Abstract
La miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) è una rara forma di miopatia immune idiopatica (IIM) che richiede immunoterapie, inclusi farmaci immunosoppressivi, se grave. Vi è una scarsità di dati riguardanti gli esiti di pazienti con polimiosite immuno-mediata che continuano i farmaci immunosoppressivi durante la pandemia di COVID-19. Questo è il primo caso riportato di COVID-19 in un paziente con IMNM., Pur essendo su due immunoterapie, avendo fattori di rischio e avendo anomalie radiografiche sulla radiografia del torace, il paziente ha avuto un corso COVID-19 insignificante. È stato dimesso dal pronto soccorso con un corso di 7 giorni di azitromicina e ha rapidamente ripreso le sue immunoterapie, ma ha avuto un flare nella sua miosite. La tomografia computerizzata di follow-up di 14 settimane (TC) è risultata negativa per polmonite residua o fibrosi. Sono necessari ulteriori dati per quanto riguarda la gestione e la prognosi dei pazienti con malattie del tessuto connettivo che si infettano con SARS-CoV-2.
1., Introduzione
La miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) è una miosite infiammatoria recentemente riconosciuta caratterizzata da debolezza muscolare prossimale e raro coinvolgimento extra-muscolare. Esso comprende il 20 per cento dei 2-7 per milione di casi annuali di miopatie infiammatorie idiopatiche . L’IMNM può essere differenziato dalla miopatia indotta da statine poiché i sintomi della miosite persistono dopo il ritiro della terapia con statine e di solito l’anticorpo anti-HMG-CoA reduttasi è negativo ., C’è un sottoinsieme di IMNM indotta da statina in cui l’anticorpo anti-HMG-CoA reduttasi è positivo e una miopatia indotta da statina avrà upregulation di sarcolemmal MHC classe I sulla biopsia muscolare, che è tipicamente assente in IMNM . Le caratteristiche patologiche che definiscono sono la necrosi della miofibra e l’infiltrato cellulare infiammatorio minimo . La miopatia necrotizzante immuno-mediata richiede un trattamento con farmaci immunosoppressivi se grave, che è più frequentemente associata alla presenza di anticorpi anti-particella di riconoscimento del segnale (SRP)., Una presentazione grave di IMNM può rispondere solo a farmaci immunosoppressivi aggressivi. Durante la pandemia di COVID-19, la continuazione degli immunosoppressori per la panoplia delle malattie del tessuto connettivo è stata un’area di dibattito in corso, poiché il rischio di COVID-19 grave deve essere bilanciato con il rischio di razzi (che richiedono potenzialmente glucocorticoidi ad alte dosi da gestire). Poco è noto per quanto riguarda gli esiti dei pazienti con IIMS che contraggono COVID-19 durante la terapia immunosoppressiva. Presentiamo il primo caso riportato di COVID-19 in un paziente con IMNM.
1.1., Presentazione del caso
Un uomo bianco di 54 anni con una storia di miopatia necrotizzante immuno-mediata e obesità (indice di massa corporea (BMI) di 35) presentato al pronto soccorso (ED) con cinque giorni di febbre (102-104 gradi Fahrenheit), brividi, mialgia e tosse secca. Il suo IMNM è stato diagnosticato 1.5 anni prima di questa presentazione ED., La diagnosi è basata sulla progressiva simmetrica prossimale debolezza muscolare; prove di laboratorio hanno dimostrato un elevato aldolasi (75 UI/L; intervallo di riferimento 1-7 UI/L) e la creatina chinasi (CK) (5312 UI/L; intervallo di riferimento 38-240 UI/L), un basso titolo anti-mitocondriali anticorpo (1 : 80), un anti-SSA 52 Kd di 24 (intervallo di riferimento <20 unità), e una biopsia muscolare mostra pauci-immune miosite., La sua biopsia ha dimostrato un upregulation di MHC1, sostenendo contro IMNM; tuttavia, desmin, C5b9, TDP43, Cd3/SMA e CD163/8 immunostening hanno confermato la necrosi sparsa della fibra muscolare, la miofagocitosi e le fibre degeneranti-rigeneranti coerenti con IMNM. CD45 e CD68 immunostening non sono stati eseguiti. Gli anticorpi anti-SRP e anti-HMG-CoA reduttasi del paziente erano notevolmente negativi e non aveva alcuna precedente esposizione a una statina. Il suo IMNM è stato trattato con successo con micofenolato mofetile (MMF, 3 g/die) e immunoglobuline endovenose (IVIG, Gammagard 2 g/kg/mese).,
Quando ci è stata notificata la febbre alta, abbiamo istruito il paziente a interrompere l’assunzione di MMF (Figura 1). I tamponi iniziali di streptococco rapido e influenza erano negativi e un tampone nasofaringeo di reazione a catena della polimerasi in tempo reale SARS-CoV-2 (RT – PCR) era positivo, spingendolo a visitare il pronto soccorso. Nell’ED, i suoi segni vitali erano stabili, incluso il 99% sulla pulsossimetria nell’aria della stanza. Nessuna febbre oggettiva è stata registrata durante la sua visita di ED. Ha riportato febbri, brividi, mialgia, tosse secca e mancanza di respiro., Non aveva dolore toracico, nausea, vomito, diarrea, dolore addominale o edema degli arti inferiori. I suoi laboratori sono risultati significativi per leucopenia (3,62 K/mcl; intervallo di riferimento 4,0–10,0 K/uL) senza linfopenia (conta assoluta dei linfociti 1,25 K/mcL; intervallo di riferimento 1,2–4,0 K/uL). La sua funzionalità renale era normale (creatinina 0,93 mg/dL; intervallo di riferimento 0,70-1,30 mg/dL) con un NT pro-BNP di <50 pg/mL (intervallo di riferimento 50-137 pg/mL) e una procalcitonina insignificante di 0,12 ng/mL (intervallo di riferimento <0,10 ng/mL)., La sua radiografia del torace ha dimostrato più opacità irregolari nella periferia di entrambi i polmoni(Figura 2 (a)). Il suo IMNM non era precedentemente associato a malattie cardiache o polmonari strutturali e l’ex TC toracica era insignificante un anno prima della presentazione attuale (Figura 3(a)). Come parte del suo workup miosite, ha avuto un normale ecocardiogramma transtoracica l ” anno prima della presentazione.
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Il medico ED lo ha monitorato e, a causa della stabilità clinica del paziente, lo ha dimesso a casa con un ciclo di sette giorni di azitromicina (500 mg giorno 1 e poi 250 mg al giorno per altri 6 giorni) e istruzioni CDC per l’auto-quarantena. Il resto del suo corso di COVID-19 era insignificante., Non ha avuto una febbre registrata dopo l’inizio di azitromicina e la sua tosse e mialgia risolti 3 giorni dopo. Il paziente ha ripreso MMF 6 settimane dopo i primi sintomi e infusioni mensili di IVIG 8 settimane dopo i primi sintomi senza recidiva dei sintomi respiratori. Il paziente non ha ripreso immediatamente IVIG a causa della sua riluttanza a tornare al centro di infusione poiché pensava di essere stato infettato da SARS-CoV-2 durante la sua ultima infusione di IVIG.
Sfortunatamente, la sua malattia di IMNM è divampata (Figura 1) a causa di settimane di astinenza da immunosoppressione., Nonostante il riavvio di MMF e IVIG, ha avuto una noiosa ripresa ed è rimasto debole. Questo flare avrebbe potuto essere miosite secondaria a COVID-19, anche se sarebbe stata una manifestazione ritardata del suo corso altrimenti insignificante. La tempistica sembrava più coerente con la cessazione del suo MMF e IVIG (Figura 1). Tre mesi dopo la conferma iniziale dell’infezione, abbiamo ottenuto un’ulteriore TC ad alta risoluzione del torace (Figura 2(b)) che mostrava una risoluzione completa degli infiltrati interstiziali e nessuna nuova area di fibrosi.
2., Discussione
A nostra conoscenza, questo è il primo caso riportato di COVID-19 in IMNM. Nonostante un decorso relativamente benigno, è da notare che aveva più fattori di rischio per la progressione a COVID grave: sesso maschile, obesità, farmaci immunosoppressivi e una radiografia del torace anormale . La radiografia del torace ha incluso diverse opacita ‘ irregolari dello spazio aereo nella periferia di entrambi i polmoni. Questi risultati sulla radiografia anormale del torace sono indicativi di riempimento alveolare e il modello di favorire la periferia polmonare è comunemente descritto in COVID-19 ., La variazione dei risultati radiografici con gravità della malattia associata a un corso difficile da prevedere in COVID-19 rende il triaging e la gestione dei pazienti con malattia del tessuto connettivo particolarmente impegnativo. In questo caso, nonostante nessuna evidenza palese di polmonite batterica o atipica (cioè bassa procalcitonina, pannello respiratorio negativo e positività della SARS-CoV-2 RT-PCR), il paziente è stato trattato con azitromicina. Ha anche ripreso il suo IVIG e micofenolato mofetile piuttosto rapidamente senza una complicazione importante.
2.1., Manifestazioni extrapolmonari correlate alla COVID, inclusa la miosite
Dall’inizio della pandemia, diversi studi hanno stabilito che COVID-19 è un disturbo veramente sistemico : polmonare, cardiovascolare, epatobiliare, gastrointestinale, renale, neurologico e muscolo-scheletrico. La mialgia è presente fino al 36% dei pazienti COVID-19 e il 16-33% ha livelli elevati di CK e i pazienti con mialgie hanno una maggiore probabilità di avere immagini polmonari anormali . Abbiamo trovato 2 casi di miopatie infiammatorie correlate alla COVID-19., Il primo caso ha coinvolto una femmina di 58 anni che presenta una progressiva debolezza muscolare prossimale, facciale e bulbare, CK elevata e una biopsia muscolare che mostra infiltrazione infiammatoria perivascolare con estensione endomisiale, fibre rigeneranti e sovraregolazione dell’espressione ABC della classe di antigene leucocitario umano su fibre non necrotiche che hanno avuto un miglioramento nel dolore muscolare e debolezza dopo 5 giorni di 1000 mg di metilprednisolone ., Il secondo caso è stato un paziente di sesso maschile con debolezza muscolare prossimale rapidamente progressiva, un CK elevato, risonanza magnetica (MRI) di supporto per miosite infiammatoria e polmonite che ha richiesto l’ammissione in terapia intensiva .
Abbiamo quindi cercato nella letteratura corrente eventuali segnalazioni di pazienti con IIM e COVID-19 preesistenti. Una serie di casi di 4 pazienti con disturbi reumatologici provenienti dalla Malesia ha descritto una femmina di 80 anni con polimiosite su azatioprina come avente un decorso benigno . Non sono stati forniti dati aggiuntivi oltre alla presenza di diabete mellito concomitante.
2.2., Reversibilità della polmonite in COVID-19
Esiste una discussione in corso sul potenziale della polmonite da COVID-19 di evolversi in malattia polmonare fibrotica, in particolare poiché vi sono somiglianze tra i principali fattori di rischio per la grave COVID-19 e quelli per la fibrosi polmonare idiopatica (IPF): età avanzata, sesso maschile, ipertensione e diabete . Inoltre, abbiamo appreso da precedenti infezioni da coronavirus come la sindrome respiratoria acuta grave (SARS) e la sindrome respiratoria del Medio Oriente (MERS) che potrebbero esserci conseguenze fibrotiche sostanziali ., Anche se troppo presto per commentare la percentuale di pazienti COVID-19 che continuano a sviluppare fibrosi polmonare, uno studio che analizza i dati sulla funzione polmonare dei pazienti dimessi ha mostrato che il 47% dei 108 pazienti aveva alterato il trasferimento di gas e 27 (25%) aveva ridotto la capacità polmonare totale , che era molto peggiore nei pazienti con malattia grave.,
Una delle manifestazioni cliniche più importanti della polmonite da COVID-19 è la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS); sebbene molti pazienti che sviluppano ARDS sopravvivano, livelli elevati di interleuchina (IL-1β e IL-6) predicono la progressione alla fibrosi polmonare e alla morte. Molti sopravvissuti hanno significativamente alterato la qualità della vita, la capacità di esercizio, e anche CT anomalie seguenti ARDS . I dati ARDS potrebbero essere facilmente estrapolati al recupero clinico post-COVID-19. Il nostro paziente, tuttavia, non aveva alcuna evidenza di polmonite residua o fibrosi polmonare.
2.3., Trattamento COVID-19 nei disturbi reumatici
Le linee guida COVID-19 dell’American College of Rheumatology suggeriscono di riavviare i DMARD entro 7-14 giorni dalla risoluzione dei sintomi o 10-17 giorni da un test positivo di SARS-CoV-2 RT-PCR . Abbiamo deciso di aspettare 6 settimane dal positivo RT-PCR per questo paziente, che ha portato a una riacutizzazione della malattia. Rimane polemica sulla continua MMF durante l’infezione attiva COVID-19.
La gestione delle immunoterapie dei pazienti nella malattia del tessuto connettivo durante l’era COVID-19 è ancora in fase di studio., Il nostro paziente era su due farmaci di immunoterapia per la soppressione del suo grave IMNM. MMF è un ampio immunosoppressore con attività contro le cellule T e B rendendo gli individui più suscettibili alle infezioni batteriche e virali, ma dimostra in modo interessante alcune attività in vitro e in vivo contro diversi virus . Il prodotto ematico IVIG non è immunosoppressivo e ha numerose applicazioni e una serie di effetti avversi, e a parte le malattie autoimmuni, è stato utilizzato in gravi polmoniti virali con una certa efficacia ., Non ci sono prove che suggeriscano che sia utile contro COVID-19. Attualmente sono in corso studi clinici con IVIG regolare e plasma convalescente. Uno studio con plasma convalescente in aggiunta è stato negativo, ma è stato associato a un tasso di conversione negativo della PCR virale a 72 ore . Non solo sono necessarie ulteriori informazioni per quanto riguarda la gestione dei farmaci immunosoppressivi, ma c’è anche una crescente conoscenza dei risultati di individui con COVID-19 in polimiosite e altre malattie del tessuto connettivo.
3., Conclusione
Un uomo obeso di mezza età con una storia di miopatia necrotizzante immuno-mediata su micofenolato mofetile e IVIG ha avuto un recupero completo dalla polmonite da COVID-19 nonostante abbia ricevuto farmaci immunosoppressivi e fattori di rischio per la progressione a malattia grave. Ha completato un ciclo di azitromicina e ha ripreso i suoi farmaci immunosoppressivi senza recidiva dei sintomi COVID-19 o danni ai polmoni., Il suo IMNM sottostante è divampato (Figura 1) a causa della tenuta di 6 settimane di MMF e della tenuta di 8 settimane di IVIG che supporta l’attuale discussione sul fatto che l’immunosoppressione potrebbe essere continuata durante le infezioni selezionate di COVID-19. Questo è il primo caso noto di COVID-19 in IMNM. C’è ancora molto da imparare per quanto riguarda la prognosi e la gestione di COVID-19 in pazienti con malattia del tessuto connettivo su farmaci immunosoppressivi.
Disponibilità dei dati
I dati sottostanti di questo case report si trovano nella cartella clinica elettronica del sistema sanitario dell’Università del Michigan.,
Consenso
Nessun consenso scritto è stato ottenuto dal paziente in quanto non vi sono dati identificabili dal paziente inclusi in questo caso clinico.
Conflitti di interesse
Gli autori dichiarano che non ci sono conflitti di interesse per quanto riguarda la pubblicazione di questo documento.