Negli ultimi anni, il grasso bruno ha attirato l’attenzione come il cosiddetto grasso buono che può proteggere dall’obesità e dai rischi per la salute associati, come le malattie cardiovascolari e il diabete. Due studi principali separati, uno guidato da Liangyou Rui, Ph. D. e uno da Ling Qi, Ph. D., entrambi con il dipartimento di fisiologia integrativa molecolare &, aiutano a spiegare le proprietà del grasso bruno.,
Grasso bruno e il cervello
Situato in piccole tasche in tutto il corpo, la maggior parte dei mammiferi usa grasso bruno (e il suo cugino strettamente correlato grasso beige) per stare al caldo. “Nei topi e negli esseri umani, se hai più grasso marrone o beige, sei più protetto dalle malattie metaboliche”, afferma Rui, il professore di fisiologia collegiale Louis G. D’Alecy presso la U-M Medical School, il cui laboratorio studia i meccanismi molecolari e fisiologici dell’obesità, del diabete e della malattia del fegato grasso. In un nuovo studio pubblicato su Nature Communications, Rui, primo autore Lin Jiang, Ph. D.,, e i loro colleghi rivelano un percorso attraverso il quale l’ormone leptina contribuisce alla perdita di peso.
La leptina regola il peso corporeo controllando l’appetito e il dispendio energetico, ma esattamente come è stato un mistero. Ciò che è noto, dice Rui, è che la leptina attiva il grasso marrone e beige. Il nuovo studio chiarisce un acceleratore molecolare dell’azione della leptina nel cervello chiamato Sh2b1. Il suo team ha scoperto che Sh2b1 nell’ipotalamo, un’importante regione del cervello che controlla la temperatura corporea e la fame tra le altre funzioni, promuove la stimolazione del sistema nervoso simpatico., Il sistema nervoso simpatico invia segnali al grasso marrone e beige per attivarlo, mantenendo così il peso corporeo e il metabolismo.
Il team ha dimostrato questa prova di principio creando due modelli di mouse. I topi che mancavano del gene Sh2b1 nei neuroni del recettore della leptina ” avevano un’unità simpatica incredibilmente ridotta al grasso marrone e beige e una ridotta capacità di promuovere il dispendio energetico”, afferma Rui. Ciò ha ridotto la capacità del grasso bruno di essere metabolizzato in calore, abbassando la temperatura corporea principale dei topi., Inoltre, i topi hanno anche sviluppato obesità, insulino-resistenza e fegato grasso. Al contrario, i topi con un’espressione extra di Sh2b1 nel loro cervello erano protetti dall’obesità.
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“Nessuno sapeva che Sh2b1 nel cervello controlla il sistema nervoso simpatico o era necessario che la leptina attivasse il grasso bruno per aumentare il dispendio energetico”, osserva Rui., Per quanto riguarda come questa scoperta potrebbe essere applicata agli esseri umani, dice che la speranza è di trovare finalmente un modo per aumentare l’espressione di Sh2b1 o la sua capacità di migliorare la segnalazione di leptina e bruciare i grassi.
Altri autori U-M che contribuiscono a questo articolo includono: Haoran Su, Xiaoyin Wu, Hong Shen, Min-Hyun Kim, Yuan Li, Martin G. Myers Jr e Chung Owyang.
Grasso bruno e la cellula
Il grasso bruno ottiene il suo colore da elevate quantità di mitocondri contenenti ferro, a differenza del grasso bianco standard legato all’obesità., Un team guidato da Qi, un professore di molecolare & fisiologia integrativa medicina interna e medicina di U-M Medical School, che ha studiato come i mitocondri, la centrale elettrica della cellula, e un’altra struttura cellulare chiamato il reticolo endoplasmatico (ER), che è coinvolto nella produzione di proteine e di lipidi, di interagire all’interno le cellule del grasso bruno.
In particolare, hanno studiato il ruolo di un complesso proteico coinvolto in un processo chiamato degradazione proteica associata a ER, o ERAD., In poche parole, ERAD è il processo di rimozione e distruzione di proteine misfolded, come togliere la spazzatura dal pronto soccorso.
“Tutti pensavano che ERAD fosse solo una parte della risposta cellulare generale quando le cellule sono sottoposte a stress ER”, afferma Qi. “Abbiamo dimostrato negli ultimi sei anni che svolge un ruolo fondamentale nella salute e nella malattia.”
In un nuovo studio, pubblicato su Science, Qi insieme ai primi autori Zhangsen Zhou, Ph. D., Mauricio Torres, Ph. D., ei loro colleghi dimostrano come un complesso proteico ERAD influenzi la corretta funzione dei mitocondri.,
Tipicamente, l’ER e i mitocondri hanno un’interazione continua nei punti di contatto chiamati membrane associate ai mitocondri. Questi punti di contatto segnano aree per i mitocondri da dividere per la produzione di nuovi mitocondri e per lo scambio di altre molecole come lipidi e calcio. L’ER forma tubuli che circondano i mitocondri per prepararli alla divisione.
Utilizzando l’imaging 3D all’avanguardia, i ricercatori hanno scoperto cosa succede ai mitocondri nel grasso bruno che manca parte di un complesso proteico ERAD, chiamato Sel1L-Hrd1, quando esposto al freddo.,
“Quando si elimina questo complesso negli adipociti marroni, i mitocondri diventano allungati e ingranditi”, afferma Qi. L’immagine 3D ha permesso loro di visualizzare un’interazione precedentemente non riconosciuta tra i mitocondri e l’ER, con i mitocondri che si avvolgono a forma di U attorno ai tubuli ER.
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Quando i topi sono stati posti in un ambiente freddo, le estremità della membrana esterna dei mitocondri si sono ripiegate su se stesse, fondendosi e avvolgendo completamente i tubuli ER., Il risultato, dice Qi, sono anormalmente grandi, deforme, mitocondri disfunzionali.
” Abbiamo dimostrato che questi mitocondri non funzionano normalmente e i topi diventano sensibili al freddo, la loro temperatura corporea scende molto rapidamente”, afferma Qi. In altre parole, senza questo complesso proteico ERAD, il grasso bruno non viene utilizzato per generare calore. Sotto un microscopio, questo grasso bruno disfunzionale aveva goccioline più grandi di lipidi rispetto al grasso bruno dei topi con il complesso proteico intatto.
” Questo è altamente inaspettato., I risultati qui cambiano radicalmente la nostra comprensione della comunicazione ER-mitocondriale e dimostrano ulteriormente l’importanza di un complesso di degradazione ER nella biologia cellulare.”
Questo articolo include anche contributi dei seguenti autori U-M: Christopher Halbrook, Françoise Van den Bergh, Rachel B. Reinert, Siwen Wang, Yingying Luo, Allen H. Hunter, Thomas H. Sanderson, Aaron Taylor, Costas A. Lyssiotis, Jun Wu e Daniel A. Beard.,
Documenti citati:
“Il neurone che esprime il recettore della leptina Sh2b1 supporta il sistema nervoso simpatico e protegge dall’obesità e dalle malattie metaboliche, Nature Communications, DOI: 10.1038 / s41467-020-15328-3
“Endoplasmic reticulum–associated degradation regulates mitochondrial dynamics in brown adipocytes”, Science, DOI: 10.1126 / science.aay2494