs. Ciò ha portato allo sviluppo e all’approvazione di diroximel fumarato, che ha lo stesso metabolita farmacologicamente attivo del DMF—monometil fumarato (MMF)—ma meno GI AEs associati., Poi, nel 2020, MMF è stato approvato, dimostrando anche un minor numero di AES GI rispetto al DMF.22,24,25
L’agente orale finale, cladribina, ha effetti immunosoppressori derivati dall’inibizione della sintesi del DNA; è stato approvato dalla FDA nel 2019. A causa del suo profilo di sicurezza, la cladribina è raccomandata solo per i pazienti che hanno avuto una risposta inadeguata ad altre terapie. Nondimeno, la cladribina è considerata altamente efficace, con uno studio che ha dimostrato che il 75% dei pazienti che l’hanno assunta è rimasto senza recidiva fino a 2 anni dopo il trattamento.,19,26
L’ultima categoria di opzioni terapeutiche comprende infusioni endovenose. La maggior parte di questi agenti sono anticorpi monoclonali (mAbs) che sopprimono il sistema immunitario agendo contro le cellule B. Approvato nel 2005, il primo è stato natalizumab, un mAb che si lega a un componente cellulare dei linfociti e non attraversa la barriera emato-encefalica.19,22 Natalizumab ha mostrato un aumento significativo dell’efficacia del trattamento rispetto agli iniettabili; tuttavia, vi è stato anche un aumento sostanziale di AEs, come la leucoencefalopatia multifocale progressiva, un’infezione potenzialmente mortale.,19 Altri MAB approvati sono alemtuzumab e ocelizumab. Alemtuzumab mira ed esaurisce le cellule che esprimono CD52, incluse varie cellule T e B, cellule natural killer e monociti. Ocelizumab si rivolge a CD20, un marcatore delle cellule B, che porta alla deplezione delle cellule B.22 Mitoxantrone, un’altra terapia endovenosa, funziona utilizzando diversi meccanismi per indurre la soppressione immunitaria, tra cui l’inibizione della topoisomerasi, l’intercalazione del DNA e la soppressione della secrezione di citochine e delle cellule immunitarie.,Sebbene sia disponibile per l’uso nella SM, mitoxantrone è raccomandato solo come trattamento di “ultima risorsa” a causa dell’alta frequenza di AEs associate, incluse cardiomiopatia e neoplasie maligne.27
Sfide di trattamento e direzioni future
Una delle difficoltà più pronunciate nell’attuale spettro di trattamento della SM è la mancanza di biomarcatori affidabili per identificare le migliori terapie per pazienti specifici. Tuttavia, i nuovi marcatori trovati nel liquido cerebrospinale e nel siero del sangue negli studi preliminari offrono promesse., Per esempio, è stato trovato che quando la disabilità neurologica accade, molte proteine cellulari strutturali, compreso le catene leggere del neurofilamento (NFLs), sono rilasciate nel CSF. È stato dimostrato che gli NFL sierici (SNFL) sono strettamente correlati ai livelli di CSF, il che è importante, dato che il campionamento del CSF deve essere fatto con la puntura lombare e le punture lombari ripetute non sono pratiche.28 In uno studio di 12 anni recentemente concluso, i livelli di sNFL sono stati mostrati associati all’età, al sottotipo di malattia, alle recidive, all’atrofia cerebrale, all’attività della malattia e allo stato di trattamento della DMT.,28
Sebbene i primi risultati per alcuni biomarcatori emergenti siano convincenti, il panorama della SM è ancora caratterizzato nel complesso da una mancanza di biomarcatori comprovati. Pertanto, la decisione su come trattare un paziente specifico si basa sulle caratteristiche della malattia e sulle preferenze del paziente e del medico.19 Date le complessità della SM e le difficoltà nel processo decisionale del trattamento quando si considerano le DMT, l’American Academy of Neurology (AAN) ha pubblicato le linee guida in 2018, che comprendono le raccomandazioni 30 per aiutare i medici quando iniziano, cambiano e interrompono le DMT per i loro pazienti.,27 Gli autori delle linee guida, tuttavia, hanno riconosciuto che le raccomandazioni sono emerse dai risultati a breve termine degli studi e che l’eterogeneità della popolazione di SM del mondo reale non è perfettamente replicata nel pool di pazienti in studi randomizzati.,27
L’AAN ha anche fornito suggerimenti per la ricerca futura per migliorare il processo decisionale per la selezione di DMT; i suggerimenti includono studi comparativi di DMT che includono report trasparenti in diverse sottopopolazioni di SM; valutare il beneficio di DMT in pazienti con SPMS che sono nonambulatori; confrontando DMT altamente attivi l’uno contro l’altro per il trattamento della SM; e confrontando27
Oltre alle sfide nella selezione del trattamento, permangono difficoltà per quanto riguarda la terminologia clinica, in particolare quando si tratta dello spettro terapeutico emergente per SPMS., Sebbene le caratterizzazioni del fenotipo siano ampiamente utilizzate, l’incoerenza è aumentata per quanto riguarda il modo in cui questi termini vengono applicati, in particolare dalle autorità di regolamentazione, inclusi i termini “attività”, “progressione” e “peggioramento”.”29 La terminologia standardizzata aiuta a facilitare la comunicazione tra i medici, a ridurre l’eterogeneità nelle popolazioni reclutate per gli studi clinici e ad applicare i risultati degli studi clinici alla popolazione di pazienti corretta.,29 Nel 2020, l’International Advisory Committee on Clinical Trials in MS ha rilasciato un chiarimento riguardante la definizione di attività per SPMS, affermando che la definizione completa di attività dovrebbe essere utilizzata e dovrebbe includere anche ricadute o caratteristiche di imaging dell’attività infiammatoria. In precedenza, molte agenzie di regolamentazione come la FDA avevano limitato la definizione di “attività” alle ricadute cliniche e non menzionavano l’attività della risonanza magnetica. Oltre a includere l’attività di risonanza magnetica, i regolatori dovrebbero anche specificare un lasso di tempo per l’attività della malattia, che è fondamentale per un efficace processo decisionale.,29 Sebbene non sia mai stato specificato un periodo di tempo definito nelle definizioni originali di SPMS, il comitato ha raccomandato di riaffermare l’attività della malattia ogni anno (come minimo) per monitorare i cambiamenti nel tempo.29 Oltre alla definizione di “attività”, il comitato ha raccomandato ai medici di utilizzare il termine generale “peggioramento” per definire qualsiasi aumento di menomazione o disabilità a seguito di recidive e di riservare il termine “progressione” ai pazienti nella fase progressiva della SM.,29
Mentre le caratterizzazioni del decorso della malattia da SM continuano ad essere chiarite, il miglioramento della tecnologia può anche aiutare sia nell’identificazione che nel successivo trattamento della SM.Gli strumenti diagnostici hanno continuato a migliorare e presumibilmente identificheranno biomarcatori promettenti che potrebbero aiutare nella selezione della terapia. MRI è stato lo strumento di imaging fondamentale nella diagnosi MS, prognosi, e la valutazione della risposta al trattamento.,30 La ricerca continua ad espandersi sull’uso della risonanza magnetica non solo per differenziare la SM da altri disturbi neurologici, ma per identificare i biomarcatori di imaging che riflettono i processi patologici che si verificano in SPMS.30
Mentre la nostra comprensione dell’insorgenza e della progressione della malattia da SM continua ad espandersi, lo sarà anche il panorama terapeutico: uno scenario ottimistico, ma che porterà a decisioni sempre più difficili da prendere da parte dei fornitori e dei pazienti nella scelta delle terapie ottimali., Tuttavia, continuando a migliorare le tecnologie di imaging e diagnostica e standardizzando le definizioni cliniche e i procedimenti di sperimentazione clinica, possono emergere prognosi più accurate e più chiare alla diagnosi, favorendo lo sviluppo di algoritmi di trattamento più affidabili.